中医药介导Wnt/β-catenin信号通路防治骨质疏松的研究进展

骨质疏松症（osteoporosis,OP）的发生多由骨吸收大于骨形成导致骨稳态失衡所引起,随着人口老龄化的到来,已逐渐发展成为困扰50岁以上人群的常见慢性代谢性骨病。Wnt/β-catenin信号通路在骨骼相关细胞增殖、分化中发挥着重要作用,通过激活其核心蛋白β-catenin,上调骨形态发生蛋白-2、骨保护素及下调核因子κB受体活化因子配体的表达,进而促进间充质干细胞成骨分化和抑制破骨细胞活性,达到促进骨形成和抑制骨吸收的目的,在骨骼靶向重建及骨稳态中发挥着重要作用。中医药可通过激活Wnt/β-catenin通路影响相关因子表达防治OP,但其分子机制研究尚未完全阐明。笔者旨在探讨Wnt/β-catenin通路在OP发病中的分子机制及综述中医药介导Wnt/β-catenin信号通路防治OP的研究成果,为中医药防治OP提供依据和新思路。     

Wnt/β-catenin信号通路主要因子与成骨细胞研究进展

经典Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞的增殖、分化及骨形成过程中起关键作用.Wnt信号通路中主要因子Wnt配体、β-catenin及转录因子Runx2表达与功能的改变,将会影响成骨细胞的增殖、分化、骨基质的形成和矿化,进而导致骨量的变化.通路中不同因子在成骨细胞分化与成熟的过程中所起作用又有所不同,而且在此过程中又会受到其它因素的影响,进而增强或减弱成骨细胞分化与成熟的进程.     

Wnt/β-catenin信号通路与骨病——作为药物靶标的潜力

分泌性蛋白家族Wnt蛋白在调节细胞生长、分化、功能及死亡等方面起着重要作用。Wnt蛋白家族激活信号时,它的经典通路Wnt/β-catenin信号通路通过一系列机制调节骨和软骨代谢,如刺激干细胞复制、促进软骨细胞成熟、诱导成骨细胞发生、阻碍成骨细胞和骨细胞凋亡等。该文就骨生物学中Wnt/β-catenin通路的研究现状、与该通路相关骨病、将该通路作为药物靶点的潜力等作一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路与骨病——作为药物靶标的潜力

分泌性蛋白家族Wnt蛋白在调节细胞生长、分化、功能及死亡等方面起着重要作用。Wnt蛋白家族激活信号时,它的经典通路Wnt/β-catenin信号通路通过一系列机制调节骨和软骨代谢,如刺激干细胞复制、促进软骨细胞成熟、诱导成骨细胞发生、阻碍成骨细胞和骨细胞凋亡等。该文就骨生物学中Wnt/β-catenin通路的研究现状、与该通路相关骨病、将该通路作为药物靶点的潜力等作一综述。     

不同中药调控Wnt/GSK-3β/β-连环素蛋白通路治疗骨质疏松症的研究现状

Wnt/GSK-3β/β-连环素蛋白(β-catenin)通路是一种作用广泛的经典信号通路,在骨骼生长发育及骨髓干细胞转化等多种过程起重要作用。笔者就不同中药通过该通路对骨重建影响的文献研究,了解到苦味药独活、藜芦、姜黄、黄连、黄芩,补肾药龟板、淫羊藿、骨碎补,补气药黄芪等单味中药及左归丸、右归丸、金贵肾气丸等补肾中药复方通过调控Wnt/GSK-3β/β-catenin通路,抑制GSK-3β的表达,促使更多的β-catenin向核内转移,进而诱导骨髓干细胞向成骨细胞分化,抑制破骨,以达到增加骨密度、增强骨的机械应力、治疗骨质疏松的作用效果,通过观察中药对Wnt/GSK-3β/β-catenin通路各种蛋白表达的影响,阐明中药对骨代谢的调节作用,为开展中药复方治疗骨质疏松症的研究与开发提供思路。     

Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌中的研究进展

Wnt/β-catenin信号通路参与细胞增生分化的调节、基因表达调控和细胞迁移等重要生物过程.近年研究发现,Wnt/β-catenin信号通路的异常与乳腺癌等多种肿瘤的发生、发展密切相关.深入研究Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌中的作用,有助于进一步揭示乳腺癌的发生机制,为乳腺癌的防治提供新的思路及干预靶点.本文就Wnt/β-catenin通路的组成及调控机制、Wnt/β-catenin通路与乳腺癌发生、发展的关系及Wnt/β-catenin通路在乳腺癌诊治中的展望作一综述.     

骨质疏松相关信号通路研究进展

骨代谢过程包括骨形成及骨吸收,当两者间的平衡被打破后便会出现骨硬化或者骨量减少甚至骨质疏松,其具体的分子调节通路不明。现代研究表明,在骨代谢过程中至少存在RANKL/RANK/OPG信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、PTH信号通路、PPAR-γ信号通路等,各个通路间还存在交叉。通过分子信号通路,可有效促进骨代谢研究,并开发具有治疗骨质疏松的新药。     

肾性骨病相关分子通路的研究进展

随着社会的发展,慢性肾病的患病率不断上升,患病人群基数不断扩大。肾性骨病作为慢性肾病的主要并发症,容易继发骨质疏松及骨折,严重影响患者预后。近年来,随着对肾性骨病关注度的不断提高,研究的不断深入,相关学者进一步完善了肾脏-PTH信号通路在肾性骨病中的作用机制,也发现了在肾性骨病的发病进展中有其他重要的分子信号通路同时参与调控。研究显示,肾性骨病的发病机制为一相互联系的分子信号通路网:以肾脏-PTH通路为肾性骨病中调控骨-肾轴的轴心通/β-catenin通路、BMP通路协助调节骨形成与骨吸收(作为肾脏-PTH通路下游通路),klotho基因平衡协助通路与轴心之间的关系,骨FGF23分子反馈调节轴心通路。故有必要进行相关药物的研究,通过调控与轴心相关的分子信号通路提高预后效果,同时兼顾肾性骨病后期导致的骨疾病,以建立更有效的治疗方案。笔者综述了上述关于肾性骨病信号通路机制的相关研究进展,为深入探讨肾性骨病发病机制及临床肾性骨病的防治提供参考。     

Wnt/β-catenin信号通路调控成骨细胞、破骨细胞在骨质疏松中的作用探讨

骨质疏松症是一种导致骨骼疏松、强度降低、易发生骨骼疼痛和脆性骨折的常见慢性病，影响了全球大部分中老年人健康。目前应用钙剂、维生素D补充剂、双膦酸盐类和雌激素等药物治疗，其主要侧重于预防、延缓骨吸收。针对骨质疏松症需要精准于细胞动力学和分化的靶向治疗药物。通过不断的探索和研究骨质疏松中涉及的信号通路，发现Wnt/β-catenin在骨正常生长和代谢中极为重要，β-catenin是介导成骨细胞存活和分化的关键分子。罗莫珠单抗、狄诺塞麦等新研发药物通过调节Wnt/β-catenin信号通路，进而影响骨髓间充质干细胞的成骨作用、成骨细胞的增殖和分化以及破骨细胞的生成等，参与骨质疏松的调节。本文就β-catenin在成骨细胞、破骨细胞功能调控和骨质疏松中的具体作用进行总结，进一步探讨Wnt蛋白和β-catenin的研究进展，以发掘更多创新的靶点来解决骨质疏松症的治疗问题。     

orexin-1受体抑制剂通过Wnt通路促进骨髓间充质干 细胞的成骨分化

目的研究Wnt/β-catenin信号通路对orexin-1受体抑制剂介导大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)成骨分化的影响。方法(1)分离提取SD大鼠股骨、胫骨的BMSCs,用流式细胞仪进行细胞表型鉴定;(2)实验分组:对照组、10-5mol/L、10-6mol/L质量浓度的orexin-1受体抑制剂溶液,于成骨诱导第5天免疫印迹法和实时荧光定量PCR法观察Wnt/β-catenin信号通路关键靶点蛋白Dickkopf-1、Gsk3β、β-catenin以及基因Gsk3β、β-catenin mRNA表达,以观察Wnt信号通路对orexin-1受体抑制剂诱导大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。结果 10~(-5)mol/L、10~(-6)mol/L的orexin-1受体抑制剂处理BMSCs5天后,Dickkopf-1、β-catenin和GSK3β蛋白表达升高,β-catenin和GSK3βmRNA表达升高。结论 orexin-1受体抑制剂促进大鼠骨髓基质干细胞向成骨细胞方向分化的作用可能与调控Wnt/β-catenin信号通路有关。     

GCM1通过激活Wnt3a/β-catenin信号通路改善绝经后骨质疏松症

目的 探究GCM1对小鼠胚胎成骨细胞前体细胞（MC3T3-E1）成骨分化及矿化的影响。方法 实验设置control组、BMP2诱导组、BMP2+ov-NC组、MP2+ov-GCM1组、BMP2+sh-NC组、BMP2+sh-GCM1组,BMP2用于诱导细胞成骨分化。通过碱性磷酸酶(ALP)染色及茜素红染色检测GCM1对MC3T3-E1成骨分化及矿化的影响;通过Western blot检测成骨分化相关蛋白及Wnt3a/β-catenin蛋白的表达变化。结果 GCM1在绝经后骨质疏松症患者血清中低表达。过表达GCM1能够促进BMP2诱导MC3T3-E1的成骨分化和矿化,而抑制GCM1表达则抑制了BMP2诱导MC3T3-E1的成骨分化和矿化。此外,过表达GCM1增加了Wnt3a/β-catenin蛋白表达,激活Wnt3a/β-catenin信号通路,抑制GCM1表达则与上述结果相反。结论 GCM1在绝经后骨质疏松症患者血清中低表达,过表达GCM1则可能通过激活Wnt3a/β-catenin信号通路、促进MC3T3-E1成骨分化及矿化,进而改善绝经后骨质疏松症。     

Rspo1通过Wnt/β-catenin信号通路调节成骨细胞分化的研究进展

在成骨细胞的分化增殖中,经典Wnt /β-catenin通路起着重要的调节作用;此通路中的任何一个因子都能影响成骨细胞的分化增殖。近几年里,大量研究证明R-脊椎蛋白家族巳成为Wnt/β-catenin信号通路的重要调节因子。本文就Rspo1通过Wnt/β-catenin信号通路调控影响成骨细胞分化增殖的研究进展作一综述。     

骨代谢信号通路的研究进展

骨代谢包括骨形成及骨吸收两方面,受到多种因素的调控,其分子机制涉及遗传基因、信号通路、激素及旁分泌因子等多方面作用,而信号通路在其中起到了重要的调控作用。在目前的骨代谢信号通路研究中,BMP/Smads、Wnt/β-catenin及OPG/RANKL/RANK等3条通路已经得到较为深入的研究,并且公认为在骨代谢中起到了关键的信号调节作用,其中BMP/Smads及、Wnt/β-catenin通路主要影响骨形成,而OPG/RANKL/RANK则主要影响骨吸收。最新的研究表明,低氧/低氧诱导因子-la通路、PDGF、TGF-beta和FGF通路、AKt2选择通路、G蛋白信号通路、硫酸已酰肝素和硫酸软骨素通路、黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路等同样对成骨细胞及破骨细胞的分化增殖起到调节作用,并且发现BMP/Smads通路和Wnt/β-catenin通路之间存在着相互调节作用。对骨代谢信号通路的深入研究,可为骨代谢疾病尤其是骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。     

补肾填精中药血清对去势小鼠骨髓干细胞Wnt/β-catenin成骨分化信号通路的影响

目的 探讨补肾填精中药血清对小鼠骨髓干细胞增殖、分化、矿化功能的影响,并检测Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白的表达,深化“肾主骨、生髓”理论的科学内涵。方法 以不同浓度含药血清培养去势小鼠骨髓干细胞,MTT观察细胞增殖,连续培养1周后,检测成骨基因的表达并进行碱性磷酸酶染色,培养28天后茜素红染色观察钙结节的形成,Elisa及Western-blot检测Wnt/β-catenin通路主要信号蛋白β-连环蛋白(β-catenin)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)、T细胞因子(TCF)的表达水平。结果 补肾填精含药血清促进了去势小鼠BMSCs的增殖、成骨基因的表达和钙结节的形成,β-catenin 、LRP-5、TCF显著上调。结论 补肾填精中药血清促进了小鼠BMSCs的成骨分化与矿化能力,这种促进作用与Wnt/β-catenin信号通路存在密切关系。     

脂多糖对小鼠胫骨骨髓去除后早期骨形成的影响

目的 利用小鼠胫骨骨髓去除模型（bone marrow ablation, BMX）,观察脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）对BMX后早期骨形成的影响,并初步探讨其机制。方法 建立小鼠胫骨BMX模型后,分为对照组（PBS处理）和LPS处理组,每组6只。BMX后1周,通过组织病理切片染色和组织形态计量观察胫骨骨髓腔中骨形成情况。通过免疫组化检测BMX后4 d骨髓腔中增殖细胞核抗原（PCNA）表达情况,BMX后1周β-catenin和Runx2表达情况。采用RT-PCR检测BMX后1周新生骨组织中成骨分化相关基因和Wnt/β-catenin信号通路下游靶基因表达水平。结果 BMX后1周,LPS处理组胫骨骨髓腔中新生骨组织较对照组减少,LPS处理组新生骨组织BV/TV较对照组显著减少;BMX后4 d,LPS处理组PCNA阳性细胞较对照组明显减少;BMX后1周,LPS处理组新生骨组织中Runx2阳性细胞和β-catenin阳性细胞较对照组明显减少;BMX后1周,LPS处理组新生骨组织中成骨分化相关基因和Wnt/β-catenin信号通路下游靶基因表达水平较对照组明显降低。结论 LPS可以抑制间充质细胞增殖,抑制成骨分化,导致BMX后早期骨形成减少,Wnt/β-catenin信号通路可能参与了LPS抑制BMX后早期骨形成的过程。     

Wnt/β-catenin通路与KLF4在胃肠道肿瘤中的作用及其机制

β-catenin作为Wnt通路的核心蛋白,调节Wnt相关基因的表达并参与细胞增殖的调控和转录,介导同型细胞间的黏附从而抑制肿瘤的浸润和转移。β-catenin基因突变或功能异常可导致其功能激活和在核内聚积,调节肿瘤发生发展、弥散甚至转移。转录因子KLF4主要在分化期的胃肠道上皮等细胞内高表达,主要生理功能为调节细胞增殖与分化。KLF4在多种胃肠道肿瘤中表达降低,且敲除胃肠道上皮KLF4后,胃肠道上皮呈增殖及分化改变,这表明KLF4是维持胃肠道上皮稳态的关键因素之一。笔者对β-catenin与KLF4相互作用对胃肠道肿瘤生物行为影响的研究进行综述。     

分子信号通路在骨质疏松防治中的研究进展

大量骨质疏松的分子水平研究发现,骨代谢过程中存在受多种调节因子调控的信号通路,如OPG/RANKL/RANKL通路、Wnt/β-catenin通路、组织蛋白酶K通路和骨形成蛋白通路。通过研究上述分子信号通路,明确各信号通路中的重要靶点,通过抑制或促进各靶点蛋白的合成和分泌,达到抑制骨吸收和促进骨形成的目的,从而对骨质疏松症的防治开辟新的方向。     

Wnt/β-catenin信号通路调节软骨代谢作用于骨坏死疾病的研究进展

越来越多的学者认为骨坏死疾病的发生与软骨细胞代谢异常有关,而Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin的激活能促进软骨细胞分化,同时也能促进软骨分化中的细胞死亡。因此暗示该通路能够通过调节软骨代谢影响骨坏死疾病的发生发展。其次,软骨细胞特异性β-catenin基因条件敲除小鼠模型的成功建立,有助于阐明Wnt/β-catenin信号通路调节软骨代谢的作用机制,为骨坏死疾病的病机阐述以及针对性治疗提供支持。本文就Wnt/β-catenin信号通路、软骨代谢与骨坏死三者间的关系展开综述。     

lncRNA ANCR调节骨质疏松大鼠脂肪源性干细胞分化成骨细胞及对Wnt信号通路的作用机制

目的探讨lncRNA ANCR调节骨质疏松(osteoporosis,OP)大鼠脂肪源性干细胞分化成骨细胞及对Wnt信号通路的作用机制。方法将lncRNA ANCR siRNA慢病毒载体及慢病毒空载体分别转染至脂肪源性干细胞,分为siRNA组、空载体组、干细胞组。分别通过碱性磷酸酶染色观察ALP染色效果、Western blot法检测Wnt/β-catenin蛋白水平、茜素红染色实验检测成骨染色效果、免疫组化法检测Wnt/β-catenin信号阳性表达的差异性。结果与空载体组、干细胞组相比较,siRNA组细胞中ALP染色显著加深(P均0.05),成骨染色更为显著(P均0.05);与空载体组,干细胞组相比较,siRNA组细胞Wnt/β-catenin蛋白表达显著上升(P均0.05),Wnt/β-catenin阳性数显著升高(P均0.05);空载体组与干细胞组比较,细胞中Wnt/β-catenin蛋白、ALP表达水平、Wnt/β-catenin阳性数相近,无显著差异(P0.05)。结论 lncRNA ANCR的表达水平与骨质疏松大鼠体内脂肪源性干细胞的分化存在显著相关性,下调lncRNA ANCR能够促进脂肪源性干细胞向成骨细胞分化,其作用机制可能与调控Wnt/β-catenin的表达有关。     

Wnt/β-catenin信号通路及与之相关骨质疏松药物研究

目的 Wnt/β-catenin信号通路在维持骨组织平衡过程中发挥至关重要的作用,主要通过调节信号通路过程中的三类抑制物实现,分别为Sclerostin、Dickkopfs(DKKs)、Secreted frizzled-related proteins(SFRPs)。同时,与之相关的促进骨形成的新药,如Sclerostin单克隆抗体(AMG 785)和DKK1单克隆抗体(RH2-18),正在进行动物及III期临床试验。本文就Wnt/β-catenin信号通路的结构及分布,该通路及其调节机制对骨代谢的作用及与之相关的骨质疏松药物研究作一综述。