c-Met/ErbB3/PI3K信号通路在肺癌EGFR-TKI获得性耐药中的研究进展

0引言目前小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)包括吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinb),作为二线药物在非小细胞肺癌的临床治疗中取得了明显疗效。但在临床使用中,EG-FR-TKI敏感病人在用药6~8月后部分出现了疾病进展即获得性耐药,获得性耐药的发生使小分子     

安罗替尼在肺癌治疗中的研究进展

安罗替尼作为首个被中国国家食品药品监督管理局(NMPA)同时获批用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌三线及以上治疗的多靶点小分子抗血管生成药物,为晚期肺癌后线治疗提供可能。随着不断探索,安罗替尼联合化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗均展现出一定的疗效,为临床应用提供更多的理论依据。因此本文就安罗替尼作用机制、在肺癌治疗中的应用、用药安全性及疗效预测因子等方面进行综述,旨在为安罗替尼的临床应用提供新的思路及选择。     

肺癌的分子靶向治疗研究进展

分子靶向治疗是指在肺癌细胞分子生物学的基础上,利用肺癌细胞和正常细胞在分子生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肺癌细胞的特定靶点,特异性地抑制肺癌细胞的生长,促使肺癌细胞凋亡,其疗法可达到直接治疗或导向治疗目的.     

表皮生长因子受体抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤,且在恶性肿瘤相关死亡原因中占第一位。2002年全世界肺癌新发病例约135万、死亡病例约118万。根据生物学特性,肺癌可分为非小细胞肺癌（占80％～85％）和小细胞肺癌（占15％～20％）两大类,非小细胞肺癌（NSCLC）又包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和鳞腺癌（或腺鳞癌）几种。对于肺癌的治疗,手术是最有效的治愈方法,但绝大多数患者在诊断时已是晚期或有远处转移。     

HGF/c-Met在肝细胞癌中作用的研究进展

肝细胞癌是世界上最具破坏力的癌症之一,其主要治疗方式为手术治疗,但大部分患者确诊时已失去手术机会,仅部分患者可行手术治疗,且术后的转移率及复发率较高,近期相关研究发现,肝细胞生长因子(HGF)/间充质-上皮转换受体(c-Met)轴的异常激活与HCC的转移潜力及预后不良相关,为肝细胞癌的靶向治疗提供新方向。目前针对HGF/c-Met信号传导途径的有效治疗药物仍处于研究重点,现就HGF/c-Met通路在肝细胞癌中的研究进展进行综述。     

HGF及其c-MET受体在非小细胞肺癌中的研究进展

随着肿瘤分子生物学的飞速发展,分子靶向治疗已成为目前晚期肺癌治疗方法中最具前景的研究领域,因此分子靶点的研究也早已成为医学界关注的热点。近年来,研究发现HGF及其c-MET受体与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的发生、发展、组织学类型及预后密切相关。全文就HGF及其c-MET受体的结构、功能及其相关的靶向药物在NSCLC中的研究进展进行综述。     

小细胞肺癌新药物研究进展

小细胞肺癌约占肺癌的15％～20％,具有增殖快、转移早等特点。尽管其对放、化疗比较敏感,但几十年来的临床试验并没能找到彻底治愈SCLC的有效方法,EP／EC方案依旧是SCLC的标准一线化疗方案,多数患者在一线治疗以后仍会复发或转移。针对SCLC的新的化疗药物和生物靶向治疗药物的正在研究之中,这些药物为SCLC的治疗带来新的希望。     

非小细胞肺癌放射治疗研究进展

目的 肺癌是全球男性肿瘤患者首位死亡原因,也是我国发病率、死亡率第1位的恶性肿瘤,约80%~85%肺癌患者是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC).本文对放疗在NSCLC的治疗现状和研究进展进行综述.方法 检索Pubmed和CNKI期刊全文数据库,以"肺癌与放疗、放疗联合靶向治疗、放疗联合免疫治疗"为关键词,检索2005-11-01-2016-11-30关于NSCLC放疗的文献,共检索文献篇653篇.纳入标准:(1)放疗在NSCLC的应用;(2)放疗与靶向治疗的联合;(3)放疗与免疫治疗联合应用的研究.根据纳入标准最后纳入分析44篇文献.结果早期肺癌患者可选择手术或立体定向放射治疗(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT),尤其是高龄、心肺功能不全及不能耐受手术的Ⅰ期肺癌患者,SBRT已经成为标准的治疗手段,不仅靶区小、单次照射剂量高、照射次数少,并且将邻近正常组织剂量控制在可接受范围.对于中晚期失去手术机会的患者,靶向治疗可以通过抑制放疗引起的DNA双链断裂的损伤修复、诱导肿瘤细胞凋亡及影响细胞周期等机制增加放疗敏感性.而免疫治疗与放疗的结合,可以促进机体的免疫反应,增加针对肿瘤细胞的特异性抗体,从而发挥抗肿瘤作用,尤其是放疗与免疫治疗结合后引起的"远位效应".结论放疗在NSCLC的治疗中有独特的优势,与其他治疗方法的结合为肺癌患者提供了新的治疗模式.     

EGFR检测在肺癌中的临床意义

本简要综述了EGFR在肺癌中的表达、检测及临床意义。EGFR与配体结合后活化，参与肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管生成、粘附、侵袭、转移和肿瘤细胞的凋亡。针对EGFR酪氨酸激酶的抗肿瘤治疗和EGFR的检测成为近年来肿瘤研究的热点。EGFR在非小细胞肺癌中高表达，用免疫组化法、EHSA法、基因检测法可以检测EGFR，其中免疫组化法是一种常用的方法，ELISA法可以测定血清中的EGFR，基因检测较敏感。目前研究中的针对EGFR的靶向治疗药物很多，用于肺癌最多、最成功的是ZDI839。今后主要的研究方向是如何选择对EGFR靶向治疗敏感的患和如何联合多种靶向治疗。     

非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展

肺癌是全球最常见的几种恶性肿瘤之一.近年来, EGFR、EML4-ALK、K-Ras、BRAF、C-MET、PIK3CA等越来越多的癌驱动基因被发现,以EGFR-TKIs为代表的靶向药为肺癌临床治疗带来新进展,但是大部分患者经靶向治疗后都会产生耐药,疗效仍不能满意.因此,基于肺癌基因驱动的机制探索及多靶点联合治疗是未来研究的方向.     

Met in lung cancer

Receptor tyrosine kinases play important roles in the biology of many tumor cell types. In approximately 10% of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients mutational activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) results in tumor cells that are exquisitely addicted to signaling by this receptor.¹ Thus expression of mutant active EGFR but in general not wild-type EGFR predisposes NSCLC cells to inhibitors of EGFR/ErbB2. Use of EGFR inhibitory agents such as gefitinib for this subset of NSCLC patients causes tumor regression and disease stabilization for 12–18 mo, after which tumor cells become resistant to the drug.² Initial studies identified a second mutation within the EGFR, which results in the resistance of the tyrosine kinase to gefitinib, as a major cause of reduced tumor control.³ This has resulted in the development of newer EGFR inhibitors, e.g., afatinib, which inhibited double mutant EGFR.⁴ In a subset of these patients, however, resistance to gefitinib was not associated with EGFR mutations.⁵ Clearly, other mechanisms of gefitinib resistance must be at play.     

晚期非小细胞肺癌的治疗选择

肺癌是世界范围内癌症相关死亡的首要病因。近年来,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ,NSCLC ）的治疗取得了巨大进步。人们对肺癌病理组织学认识不断深入,根据病理组织分型制订了相应的化疗方案。此外随着对分子生物学研究的发展,人们发现了在肿瘤发生发展过程中的驱动性基因突变,并以此研发了一系列针对不同分子亚型的靶向药物。本文将结合近期一系列临床研究结果,对晚期NSCLC 的临床治疗策略进行论述。     

分子靶向治疗引领的肺癌病理诊断与分型进展

精准的病理诊断对于肺癌的分子靶向治疗尤为重要。为此,近年来在肺癌病理诊断及分型方面取得了许多重要进展。不同组织学类别的驱动基因谱及相应的分子靶向治疗靶点日渐明确,不同的组织学亚型和癌组织特殊形态特征可预测潜在的分子靶点,既往的大细胞癌诊断已为新标准所替代,大多数过去的大细胞癌已转归为腺癌或鳞癌,肺癌的异质性对其分子靶点的检测和结果的解释具有一定的影响,分子靶点的检测趋于多样化和更简便,突变特异性的免疫组化检测正成为可直接指导分子靶向治疗的常规方法。     

Molecular pathways and therapeutic targets in lung cancer

Lung cancer is still the leading cause of cancer death worldwide. Both histologically and molecularly lung cancer is heterogeneous. This review summarizes the current knowledge of the pathways involved in the various types of lung cancer with an emphasis on the clinical implications of the increasing number of actionable molecular targets. It describes the major pathways and molecular alterations implicated in the development and progression of non-small cell lung cancer (adenocarcinoma and squamous cancer), and of small cell carcinoma, emphasizing the molecular alterations comprising the specific blueprints in each group. The approved and investigational targeted therapies as well as the immune therapies, and clinical trials exploring the variety of targeted approaches to treatment of lung cancer are the main focus of this review.     

肺癌生物治疗与生物化疗研究进展

肺癌的生物治疗发展迅速,尤其是肺癌的分子靶向治疗,已取得了重大进展,疗效显著。生物化疗作为一种全新的治疗模式,在肺癌的治疗中占有愈来愈重要的地位。本文对近年来肺癌的生物治疗(包括分子靶向治疗、基因修饰树突状细胞治疗)和生物化疗的研究进展进行了综述。     

非小细胞肺癌的分子靶向治疗

与传统细胞毒性化疗相比,分子靶向治疗能更特异性作用于肿瘤而毒性反应较轻。新的靶向治疗药物得到发展,并相继在晚期非小细胞肺癌一线、二线治疗中进行临床试验,其中有的药物显示了较好的疗效。本文对近年来关于非小细胞肺癌靶向治疗的临床试验进行回顾。     

c-Met在人非小细胞肺癌A549细胞系中表达活性与放疗抵抗的关系

目的:探讨c-Met对A549人非小细胞肺癌细胞系的放疗抵抗作用及发生机制.方法:采用人肺癌细胞系A549体外培养作为研究对象.将经不同浓度c-Met抑制剂处理后的A549细胞经或不经X线照射,用Western blot法检测c-Met及c-Src蛋白磷酸化形式表达水平,观察不同浓度c-Met抑制剂对c-Met和c-Src蛋白活性的抑制作用,同时用MTT法检测不同处理组细胞增殖抑制情况,流式细胞仪(FCM)检测不同处理组的细胞凋亡情况.结果:X线照射可使A549细胞系c-Met及c-Src磷酸化水平升高(P＜0.05),经或不经X线照射c-Met抑制剂(PHA665752)均可使c-Met及c-Src磷酸化水平降低,即有效抑制其蛋白活性表达(P＜0.05).MTT法及流式细胞法检测结果显示c-Met蛋白活性表达得到有效抑制后,A549细胞经X线照射后增殖抑制率及凋亡率较单纯放疗时明显增高(P＜0.05).结论:X线照射后c-Met信号通路活化使A549人非小细胞肺癌细胞系产生放疗抵抗,c-Src可能位于c-Met信号通路下游共同参与放疗抵抗,有效抑制c-Met蛋白活性表达可提高A549细胞放疗敏感性,其机制与抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡有关.     

The tumour-stromal interaction between intratumoral c-Met and stromal hepatocyte growth factor associated with tumour growth and prognosis in non-small-cell lung cancer patients

Immunohistochemical analyses of the effects of hepatocyte growth factor (HGF) and c-Met expression on tumour growth and angiogenesis were performed on 88 patients with non-small-cell lung cancers (NSCLCs). In all, 22 carcinomas (25.0%) were intratumoral HGF-positive, 14 carcinomas (15.9%) were stromal HGF-positive, and 36 carcinomas (40.9%) were intratumoral c-Met-positive. None of the carcinomas were stromal c-Met-positive. Examination of tumour growth revealed that the frequency of tumours with a high Ki-67 index was significantly greater for stromal HGF-positive tumours than for stromal HGF-negative tumours (P=0.0197). The frequency of tumours with a high Ki-67 index was also significantly greater for intratumoral c-Met-positive tumours than for intratumoral c-Met-negative tumours (P=0.0301). However, there was no significant difference in tumour vascularity with relation to intratumoral HGF status, stromal HGF status, and intratumoral c-Met status. The survival rate of patients with intratumoral c-Met-positive tumours was significantly lower than for patients with c-Met-negative tumours (P=0.0095). Furthermore, the survival rate of patients with both intratumoral c-Met-positive and stromal HGF-positive tumours was significantly lower than for patients with either positive tumours, and that of patients with both negative tumours (P=0.0183 and P=0.0011, respectively). A univariate analysis revealed that intratumoral c-Met expression was a significant prognostic factor of NSCLC patients (relative risk=2.642, P=0.0029). The present study demonstrates that tumour-stromal interaction between tumour cell-derived c-Met and stromal cell-derived HGF affects tumour growth and the prognosis of NSCLC patients.