骨硬化蛋白单克隆抗体对于有去卵巢大鼠骨折愈合影响的实验研究

目的探索骨硬化蛋白单克隆抗体(Scl-Ab)对去势大鼠股骨干骨折愈合影响的实验研究。方法 30只健康雌性SD大鼠随机行假手术(Sham,n=5)和切除双侧卵巢(OVX,n=25)手术12w后每组各取5只大鼠处死取股骨行双能X线仪检测确保骨质疏松的建立,随后OVX组大鼠建立左侧股骨干中段骨折模型随机的分成2组:OVX组及骨硬化蛋白单克隆抗体治疗(Scl-Ab)组。术后第1天Scl-Ab组开始给予药物治疗:Scl-Ab皮下注射(剂量25 mg/kg,每周2次)直至8 w,8 w时所有大鼠处死取股骨行Micro-CT、硬组织切片检测及HE组织切片检测。结果 Micro-CT结果显示:Scl-Ab组和OVX组相比,骨折端有较多的新生骨形成,且有较高BV/TV、Tb.Th、Tb.N和较低的Tb.Sp值,比较有明显的统计学意义。HE结果表明Scl-Ab组骨折端有更多的骨痂形成,且骨痂更加成熟。硬组织切片观察结果表明:Scl-Ab组骨折端骨痂矿化速度更快,和OVX组表明有统计学意义。结论 Scl-Ab通过增加骨折端骨量及促进骨组织矿化来治疗去卵巢大鼠股骨中段骨折的愈合。     

唑来膦酸、雷奈酸锶对去势大鼠股骨干骺端缺损修复的效果对比研究

目的研究不同抗骨质疏松药物唑来膦酸、雷奈酸锶对去势大鼠股骨干骺端缺损修复的影响。方法选用SPF级40只健康雌性SD大鼠行手术建立去卵巢模型(OVX组,n=35)和假手术模型(Sham组,n=5)。手术后3个月处死随机选取的5只OVX组大鼠与5只Sham组大鼠,测量其骨密度(BMD)来证实骨质疏松模型建立成功。随后所有的OVX组大鼠在双侧股骨干骺端建立直径为3mm的骨缺损模型后随机分为3组,唑来膦酸治疗组10只(ZA组,1.5μg/w),雷奈酸锶治疗组10只(SR组,625mg/kg,每周5次),空白对照组10只(Control组,等体积的生理盐水)。术后6、12w进行Micro-CT观察、组织病理学观察。结果 6、12w时成骨效果:ZA组和SR组在缺损区HE染色观察均可见大量骨小梁和较多成熟的骨细胞,但12w时Micro-CT显示骨微观结构修复效果ZA组明显好于SR组,新生骨密度也高于SR组。空白对组HE染色观察可见骨组织生成较少,骨小梁排列稀疏紊乱,Micro-CT显示骨微观结构修复效果不佳,新生骨密度也不够理想。结论唑来膦酸较雷奈酸锶能够更好地修复骨质疏松骨缺损。     

甲状旁腺激素通过增加血管及骨的形成防治骨质疏松

目的探索甲状旁腺激素(PTH)对去势大鼠骨质疏松的防治作用。方法 30只健康雌性SD大鼠随机行假手术(Sham,N=10)和双侧卵巢(OVX,N=20)切除手术后,所有OVX组大鼠随机的分成2组:OVX组、PTH+OVX组。术后第一天开始给予药物治疗,PTH+OVX组:PTH皮下注射(剂量60μg/kg,每周3次),直至手术后12周为止,实验截止时间之前所有大鼠注射碘海醇后处死取股骨行Micro-CT检测。结果与OVX组比较,PTH+OVX组股骨远端有较高的BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、血管体积分数和较低的Tb.Sp,其中Sham组大鼠股骨远端有最高的BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、血管体积分数和最低Tb.Sp。结论甲状旁腺激素通过促进血管形成及骨量增加来防治去势大鼠骨质疏松。     

联合使用固力康和特立帕肽对去卵巢大鼠股骨干骺端骨量、骨强度的影响

目的探索联合使用特立帕肽(PTH)和固力康(KKI)对去势大鼠骨质疏松的防治作用。方法 50只健康雌性SD大鼠随机行假手术(Sham,n=10)和切除双侧卵巢(OVX,n=40)手术后,OVX大鼠随机的分成4组:OVX组、KKI组、PTH组、PTH+KKI组。术后第一天开始给予药物治疗,KKI组:固力康灌胃(剂量6 mg/kg,每天1次),PTH组:PTH皮下注射(剂量60μg/kg,每周3次),PTH+KKI组:固力康灌胃和特立帕肽皮下注射,剂量和用药频率和KKI组、PTH组相同,直至术后12 w为止,12 w时所有大鼠处死取股骨行Micro-CT、HE染色切片及骨生物力学检测。结果结果表明KKI组、PTH组、PTH+KKI组和OVX组相比,股骨干骺端都有较高的BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、最大的载荷、刚度和较低的Tb.Sp,其中PTH+KKI组大鼠胫骨有最高的BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、最大的载荷、刚度和最低Tb.Sp。KKI和PTH单独使用的效果明显低于他们联合使用对去卵巢大鼠骨质疏松的防治作用。结论联合使用固力康和特立帕肽对去势大鼠骨质疏松的防治有叠加作用。     

高脂饮食通过抑制Wnt/β-catenin信号介导对骨质疏松大鼠骨密度和骨修复的负面影响

目的 评估高脂饮食（HFD）对骨质疏松大鼠骨密度（bone mineral density, BMD)及骨修复的影响并探讨可能的机制。方法 将雌性SD大鼠随机分为三组：假手术卵巢切除组（Sham）、手术卵巢切除模型组（OVX）、手术卵巢切除模型+HFD（OVX+HFD）;随后所有大鼠在双侧去卵巢手术或假手术后12周基础上制作双侧股骨干建立骨缺损模型,OVX+HFD组大鼠在股骨上接受HFD干预4周。随后使用影像学、血清学、骨生物力学以及基因水平检测来评估骨修复效果。结果 与Sham组相比,OVX和OVX+HFD组的血清E2、ALP水平均显著降低( P<0.05),而TRAP水平均显著升高(P<0.05);OVX和OVX+HFD组之间有显著差异(P<0.05)。Micro-CT检测显示OVX+HFD组骨修复效果较OVX和Sham组明显降低;定量检测结果显示OVX+HFD组的BMD、Tb.N和Tb.Th显著小于OVX组(P<0.01),而Tb.Sp(P<0.05)在OVX+HFD组中明显大于在OVX组。生物力学显示HFD干预后明显降低了去卵巢大鼠骨缺损部位的机械强度,包括大鼠股骨的极限载荷、刚度、能量吸收和弹性模量(P均<0.05);基因检测表明与OVX组相比,OVX + HFD组Smad2、Smad3和GSK-3βmRNA表达显著增加(P<0.01),而Wnt1和β-cateninmRNA表达均显著降低(P<0.01)。结论 HFD对骨质疏松状态下骨缺损愈合有负面影响,而这种影响可能是通过对Wnt/β-catenin信号传导抑制来实现的。     

特立帕肽对去势大鼠骨缺损修复影响的实验研究

目的 探索特立帕肽（PTH）对去势大鼠骨缺损修复的影响。方法 选取SPF级3月龄雌性SD大鼠20只,行双侧卵巢切除术,饲养3月后骨质疏松动物模型成功建立,然后于大鼠两侧股骨髁上行直径3mm贯通性骨缺损手术,术后随机分为对照组和PTH治疗组,PTH治疗组于缺损手术1w后,每周给予背部皮下注射特立帕肽5次（30μg/kg）,空白对照组注射等量的生理盐水。术后4,8w进行组织病理学观察,Micro-CT分析检测。结果 术后4、8w,PTH治疗组和对照组对比发现：PTH治疗组股骨骨密度均高于同时间段的对照组,缺损区Micro-CT扫描显示PTH治疗组较对照组有更为明显的新生骨组织形成,骨缺损术后4、8w时,两组大鼠股骨干骺端骨缺损区域骨小梁体积分数（BV/TV）、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁数量(Tb.N)均逐渐增加,骨小梁分离度(Tb.Sp)降低, PTH治疗组BV/TV、Tb.Th及Tb.N均较同时期的空白对照组增高,骨小梁分离度(Tb.Sp)则低于空白对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。缺损术后8w时PTH治疗组骨缺损区域可见大量排列致密且形态粗大的骨小梁,骨缺损区域基本愈合,而对照组缺损区域愈合欠佳。结论 PTH可较好地促进骨质疏松性大鼠股骨干骺端骨缺损的修复。     

唑来膦酸、聚乳酸-羟基乙酸聚合物、β-磷酸三钙复合支架修复去势大鼠股骨干骺端骨缺损的实验研究

目的唑来膦酸、聚乳酸-羟基乙酸聚合物、β-磷酸三钙(ZA、PLGA、β-TCP)复合支架对去势大鼠股骨干骺端骨缺损的修复作用。方法雌性SD大鼠经过双侧去卵巢手术后饲养3个月建立骨质疏松模型,随后在大鼠双侧股骨干骺端建立直径为3 mm圆形骨缺损,上述大鼠随机分为4组;分别置入ZA、PLGA支架,β-TCP支架和ZA、PLGA、β-TCP复合支架,不置入支架材料的为对照组。术后12周取材,通过Micro-CT扫描重建和病理组织学评价三组支架材料的成骨作用。结果术后观察发现空白对照组骨缺损未修复,骨缺损断端硬化,而其他3组骨缺损均有不同程度修复。植入骨质疏松大鼠体内12周后,三组材料随着材料的降解均有新生骨长入,且三组新骨生成率均显著优于对照组(P0.05),缺损区域都有较高BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、骨矿化沉积率(MAR)和较低的Tb.Sp,其中以ZA、PLGA、β-TCP组最高。Micro-CT和病理组织学结果提示ZA、PLGA、β-TCP组骨修复效果较ZA、PLGA与β-TCP组更好。结论 ZA、PLGA、β-TCP复合支架具有明显促进去势大鼠股骨干骺端骨缺损修复的作用。     

曲古抑菌素A促进去卵巢大鼠钛植入物骨整合

目的 探讨TSA对去卵巢大鼠TI骨整合的影响。方法 将30只健康3月龄雌性SD大鼠随机分为Sham组（n=5）和OVX组（n=25）。正常饲养3个月后,两组各选取5只大鼠处死,取股骨远端样本行Micro-CT和HE染色以鉴定是否成功建立骨质疏松模型。随后在OVX组剩余大鼠双侧股骨干骺端植入直径1.5 mm TI,并将其分为2组：Control组（n=10）和TSA组（n=10）。连续给药4周。给药结束后处死全部大鼠并取股骨样本行Micro-CT扫描、HE染色以及Masson染色,ELISA法检测,拔钉实验。结果 与Sham组对比,Micro-CT显示OVX组BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N降低（P<0.05）,而Tb.Sp、SMI升高（P<0.05）,HE染色显示OVX组骨小梁数量明显降低。与Control组对比,Micro-CT显示TSA组BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N 、Conn.D均升高（P<0.05）,而Tb.Sp、SMI降低（P<0.05）,HE染色、Masson染色显示TSA组骨小梁数量、新生骨数量均升高,ELISA法检测结果显示TSA组OCN、BMP2均升高,拔钉实验显示TSA组TI轴向拔出力增大。结论 TSA通过上调OCN、BMP2等成骨相关蛋白,促进骨小梁形成和新骨形成,进而改善去卵巢大鼠TI骨整合。     

唑来膦酸对骨质疏松性大鼠骨缺损修复的实验研究

目的探索唑来膦酸对骨质疏松性大鼠股骨干骺端骨缺损修复的影响。方法 30只3个月龄SPF级雌性SD大鼠,随机分为2组:1实验组,唑来膦酸注射组;2空白对照组,生理盐水注射组。将2组先去卵巢建立OVX(卵巢切除)模型,2组大鼠OVX模型饲养满3个月后,骨质疏松模型成功建立,随后再建立大鼠双侧股骨干骺端2.5 mm贯通性骨缺损模型。实验组于缺损手术后行尾静脉注射唑来膦酸1次(0.1 mg/kg),空白对照组给予等剂量的生理盐水尾静脉注射。分别于缺损术后6、12周进行X线观察,骨密度检测,HE骨组织切片观察,TRAP破骨细胞活性等检测。结果缺损术后6、12周,实验组和空白对照组对比发现:实验组的大鼠模型体重增加减慢,股骨骨密度增加变快;缺损区X线扫描较空白对照组有明显的新生骨生成,HE骨组织切片可见缺损区有分布密集的骨小梁和较多核深染的骨细胞。TRAP染色显示:实验组的破骨细胞活性降低,数量减少。结论唑来膦酸可较好地促进骨质疏松性大鼠股骨干骺端骨缺损的修复。     

实验性骨质疏松对骨缺损自然愈合的影响

目的 探讨骨质疏松对大鼠股骨骨缺损自然修复过程的影响.方法 选用8月龄雌性SD大鼠20只,随机分为两组.实验组行双侧卵巢摘除术,对照组行假手术.术后12 w两组大鼠双侧股骨外侧髁上造成直径3 mm骨缺损,其深度为一侧骨皮质和髓腔宽度之和.缺损术后4、8、12 w取双侧股骨标本,进行组织学、X线、骨密度、透射电镜及生物力学检测.结果 除卵巢后3个月大鼠体重明显增加(P<0.01).两组骨缺损到12w时都未能完全愈合,实验组新生骨痂少,成骨过程延缓,破骨细胞功能活跃,4、8 w时实验组缺损部位X线灰度、骨密度值均明显低于对照组(P＜0.05).结论 大鼠股骨髁上直径3 mm缺损到12 w时未能完全愈合,同时,特别是在早期,骨质疏松更加延缓了该缺损自然修复的过程.     

新型骨质疏松大鼠骨生物力学测试方法:股骨干骺端弯曲试验

 目的 建立一种新的骨生物力学测试方法用以评价去卵巢骨质疏松大鼠股骨干骺端生物力学的变化。方法 20只 5月龄雌性 SD大鼠随机分为去卵巢组和假手术组。术后 12周, 对全部大 鼠进行股骨骨密度和股骨远端骨组织计量学测定。所有大鼠取一侧股骨行中段三点弯曲试验, 另一侧 股骨行干骺端弯曲试验, 测定生物力学指标(最大载荷、屈服载荷、刚度)。对各生物力学指标和骨密度 及骨组织计量学指标行 Pearson相关分析。结果 去卵巢组股骨骨密度、骨组织计量学指标(骨小梁面 积百分比、骨小梁数量、骨小梁厚度)和生物力学参数(最大载荷、屈服载荷、刚度)较假手术组均明显降 低。在股骨干骺端弯曲试验中, 两组最大载荷和屈服载荷的差值明显大于三点弯曲试验所得的相应差值。 Pearson相关分析显示骨生物力学各参数与骨密度、骨组织计量学指标均呈正相关, 且股骨干骺端 弯曲试验的生物力学参数与骨密度、骨组织计量学指标的相关性明显强于股骨干三点弯曲试验。结论 建立了新型骨质疏松大鼠骨生物力学测试方法, 即股骨干骺端弯曲试验, 可用来评估去卵巢骨质疏松 大鼠股骨干骺端生物力学性能, 与股骨干三点弯曲试验相比, 其敏感度更高, 与骨密度和骨组织计量学 参数的相关性更强。     

骨质疏松绵羊模型松质骨及皮质骨的微观结构及力学性能变化的研究

目的观察去势手术对绵羊皮质骨和松质骨的骨密度、骨小梁结构及力学性能的影响。方法20只雌性成年绵羊（4±1.5）随机分为去势4个月组（OVX-4months）（4只）、去势12个月组（OVX-12months）（8只）和假手术（Sham）组（8只）。OVX组行双侧卵巢切除术,假手术组仅显露双侧卵巢,术中测定腰椎骨密度。分别与术后4、12个月处死动物,测定股骨颈、股骨干及股骨髁的骨密度,并行MicroCT分析及生物力学测试。结果去势12个月后（OVX-12months）组腰椎、股骨颈及股骨髁的骨密度较对照组显著降低,而皮质骨骨密度无明显降低。其松质骨的相对骨体积（BV/TV）、骨小梁厚度（Tb.Th）、骨小梁数目（Tb.N）较对照组显著降低,表面积体积比（BS/BV）、骨小梁间隙（Tb.Sp）则较对照显著增高。生物力学测试表明,去势12个月后,腰椎松质骨的最大压缩应力分别较Sham组和OVX-12months组下降82.5%和85.9%,力学强度显著下降,而皮质骨的力学强度无显著变化。结论去势12个月后,绵羊腰椎、股骨部的松质骨BMD及骨小梁空间结构参数明显降低,力学强度也显著下降,可以作为骨质疏松的大动物模型。而皮质骨的骨密度和力学强度下降不明显,需要更长的去势时间。     

骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠下颌骨显微结构及最大载荷的影响

目的应用Micro-CT和骨生物力学技术,探讨骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠的下颌骨显微结构及最大载荷的影响。方法40只3月龄雌性SD大鼠,随机分为5组:假手术组(sham operation group,Sham)、去卵巢模型组(ovariectomized group,OVX)、骨碎补总黄酮高剂量组(high-dose drynaria total flavonoids group,GB-H)、骨碎补总黄酮低剂量组(low-dose drynaria total flavonoids group,GB-L)和戊酸雌二醇组(Estradiol Valerate group,EV),建模成功后连续给药12 w。实验结束后,取下颌骨进行显微CT扫描及三维重建,然后进行最大载荷测量。结果与Sham组相比,OVX组大鼠下颌骨微结构:骨密度、相对骨体积、骨小梁厚度、骨小梁数目明显减小(P0.05),骨表面积体积比、骨小梁间隙明显增高(P0.05);下颌骨的最大载荷明显减少(P0.05)。与OVX组相比,EV组大鼠下颌骨微结构获得良好修复,最大载荷也明显修复。骨碎补总黄酮低剂量组相对骨体积、骨小梁数目较OVX组显著升高(P0.05),骨小梁间隙显著减小(P0.05)。骨碎补总黄酮高剂量组疗效优于低剂量组,大鼠下颌骨的相对骨体积、骨表面积体积比、骨小梁间隙、骨小梁数目以及下颌骨骨密度均得到一定程度修复,下颌骨最大载荷也较OVX组显著增加(P0.05)。结论骨碎补总黄酮能够修复去卵巢大鼠下颌骨微结构,提高下颌骨骨密度和最大载荷,这将可能为颌骨骨质疏松的防治提供一种新的途径。     

维生素K2对去卵巢大鼠股骨干骨折愈合影响的实验研究

目的探讨维生素K2能否促进卵巢切除骨质疏松(OVX)大鼠骨折愈合。方法将30只雌性大鼠随机分为3组(每组10只):假手术组(SHAM)、去卵巢组(OVX)、OVX+维生素K2组。大鼠卵巢切除术后3个月,在右侧股骨干制作单侧股骨干骨折。然后在通过维生素K2治疗8周后处死动物,行X线片检测;对骨折的股骨进行生物力学检测并观察血清骨钙素(BGLAP)、碱性磷酸酶(ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)和雌二醇水平的变化。结果与OVX组相比,OVX+维生素K2组观察到更多骨痂组织形成和更好的骨愈合,并且BGLAP、ALP和TRACP水平降低,但是血液雌二醇水平没有观察到显著增加。与OVX组相比,OVX+维生素K2组显示出骨强度、最大负荷和弹性显著增加。结论维生素K2具有作为绝经后骨质疏松症骨折愈合新型替代治疗剂的潜力。     

前交叉韧带切断对卵巢切除大鼠股骨骨折愈合的影响

目的观察前交叉韧带切断(OA动物模型)对双侧卵巢切除大鼠(OVX绝经后骨质疏松模型)股骨骨折愈合的影响。方法12周龄SD大鼠共70只，分成基础对照组(Basal)、假手术组(Sham)、双侧卵巢切除术组(OVX)、卵巢切除 前交叉韧带切断术组(OVX OA)、假手术 骨折组(Sham F)、卵巢切除术 骨折组(OVX F)、卵巢切除 前交叉韧带切断 骨折组(OA OVX F)，每组10只大鼠。所有受试大鼠在处死前第10d天和第4d天分别皮下注射盐酸四环素和钙黄绿素行双荧光标记。基础对照组在实验开始时杀死，其余6组在术后6W杀死，取大鼠右侧股骨标本。然后，分别进行CR摄片、组织形态学染色，以及应用Norland-XR36双能X线骨密度仪(DXA)测量右股骨远段骨密度和中段骨密度，并将股骨远段及骨折段骨痂进行硬组织包埋、切片，作骨组织形态计量学测量。结果①OVX OA组与OVX组比较，股骨远段。BMD和BWTV显著增加；②OVX F组与Sham F组比较，骨痂(股骨中段)BMD和BV／TV显著降低：③OVX OA F组与OVX F组比较，骨痂(股骨中段)BMD利BV／TV无统计学差异。结论①骨质疏松不仅延缓骨折愈合过程，而且降低骨折愈合质量；②在此动物模型中，骨性关节炎延缓股骨骨质疏松的发生，但是，对骨质疏松性骨折的愈合没有确切的促进作用。     

仿生脉冲电磁场对0VX-0P大鼠骨密度与生物力学相关关系的影响

目的骨密度与骨的生物力学性能存在相关性，但某些治疗方法对骨密度及骨折发生率的影响并不一致，表明不同治疗方法可能对骨密度与骨的生物力学性能间的相关关系存在不同的影响。为此，本研究观察了仿生脉冲电磁场对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度与生物力学关系的影响，并与雌激素进行了比较。方法6月龄雌性未孕Wistar大鼠160只，按体质量随机抽取分为以下4组：去卵巢组（OVX），去卵巢＋苯甲酸雌二醇组（E），假手术组（Sham），电磁场治疗组（EM）。OVX、EM、E组行双侧卵巢切除术，Sham组行假手术。术后第9W开始治疗：E组苯甲酸雌二醇肌肉注射，0．5mg／kg，1次，2W。EM组大鼠暴露于仿生脉冲电磁场治疗，1h／1次／d，OVX、Sham组不予以任何处理，作为对照组。开始治疗后6W、8W、10W、12W等时间点分别在麻醉下处死实验动物，腰6椎体、右侧股骨应用DEXA测定骨密度，并进行腰6椎体、右侧股骨生物力学指标的测定。结果股骨BMD（bone mineral densityBMD）与最大载荷、腰6椎体BMD与最大载荷之间均存在一种正向的线性关系。在股骨中，OVX较组相关曲线较Sham组相关曲线向右下方平移，E组则平移不明显，EM组则有左上方平移。在腰6椎体中，OVX、E组相关曲线向右下方平移不明显，EM组有左上方平移。结论仿生脉冲电磁场不但具有提高OVX-OP大鼠的BMD，同时改善了骨密度与生物力学性能的相关关系。     

血清中骨质疏松相关蛋白分子标志物的筛选研究

目的：通过蛋白芯片筛选血清中反映早期绝经后骨质疏松症发生、发展的标志性分子。方法3月龄雌性SD大鼠20只，随机分为卵巢切除（ovariectomized, OVX）组和假手术（sham operation, Sham）组，每组10只，分别进行卵巢去势手术和假手术处理。术后2、4、6、8周对两组大鼠进行活体显微CT扫描，测量股骨远端骨密度及相关松质骨形态计量学动态参数；同时经内眦静脉取血，利用蛋白芯片检测血清中不同蛋白因子的含量。结果显微CT检测结果显示OVX组大鼠骨密度（BMD）、相对骨体积（BV/TV）、骨小梁厚度（Tb.Th）、骨小梁数目（Tb.N）从第4周开始下降，骨小梁分离度（Tb.Sp）开始上升， Sham组未见明显变化；到第8周各指标在OVX组与Sham组之间差异有统计学意义（P＜0.05）。蛋白芯片检测结果显示OVX组中干扰素?γ（IFN?γ）、β神经生长因子（b?NGF）分别从术后4周和6周后开始升高，同Sham组比较均至第8周具有明显差异（P＜0.05）。结论 IFN?γ和b?NGF水平在绝经后骨质疏松早期开始增高，可考虑作为诊断早期绝经后骨质疏松症发生的新型蛋白分子。     

Sustained Modeling‐Based Bone Formation During Adulthood in Cynomolgus Monkeys May Contribute to Continuous BMD Gains With Denosumab

Denosumab (DMAb) administration to postmenopausal women with osteoporosis is associated with continued bone mineral density (BMD) increases and low fracture incidence through 8 years, despite persistently reduced bone turnover markers and limited fluorochrome labeling in iliac crest bone biopsies. BMD increases were hypothesized to result from additional accrual of bone matrix via modeling‐based bone formation—a hypothesis that was tested by examining fluorochrome labeling patterns in sections from ovariectomized (OVX) cynomolgus monkeys (cynos) treated with DMAb for 16 months. Mature OVX or Sham cynos were treated monthly with vehicle for 16 months, whereas other OVX cynos received monthly 25 or 50 mg/kg DMAb. DMAb groups exhibited very low serum bone resorption and formation biomarkers and near‐absent fluorochrome labeling in proximal femur cancellous bone. Despite these reductions, femoral neck dual‐energy X‐ray absorptiometry (DXA) BMD continued to rise in DMAb‐treated cynos, from a 4.6% increase at month 6 to 9.8% above baseline at month 16. Further examination of cortical bone in the proximal femur demonstrated consistent and prominent labeling on the superior endocortex and the inferior periosteal surface, typically containing multiple superimposed labels from month 6 to 16 over smooth cement lines, consistent with continuous modeling‐based bone formation. These findings were evident in all groups. Quantitative analysis at another modeling site, the ninth rib, demonstrated that DMAb did not alter the surface extent of modeling‐based labels, or the cortical area bound by them, relative to OVX controls, while significantly reducing remodeling‐based bone formation and eroded surface. This conservation of modeling‐based formation occurred concomitantly with increased femoral neck strength and, when coupled with a reduction in remodeling‐based bone loss, is likely to contribute to increases in bone mass with DMAb treatment. Thus, this study provides preclinical evidence for a potential mechanism that could contribute to the clinical observations of continued BMD increases and low fracture rates with long‐term DMAb administration. © 2015 American Society for Bone and Mineral Research.