内啡肽对体温的影响

早已知道,阿片类药物(如吗啡)具有影响体温的药理作用。自从1975年Hughes等发现两种脑啡肽(甲啡肽、亮啡肽),证实体内存在着内源性阿片样肽类物质(内啡肽)以来,人们对这类物质的广泛生理作用进行了大量研究。如阿片类药物一样,内啡肽也能影响动物的体温,近年来在这方面的研究取得了不少进展,现作简要介绍。     

强啡肽

至今,已发现了十多种内源性阿片样多肽(又称内阿片肽)。其中,有两类已找到了它们的前体,即阿片黑色素皮质激素原和前脑啡肽。第三类即强啡肽(dynorphin)及其前体的研究,这是近一、二年来内阿片肽研究中最活跃的领域之一(见表)。     

血管紧张素Ⅱ在大鼠脊髓水平对抗脑啡肽类似物的降压作用

自1975年发现脑啡肽以来,已陆续鉴定了二十余种内源性阿片样物质(OLS),1979年我们提出电针耐受大鼠脑内存在着抗阿片物质(AOS),至今已发现了六种不同的AOS。1985年Kaneko等从牛脑中提取出一种AOS,在豚鼠回肠上能对抗甲啡肽的作用,经鉴定为血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。本工作探讨AⅡ是否能对抗脑啡肽类似物的降血压作用。     

脑室注射甲啡肽和杆菌肽对针刺调节免疫反应能力的影响

我们以前曾证明,中枢儿茶酚胺能及五羟色胺能神经递质系统参与对针刺免疫功能的调节作用;静注吗啡有压抑免疫反应以及压抑针刺增强免疫功能的效应,且吗啡的这种压抑作用可被阿片受体阻断剂纳洛酮(Naloxone)所翻转。但关于中枢内阿片肽在免疫反应中的作用迄今尚无资料阐明。本实验是将甲啡肽(Met—enkephalin,     

阿片受体及其配体研究进展

1. 阿片受体及其配体的分类;阿片菲类生物硷和吗啡合成代用品以及内阿片肽,都是阿片受体激动剂,吗啡类似物纳洛酮、纳屈酮、和纳洛刹腙(Naloxazone),则是阿片受体阻断剂;具有吗啡基本结构的纳丁啡、戊唑星等,属于阿片受体部分激动剂或部分阻断剂。根据阿片受体的放射性配基结合试验和生理药理功能,可把阿片受体     

支持高频和低频电针在脊髓分别释放强啡肽和甲啡肽的一些证据

以往工作提示高频和低频电针分别从脊髓释放甲啡肽和强啡肽,作用于δ和κ型阿片受体发挥镇痛作用。本工作使用特异性较高的δ和κ型阿片受体拮抗剂,观察对不同频率电针镇痛效果的阻断作用;并观察高频和低频电针的交叉耐受现象,验证不同频率电针释放不同阿片肽的设想。     

丁丙诺啡用于静脉PCA的疗效观察

丁丙诺啡是混合型的阿片受体激动-拮抗剂,对μ受体有部分激动作用.丁丙诺啡的镇痛效应强,镇痛作用时间持久,呼吸抑制和成瘾性发生率较低[1].目前术后镇痛以硬膜外给药为主.我们将丁诺啡试用于干静脉PCA(PCIA),取得满意效果.     

大鼠脊髓背角内吗啡肽阳性终末与μ阿片受体阳性神经元的突触联系

目的观察大鼠脊髓背角内吗啡肽阳性终末与μ阿片受体阳性神经元的突触联系.方法包埋前内吗啡肽免疫组织化学方法结合包埋前μ阿片受体免疫金颗粒标记的免疫电镜双标技术.结果内吗啡肽阳性终末以及μ阿片受体阳性胞体、纤维和终末主要分布于脊髓背角浅层（Ⅰ、Ⅱ层）;在电镜下可见二氨基联苯胺（DAB）反应产物标记的内吗啡肽阳性终末与免疫金颗粒标记的μ阿片受体阳性神经元胞体及其树突之间形成以非对称性为主的突触联系,其中的轴-树突触明显多于轴-体突触. 结论脊髓背角浅层内内吗啡肽与μ阿片受体阳性结构在分布方式上互相匹配,这种分布方式为其在外周痛信息传递的过程中发挥镇痛效应提供了形态学基础.     

阿片类物质引起细胞内钙离子和环磷腺苷含量变化及其对心肌细胞功能的调节

本文观察了阿片类物质影响体外培养心肌细胞搏动功能的生化机制。发现阿片物质对心肌细胞的直接作用机制涉及胞内[Ca~(2+)]i浓度和腺苷酸环化酶(AC)活性改变的调节,方式较复杂。广谱型阿片受体激动剂(κ-δ-μ)依托啡促进外钙内流和内钙释放,增加心肌细胞内[Ca~(2+)]i,其他一些阿片物质则未发现此种作用,吗啡,甲硫脑啡肽对AC活性具有双相调节;强啡肽,β-内啡肽则表现为刺激AC活性。AC活性改变受G蛋白亚基Gi和Gs的共同调控,但以Gs为主。     

强啡肽在大鼠脊髓内有强烈镇痛作用

继脑啡肽和β-内啡肽的发现之后,Go-ldstein等于1979年由垂体提取出另一种以亮啡肽为N末端的内源性阿片样肽——强啡肽。这种十七肽广泛分布于中枢神经系统,尤以下丘脑和脊髓为著。     

内吗啡肽的构效关系研究

 疼痛药物的研发一直是全球性的热点和难点。阿片类药物在其中占有重要的地位，然而它们在起到镇痛作用的同时往往伴随很多副作用。20 世纪 70 年代起，多个阿片受体亚型被相继克隆出来，并且相应的内源性配体不断发现，但是 μ 阿片受体的内源性配体——内吗啡肽（endomorphins）的发现却经历了较长一段时间，直到 1997 年，Zadina 等[1]于牛脑中发现了 2 个四肽，分别命名为 endomorphin-1（EM-1）和 endomorphin-2（EM-2）。之后韩济生等[2]建议它们的中文译名为内吗啡肽-1 和内吗啡肽-2。内吗啡肽的发现促使 3 种阿片受体的内源性配体——脑啡肽、内啡肽和强啡肽全部找到，为了开发基于内吗啡肽的镇痛药物，人们对它们的生物学作用和构效关系的研究日益深入，本文针对近年来国内外对内吗啡肽构效关系研究的代表性论文进行归纳整理，主要目的是对内吗啡肽的构效关系研究现状做一总结，以便为今后更好的开展相关领域的研究工作奠定基础。。。。。     

新型阿片受体配基特异性结合μ受体并抑制cAMP生成

本文研究新合成阿片受体配基对稳定表达 μ阿片受体的CHO细胞的受体结合特性和对胞内cAMP的抑制作用。采用放射性配基结合的方法研究了阿片受体配基 [3H] diprenorphine(3H dip)在稳定表达 μ阿片受体的CHO细胞模型上 ,对 μ阿片受体的饱和性结合特征及和一系列新合成阿片配基A、B、C、D、E、F、G、及DAMGO([D Ala ,N Me Phe4 ,Gly ol5] enkephalin)和吗啡的竞争性结合特征。利用竞争性结合蛋白法测定阿片受体配基对胞内cAMP的抑制作用。 [3H] diprenorphine结合 μ阿片受体的Kd值为 1 0 6nmol L ;Bmax为 930fmol mg蛋白。结果表明新配基、DAMGO和吗啡竞争性结合 μ受体的IC50 值分别为 13 33± 3 73、14 36± 1 5 8、0 6 2± 0 0 3、5 6 38± 2 33、6 5 72±2 6 4 4、33 10± 11 33、0 5 5± 0 0 6、3 6 9± 1 5 9和 1 83± 0 5 0。其中C和G配基对 μ阿片受体的亲和力高于DAMGO和吗啡。B、D、E和F配基对μ受体的亲和力低于DAMGO和吗啡。新配基、DAMGO和吗啡抑制cAMP生成的IC50 值分别为 6 4 9± 1 5 9、1390± 6 1 10、0 84± 0 11、2 33± 1 2 4、2 5 0 0± 17 2 0、1 4 2± 1 2 1、0 0 1± 0 0 1、0 10± 0 0 5和0 0 4± 0 0 1。其中G配基的抑制胞内cAMP作用最强 ,强于吗啡 ,类     

大鼠尾壳核内注射μ或δ型阿片受体激动剂对操作式条件反射的影响

通过微计算机，训练大鼠建立巩固的操作式防御性条件反射。尾壳核内理置套管后，进行微量注射阿片受体激动剂和条件反射测验。吗啡，亮氨酸脑和啡肽或ＤＡＧＯ分别注于ＣＰＵ后３０ｍｉｎ或２ｈ，均引起条件反应率显著下降或伴有潜伏期延长。稍大剂量的ＤＰＤＰＥ亦导致ＣＲ下降，Ｌ无明显变化。以上药物对动物自发活动无影响。结果提示，尾壳核内注射μ或δ型阿片受体激动剂都抑制已巩固的条件反射的再现。     

药理性预适应的心脏保护作用

心肌药理性预适应是根据心肌缺血预适应机理，通过模拟心肌缺血预适应方法，研究用药物激发或模拟机体内源性保护物质呈现的保护心脏作用。根据作用机理的不同，预适应药物可分为受体依赖性和非受体依赖性二种类型。与Ｇ蛋白偶联的受体激动剂如腺苷（Ａ１，Ａ３受体）、缓激肽（Ｂ２受体）、降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ受体）、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素（α１受体）、吗啡（阿片受体）等以及ＡＴＰ敏感性钾通道开放剂、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）激活剂、血管紧张素转换酶抑制剂、一磷酸类脂Ａ等都具有药物预适应样保护心脏作用。药理性预适应是正在研究的保护心脏的新途径     

新合成阿片受体配基对δ受体的激动作用

研究新合成的阿片受体配基对δ阿片受体的激动作用。采用生物鉴定的方法 ,检测新型阿片受体配基、DP DPE和吗啡对小白鼠输精管 (MVD)收缩的抑制作用和检测所激动的阿片受体亚型 ,以达到最大抑制作用的 5 0 %的药物浓度 (IC50 值 )评价效价强度。结果表明新型阿片受体配基、DPDPE和吗啡 (Mor)都可抑制MVD的电刺激收缩 ,显示纯激动剂作用。认为新型阿片受体配基与阿片受体的结合为可逆性结合。新型阿片受体配基A、C、D、E、F和G以及典型的阿片受体激动剂DPDPE和吗啡的IC50 值分别为 31 73± 3 5 4、15 92± 9 19、88 70± 16 2 6、10 74 0 0± 2 6 3 0 0、74 88± 5 8 6 9和 6 7 16± 8 4 9、3 2 0± 0 0 5、6 9 84± 2 7 5 8nmol L。竞争性拮抗剂纳洛酮 (Nal)可拮抗配基的激动作用 ,使新型阿片受体配基 ,DPDPE和吗啡的量效曲线平行右移。新型阿片受体配基可激动δ阿片受体 ,是典型的δ受体激动剂     

脊髓蛛网膜下腔注射脑啡肽的镇痛作用:甲啡肽与亮啡肽的比较

Yaksh等曾报告大鼠脊髓蛛网膜下腔(ith)注射甲啡肽400微克才能引起明显的镇痛作用,此结果得到谢国玺等的证实。推测是由于甲啡肽被迅速酶解所致。本工作在应用Bestatin抑制氨基肽酶的基础上,观察甲啡肽(MEK)、亮啡肽(LEK)和甲啡肽衍生物D-丙2-甲啡肽(DMEK)的镇痛作用。 实验中室温保持20±1℃,用辐射热-甩尾法测痛阈。测得基础痛阈后,通过事先埋置的PE-10管给大鼠ith药液15微升,给药后5,10,20,30,40,50,和60分钟测痛,与基础痛阈此较,计算痛阈变化百分数。 结果表明:(1)单纯注射MEK50微克,LEK100微克,Bestatin 50或100微     

一种新的内源性阿片类物质——内吗啡肽

新近的研究发现,脑内存在着能与μ阿片受体特异性结合的内源性配体,其性能类似吗啡,故被命名为内吗啡肽(endomorphine,EM).本文简述了近两年来对EM的研究状况.其中包括EM对μ受体作用机制的影响,EM的生理功能,以及利用EM对μ受体有高亲和力的特征的研究等.这些资料可为进一步证实EM是受体的天然配体奠定一定的基础.     

失血性休克血管平滑肌细胞内游离钙浓度的变化及其与阿片受体的调控关系

用共聚焦激光显微镜扫描测定技术等方法研究失血性休克阻力血管对儿茶酚胺类血管活性药物的反应性降低时期,肠系膜动脉平滑肌细胞(VSMCs)内游离钙浓度([Ca2 ]i)的变化,以及阻断阿片受体对它们的调控作用。结果发现,δ、k、μ三种特异性阿片受体阻断剂均可升高正常对照组血管平滑肌[Ca2 ]i,其     

脑啡肽、纳络酮对红藻氨酸在海马中兴奋作用的调制

红藻氨酸(KA)可作用于海马内KA受体引起大鼠痫样活动。脑啡肽是脑内重要调质,参予痫样活动发生。本实验拟观察甲啡肽(ME)及纳络酮(NLX)对KA兴奋作用的调制。实验在17只大鼠进行。ME,NLX、KA均经7管微电极电泳给药,共记录背海马单位放电57个,单独泳入KA可使全部单位呈兴奋反应。单独泳入ME未见明显效应。     

阿片与阿片受体的研究

一、历史的回顾: 1. 阿片及阿片生物碱:阿片之被认识已有约两千年的历史。在十六世纪时即被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效卓著,曾有“天赐良药”的美名。 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品,随后又发现和合成了一系列的衍生物(如可待因、罂粟碱、依托啡、杜冷丁等),但难以获得药效高又不成瘾的阿片类制剂。1915～1940年合成丙烯吗啡后,由于它本身具有镇痛作用又能部份拮抗吗啡的作用,被认为是一种部份激动剂(partial agonist),于1951年起被用于治疗吗啡中毒。