022 B7/CD28/CTLA-4协同刺激通路与T淋巴细胞的活化

近10年来研究发现抗原呈递细胞上的协同刺激分子与T淋巴细胞表面的相应受体结合后可产生并传递协同刺激信号,此信号在T细胞活化中起着重要作用,其中最具代表性的协同刺激信号来自B7/CD28/CTLA-4协同刺激通路.本文就此通路与T细胞活化的关系作一综述.     

B7／CD28／CTLA—4协同刺激通路与T淋巴细胞的活化

近10年来研究发现抗原呈递细胞上的协同刺激分子与T淋巴细胞表面的相应受体结合后产生并传递协同刺激信号。此信号在T细胞活化中起着重要作用。其中最具代表性的协同刺激信号来自B7/CD28/CTLA-4协同刺激通路。本文就此通路与T细胞活化的关系作一综述。     

TCR/CD3介导T细胞活化的信号途径

T淋巴细胞经特异抗原刺激后，由于TCR／CD3的介导作用，使细胞骨架蛋白及核内转录因子活化，并引起细胞形态改变、生长因子分泌、细胞黏附性改变等免疫应答，使细胞发生活化或激活诱导的细胞死亡（Activation—induced cell death，AICD）。T细胞活化需要两种信号，一种是TCR／CD3与抗原提呈细胞（Antigen presenting cells，APCs）表面特异的MHC-抗原肽复合物结合产生的特异性抗原刺激信号；另一种是非特异性抗原刺激信号，如：CD2、CD28、CD80、LFA-1（Lymphocyte function associated antigen-1）和ICAM（Intercellular adhesion moleculel）等与各自相应配体结合而产生的协同刺激信号。如果只有TCR／CD3复合物存在，没有协同刺激信号参与，则不能有效地激活T细胞，而可能导致T细胞产生不应性（Anergy），甚至细胞凋亡（Apoptosis）。T细胞特异性抗原或TCR／CD3的特异性抗体可引起T细胞跨膜受体以及膜附近的其它信号分子的活化或抑制，调节T细胞的增殖、分化或凋亡，这个过程涉及一系列下游信号传导和基因表达调控。近几年对TCR／CD3近膜区的信号复合体的形成、相关信号分子的磷酸化、细胞骨架重组、NF—κB活化、以及与多个信号通路密切相关的蛋白分子，如PI-3K和PKCθ等，在信号通路中的作用有了更深刻的了解，本文就这方面的进展作一简要综述。     

ICAM-1基因修饰的日本脑炎DNA疫苗诱导BALB/c鼠脾脏树突状细胞功能的研究

细胞间黏附分子-1( intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在基因疫苗方面已有研究报道,有学者研究表明ICAM-1能提供给T细胞共刺激信号,并且证实该刺激信号通路独立于CD86介导的T细胞活化的第二信号通路。     

淋巴细胞协同刺激分子与肾脏病

抗原特异性T细胞活化需要两个不同的信号.除第一信号,即来自抗原肽-MHC(major histocom-paibility complex,主要组织相容性复合体)分子组成的复合物与TCR(T cell receptor,T细胞受体)的相互作用;尚需协同刺激的第二信号,即来自抗原递呈细胞(antigen presenting cells,APC)表面表达的协同刺激分子.已证明协同刺激信号可促进T细胞生长、分化和细胞因子产生,以及为防止T细胞发生凋亡而提供生存信号.缺乏这些协同信号将可导致淋巴细胞失活、无能或无反应性,甚至凋亡.由此提示通过控制协同刺激信号可以成为增强或终止抗原依赖T细胞活化及免疫反应的一个重要手段[1].有关协同刺激分子研究已取得长足进展,与肾脏疾病关系也已引起人们重视.本文就协同刺激分子及其与肾脏疾病的研究进展,作一综述.     

B7-CD28家族分子的免疫调节功能

T细胞活化不仅需要抗原特异性T细胞受体 (TCR)与抗原递呈细胞 (APC)上的抗原肽 MHC分子复合物的相互作用 ,同时还需要协同刺激信号。如果只有TCR介导的抗原特异性信号 ,而没有协同刺激信号 ,T细胞不但不能有效活化 ,而且会处于无能 (anergy)状态。协同刺激信号是通过T细胞上的协同刺激受体与相应配体相互作用而介导的。这些协同刺激配体和受体在结构上非常相似 ,同属于免疫球蛋白超家族 ,分别组成B7和CD2 8分子家族。其中经典的B7 1/B7 2—CD2 8/CTLA 4协同刺激途径对细胞的活化和耐受起关键性调节作用。而近年来新发现的协同刺激途径则对已经活化的效应性T细胞具有重要的调节作用。这些新的B7样协同刺激分子 ,除表达于专职APC (professionalAPC)上外 ,大多数还诱导性表达于非淋巴组织细胞上 ,可能对外周组织中的T细胞反应具有调节作用。对协同刺激分子的深入研究 ,可以加深对免疫相关性疾病发生、发展机制的认识 ,从而为临床提供新的免疫治疗途径。     

PI-3K/Akt信号传递途径与T细胞反应

PI 3K/Akt信号传递途径是T细胞最为重要的信号转导途径之一 ,与T细胞的增殖、分化、活化和抗病毒能力等密切相关 ,其功能主要表现为与CD2 8协同刺激信号一道促进T细胞活化 ;调节周期蛋白和促T细胞增殖因子等表达使T细胞周期正常进行 ;通过调控凋亡信号转导相关激酶活性和凋亡调控因子表达以拮抗P5 3、Fas等诱导的T细胞凋亡以及增强T细胞的抗病毒能力等。     

关于阻断共刺激通路诱导移植免疫耐受的实验动物研究进展

应用能够使T细胞活化的协同刺激分子的相应单克隆抗体或重组基因表达产物阻断某些共刺激信号通路如CD28/B7、CD154/CD40、LFA-1/ICAM、ICOSL/ICOSL等可以抑制T细胞活化、分化以及产生效应细胞.这些共刺激信号通路彼此独立但又可能存在潜在的协同效应.本文综述在有关诱导受体对供体移植物特异性的免疫耐受以此延长移植物存活时间的实验动物研究,以期深入探讨免疫耐受机制以及某些处理因素对结果的影响,从而为此类实验的进一步开展甚至临床应用提供理论依据和实验支持.     

协同刺激分子4-1BB和CD28对人外周血不同T细胞亚群的激活作用

目的 :探讨 4 1BB/ 4 1BBL协同刺激信号在CD4 和CD8 T细胞活化、增殖中的作用 ,并与CD2 8/B7信号作比较。方法 :用抗CD3单抗 (mAb)刺激人外周血单个核细胞 (PBMC)。用阻断型抗 4 1BBLmAb和抗CD80mAb ,分别阻断 4 1BB/ 4 1BBL和CD2 8/B7 1协同刺激信号。利用流式细胞术 (FCM)检测CD4 T细胞、CD8 T细胞的增殖率、CD8/CD4T细胞的比值变化和细胞分泌IFN γ的情况。结果 :用抗 4 1BBLmAb和抗CD80mAb阻断相应的协同刺激途径后 ,CD4 和CD8 T细胞的增殖和细胞分泌IFN γ的水平均明显下降。培养 8d,抗CD3mAb单独刺激组CD8/CD4T细胞的比值为 1.98± 0 .0 6 ;抗 4 1BBLmAb阻断组CD8/CD4T细胞的比值下降为 0 .96±0 .0 3;而在抗CD80mAb阻断组 ,其比值上升为 2 .6 9± 0 .16。结论 :4 1BB分子可在CD4 T细胞和CD8 T细胞的活化、增殖中提供协同刺激信号。 4 1BB分子所介导的协同刺激信号 ,在CD8 T细胞活化及增殖中发挥了更为重要的作用 ;而CD2 8分子所介导的协同刺激信号则更有利于CD4 T细胞的活化     

B7家族新成员PD-L1、PD-L2的研究进展

“协同刺激信号”是1970年由Bretscher和Cohn在T细胞活化双信号模型的基础上提出的，即除了通过APC递呈MHC处理过的抗原给抗原特异性T细胞提供第1信号外，还需协同刺激分子作为辅助信号的协同作用，达到生理活化闽值后才能使T细胞产生正常的免疫应答，从而在理论上更好地解释了免疫系统对自身和非自身抗原不同识别的凋节机制。如果缺少共刺激分子的第2信号，将会导致调节性T细胞的无反应性或特异性免疫耐受。     

慢性乙型肝炎患者T细胞共刺激分子CD28/CD152的相关问题探讨

已有报道，T细胞的活化表面协同刺激分子CD80及其配体CD28结合提供的协同刺激信号可能不是引起乙肝病毒携带者病毒持续感染的主要途径。但CHB轻度与重度患者肝功能长期不稳定，主要原因是细胞免疫功能紊乱，其中第二信号是关键，会直接导致细胞的活化和无能。共刺激分子CD28、CD152和病毒载量与疾病严重程度的相互关系探讨，可能为临床的免疫调节药物的疗效评价提供平台。     

淋巴细胞膜分子CD160结构与功能的研究进展

T细胞活化需要两个信号:一是T细胞抗原受体(TCR)与抗原肽-MHC Ⅰ/Ⅱ类分子复合物相互作用的第一信号,决定了T细胞应答的特异性;二是T细胞表面辅助受体与抗原提呈细胞(APC)的共刺激分子相互作用传递的辅助或协同信号,加强或抑制了第一信号的刺激[1.2].     

协同刺激分子CD28在结核杆菌抗原体外激活人外周血γδT细胞中的作用

目的 :为了探讨CD2 8协同刺激分子在结核杆菌 (Mtb)低分子多肽抗原体外激活人外周血γδ T细胞中的作用。方法 :采用激发型抗CD2 8单抗模拟第二信号 ,Mtb低分子多肽抗原作为刺激原 ,对纯化的人外周血T细胞进行体外刺激和培养 ;用流式细胞仪检测γδ T细胞上CD2 8分子的表达、γδ T细胞的增殖效应及活化的γδ T细胞上CD6 9分子的表达。结果 :人外周血γδ T细胞中有 5 0 %左右表达CD2 8分子 ;抗CD2 8单抗协同Mtb抗原可刺激γδ T细胞的活化和增殖 ;但抗CD2 8单抗或Mtb抗原单独刺激则无作用。活化的γδ T细胞表面表达CD6 9分子。结论 :Mtb抗原在选择性活化人外周血γδ T细胞时需要第二信号的参与 ;CD2 8在Mtb抗原激活γδ T细胞时可提供协同刺激信号 ;CD6 9可作为γδ T细胞的早期活化标志。     

4-1BB(CD137/ILA)与免疫细胞相互关系研究进展

4 1BB(CD137 ILA)是神经生长因子受体 (NGF R) 肿瘤坏死因子受体 (TNF R)家族的成员之一 ,它介导的协同刺激信号能促进T细胞活化、增殖、分化 ,也能诱导T细胞凋亡。 4 1BB既能协同CD2 8对T细胞的共刺激作用 ,也能不依赖于CD2 8而发挥共刺激效应。 4 1BB通过胞浆末尾区的聚集 ,与肿瘤坏死因子受体相关因子 2 (TRAF2 )交联 ,依次活化ASK 1、JNK SAPK或p38MAP ,启动级联放大效应。活化B细胞表达 4 1BB配体 (4 1BBL)。 4 1BB单抗调高NK细胞杀伤肿瘤的活性。 4 1BB通过双向信号转导 ,使单核细胞活化、增殖 ,并促进单核细胞的粘附作用。     

正常人同活动性SLE患者的PHA刺激T细胞对IL-2/IL-4/IL-6/PMA反应性的比较

在PHA刺激下,IL-2/IL-4/IL-6诱发了正常人和活动性SLE患者的静止T细胞的增殖反应,而且两者的增殖反应的强度相同.然而,PHA联合PMA只能诱导正常人的静止T细胞发生增殖反应,对活动性SLE患者的静止T细胞却无作用。PMA是细胞内PKC的直接激活剂,由它提供的信号协同PHA提供的信号可以使T细胞活化增殖。因此,这些结果提示:活动性SLE患者在接受PHA刺激后其表达淋巴因子受体无异常,而在接受PMA提供的刺激信号方面有障碍,这可能与其细胞内PKC的活性化功能失调有关。     

IDDM患者T细胞受体介导的信号通路受损

目的 :进一步研究IDDM患者T细胞应答改变的机制。方法 :用抗TCR抗体激活患者外周血T细胞 ,分析TCR介导的信号通路的水平。结果 :与正常对照组相比较 ,抗TCR抗体诱导的增殖性应答较弱 (P <0 .0 5) ;rIL 2能部分恢复对抗TCR抗体应答的缺乏 ;抗CD2 8抗体刺激不能恢复TCR介导的增殖性应答 (P =0 .0 3 )。结论 :IDDM患者的T细胞对抗TCR抗体应答的缺乏与TCR介导的信号通路受损有关 ,但协同刺激信号通路正常。TCR信号通路的缺乏增加了IDDM患者T细胞对凋亡的敏感性或无反应性     

CD28协同刺激信号传导的研究进展

T细胞表面分子 CD2 8介导的协同刺激信号在 T细胞的激活、增殖、抗凋亡及促进多种细胞因子的分泌中起重要作用。有关其活化信号在 T细胞内的传导已成为免疫学研究的热点。近年的研究表明 ,CD2 8在 T细胞内可通过多种信号传导分子 ,如 PI3K、Grb2、A- SMase、PKC- θ等传导活化信号 ,亦可通过 Itk、MKP等传导活化抑制信号 ,从而调控 T细胞的活化、增殖等作用     

PD-1/PD-L1在骨肉瘤中的研究进展

PD-1是一种主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和DC等免疫细胞上的跨膜蛋白.PD-1及其配体PD-L1是一对共刺激分子,在正常情况下,这对分子活化后的信号通路可调节外周组织中T细胞的分化,进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应,以防免疫过激情况的发生.但在肿瘤发生时,肿瘤细...     

B7-CD28/CTLA- 4协同刺激通路与支气管哮喘

Ｔ细胞的激活需要两个不可或缺的刺激信号[1] :即由Ｔ细胞受体 (ＴＣＲ)与抗原提呈细胞 (ＡＰＣ)提呈的ＭＨＣ 抗原多肽复合物相结合所产生的第一信号 (识别信号 ) ,和由ＡＰＣ表面协同刺激分子与Ｔ细胞表面对应受体分子相结合所产生的第二信号 (协同刺激信号 /激活信号 )。识别信号有抗原特异性、受ＭＨＣ的限制 ,而激活信号无抗原特异性、不受ＭＨＣ的限制。Ｔ细胞只有同时识别这两个刺激信号 ,才能活化、增殖并发挥免疫效应。相反 ,若缺乏识别信号 ,则为无效刺激 ;若缺乏激活信号 ,则Ｔ细胞不能充分活化 ,甚至可诱导免疫无反应性 (ａｎｅ…     

B7家庭新成员

T细胞活化除需要TCR传导的第1信号外,还需协同刺激分子传导的第2信号.