FZD4基因与家族性渗出性玻璃体视网膜病变关系的研究

目的 研究家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy,FEVR）患者卷曲蛋白4 基因（Frizzled 4,FZD4） 突变类型和频率,探讨其基因型-表型之间的关系。设计 实验研究。 研究对象 2004年11月至2012年3月北京大学人民医院及北京同仁医院FEVR患者51例,其中家系病例39例,散发病例12例;同期北京大学人民医院体检100例正常对照个体。方法 应用聚合酶链反应（PCR）扩增全基因组DNA,用直接测序法检测FZD4所有外显子及邻近的非编码区序列。FZD4基因突变用生物信息法分析突变可能引起的蛋白结构和功能性改变。主要指标 基因序列。结果 在FZD4基因所有2个外显子及邻近的非编码区共检出12个致病性突变,其中9个为新发现的突变：1个缺失突变（P14fsX57）、1个无义突变（S491X）、7个错义突变（G22E、E180K、T237R、R253C、F328S、A339T、D470N）。3个已报道的致病突变：H69Y、M105V和W496X。在2个家系中同时发现携带2个不同的FZD4基因突变（分别为：H69Y和E180K;H69Y和W496X）,且这些患者临床表型严重于携带1个突变的患者。FZD4基因在FEVR患者中的突变率为29.4 % （15/51）;且均为常染色体显性遗传。结论 FZD4基因突变与中国人FEVR发病有关,其突变率约30%。突变率和其他人种相似,但突变谱具有明显的特异性。（眼科,2013,22：224-229）     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因 FZD4变异位点的遗传学研究

目的筛查一个家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)致病基因变异的突变位点。 方法2019年7月收集常染色体显性遗传FEVR家系三代6例的临床资料。采集家系中2例FEVR患者和2位眼正常者的外周血样本。利用二代高通量基因测序技术及Sanger测序对4位受检者的20 000个基因进行测序分析，比较分析眼科疾病相关基因，明确该家系致病基因的突变位点。 结果本家系的先证者，女性，15岁，右眼最佳矫正视力为0.6，左眼最佳矫正视力为0.5。眼底检查结果显示视网膜周边部血管分支多，呈"柳枝"样形态，荧光素眼底造影可见无血管区。患儿四肢修长，身材高大，全身患有二尖瓣和三尖瓣关闭不全，疑似Loeys-Dietz综合征。先证者父亲右眼最佳矫正视力为0.2，左眼最佳矫正视力为0.5，曾行双眼激光治疗，眼底显示有FEVR改变。其余家族成员中，先证者祖父母可见晶状体混浊，眼底检查未见异常；先证者母亲和姑母，视力良好，眼前节及眼底检查均未见异常。家系中4位受检者周围血的遗传基因检测结果显示，先证者及其父亲2例FEVR患者携带基因/转录本FZD4/NM_012193.3核苷酸杂合变异c.1498delA，氨基酸变异p.Thr500fs，该变异导致第500位氨基酸由苏氨酸突变为亮氨酸，可致后续蛋白翻译发生提前终止，产生截断蛋白。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异被评定为疑似致病性变异，2位眼正常人未检测出该基因变异。4位受检者中发现先证者及其母亲携带基因/转录本转化生长因子β2(TGFβ2)/NM_001135599.3核苷酸杂合变异c.673G>A，氨基酸变异p.Glu225Lys，该变异点为临床意义不明变异，可能与Loeys-Dietz综合征相关。 结论FZD4基因核苷酸变异c.1498delA(p.Thr500fs)属于基因位点变异，该变异可以解释此FEVR家系的致病原因。FZD4和TGFβ2基因突变可以共存于一个个体。     

LRP5基因一个新的突变位点相关的家族性渗出性玻璃体视网膜病变

目的:分析家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)一家系的临床表型和基因突变特点。方法:采用家系调查研究方法,收集2019年10月于西安交通大学第一附属医院诊断为FEVR的1个汉族家系2代3名成员。对患者及其父母进行视力、眼压、裂隙灯显微镜和广角荧光素眼底血管造影(FFA)检查,采集3名成员外周血送检,应用高通量测序法...     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变的荧光素眼底血管造影分析

目的分析家族性渗出性玻璃体视网膜病变的眼底表现及荧光素眼底血管造影(FFA)特征。方法收集我院诊治的家族性渗出性玻璃体视网膜病变患者,进行眼底照相及FFA检查,进行对比分析。结果眼底特征性表现为,视盘颞侧一条索样皱襞,该部分视网膜血管分支密集、数目较多,终止与周边视网膜。周边视网膜检查可见一边界清晰的片状灰白色病灶,此处视网膜血管迂曲扩张。FFA特征为:周边视网膜FFA显示血管分支增多、迂曲扩张,呈"树枝样"改变,走行平直。血管末端发生吻合、呈扇形终止,此部分血管渗漏。结论眼底检查、FFA结合患者病史、家族史可明确诊断家族性渗出性玻璃体视网膜病变。     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变的筛查与诊断

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种遗传性玻璃体视网膜疾病,主要临床特点为周边视网膜血管发育异常,眼底检查的特征性改变包括周边视网膜无血管区、血管分支增多以及异常吻合等。其临床表型多样,可无明显症状,易被漏诊,也可表现为视网膜脱离、视网膜皱褶、玻璃体积血等,给患者的视力造成严重影响。以往多认为FEVR是一种罕见病,但近来在新生儿眼底筛查中发现FEVR的发病率可达1%。目前FEVR的诊断主要通过其临床特点、眼底荧光素造影、致病基因检测等途径。广角眼底照相技术具有无创、快速便捷等特点,可应用于FEVR患者的快速筛检和诊断。本文总结了FEVR的临床特点和诊断方法及广角眼底照相在FEVR筛查中的应用价值。     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变基因研究进展

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是以周边视网膜血管发育异常或不发育为特征的遗传性视网膜血管疾病,临床表现多样,遗传异质性明显.近年来发现数种与FEVR相关的致病基因,包括FZD4、LRP5、TSPAN12、NDP和ZNF408,致常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传及X染色体连锁隐性遗传.FZD4编码卷曲蛋白4,与LRP5及TSPAN12蛋白组成受体复合物,结合Wnt或NDP编码的Norrin蛋白,参与活化典型Wnt或Norrin通路,在视网膜血管发育中起重要作用.ZNF408编码锌指蛋白,致常染色体显性遗传FEVR.本文就FEVR基因研究进展进行综述.     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变研究进展

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)是一种罕见的先天性视网膜血管发育异常性疾病,主要表现为周边部视网膜无血管灌注区.其临床表现多样,轻者可无明显症状而漏诊;中重度者视力极差或失明,可表现为视网膜周边无灌注区伴新生血管形成,视网膜渗出,镰状皱褶,黄斑异位和视网膜脱离等.已发现FEVR相关的突变基因包括FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12、ZNF408和KIF11基因,涉及常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传等多种遗传方式.本文就该病的发病机制、临床特点和分期、致病基因研究进展和鉴别诊断与治疗等方面进行综述.     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变的诊断与治疗

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种罕见的遗传性视网膜血管发育异常性疾病,目前已发现的致病基因有FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11。其临床表现多样,轻者无临床症状,重者可出现视网膜周边无灌注区、新生血管形成、视网膜渗出、玻璃体积血、视网膜褶皱、视网膜脱离等。荧光素眼底血管造影(FFA)检查能发现早期无症状者,可明确病变范围和预示病情发展,指导治疗。患者病变程度不同,治疗方法各异,主要包括：视网膜激光光凝术、巩膜外垫压术、玻璃体切割术及抗-VEGF药物的辅助治疗。随着本病基因研究的进展,有望在分子水平对本病进行诊断,获得更有效的治疗方法。     

Electrophysiological findings in familial exudative vitreoretinopathy

Three patients in a family with familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) were studied especially electrophysiologically. Two cases showed abnormal ERG, namely reduction of amplitude of oscillatory potentials, a and b wave of bright white flash ERG, scotopic and photopic b waves. One case showed reduced Light peak/Dark trough ratio of EOG. Next, the electrophysiological findings of cases with FEVR reported in the literature were analyzed. The result was that FEVR has electrophysiological varieties but a statistical significant relationship between electrophysiological findings and visual acuity. That is, cases with abnormal ERG or EOG have more impaired visual acuity than normal ones. Furthermore, there was a tendency that eyes with abnormal ERG or EOG showed more disturbed color vision and advanced fundus findings than normal ones. These results seemed to be understandable by anatomically characteristic fundus feature of FEVR.presented at the 6th Meeting of the International Society of Genetic Eye Disease and 3rd International Symposium on Retinoblastoma, Amsterdam, the Netherlands, May 1–3, 1986.     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变的临床研究

目的：了解家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)的发病状况,探讨足月产儿眼病筛查的必要性。

方法：回顾分析2014-01/2015-08我院772例1544眼足月产儿眼底检查的资料。

结果：足月产儿772例1 544眼中,发现各期FEVR共8例15眼,检出率0.97%; 包括1期2例2眼,2期3例5眼(含1期1例另1眼),3期2例4眼,4期1例2眼,5期1例2眼。

结论：家族性渗出性玻璃体视网膜病变在新生儿眼病筛查中并不少见,甚至病情严重者在婴儿期就丧失视功能。新生儿期和婴儿期是FEVR筛查的关键时间点,早期发现、早期干预是FEVR患者获得较好视功能的关键。     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变34个家系的基因型与临床表型队列研究

目的观察分析父母均存在家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)相关基因变异的34个家系的临床和遗传学特点。方法队列研究。2010年1月至2018年12月在上海交通大学附属新华医院眼科及天津医科大学眼科医院眼科就诊并行基因检测的722例FEVR患者中父母均存在FEVR相关基因变异的34个FEVR家系(先证者34例67只眼,其父母68例136只眼)纳入研究。先证者及其父母均行适合各自年龄的全面眼科检查,包括BCVA、眼压、眼轴、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、FFA或眼底彩色照相、广域眼底照相检查。根据疾病严重程度将临床表现分为严重表型和轻微表型。纳入34例40岁以上正常健康者作为对照组。采集家系成员及对照组受检者外周血样,对已知参与FEVR的基因FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12、ZNF408和KIF11进行高通量测序分子遗传学分析。采用Kruskal-Wallis检验分析基因变异类型与临床表型之间的关系。采用χ2检验比较FEVR患者群和正常人群FEVR基因变异的差异。结果34例先证者67只眼中,严重表型48只眼(71.64%),轻微表型19只眼(28.36%)。先证者患者父母68例136只眼中,正常表型76只眼(55.88%),轻微表型60只眼(44.12%),未见严重表型。在34例先证者中共检测到FEVR相关基因65种变异,以LRP5突变最为常见(64.61%),其次是FZD4(12.31%)、NDP(10.77%)、TSPAN12(6.15%)、ZNF408(4.62%)和KIF11(1.54%)基因突变。FEVR相关基因变异以错义突变最常见;但相关性分析结果显示,变异类型与临床表型的严重性无显著相关性(H=1.775,P=0.620)。65种变异中,21种为已报道突变,44种为本研究新发现的变异。携带单个致病基因多个突变位点20例39只眼,携带2个致病基因突变13例26只眼,携带3个致病基因突变1例2只眼。先证者在LRP5、NDP、ZNF408、FZD4、TSPAN12、KIF11基因上的突变率明显高于对照组,差异有统计学意义(χ^2=64.702,P<0.001)。结论父母均存在FEVR相关基因突变的家系,其突变基因主要以LRP5最为多见,其次分别为FZD4、NDP、TSPAN12、ZNF408、KIF11。FEVR相关基因突变类型以错义突变最为常见,但临床表型与基因变异类型无明显相关。大多先证者临床表型严重,而携带FEVR致病基因变异的父母大多表现为正常或轻微表型。     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因的研究进展

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种严重的临床和遗传异质性视网膜疾病,以周边视网膜血管发育异常为特征。FEVR的临床表型较多,典型的特征是视网膜皱褶;FEVR的遗传方式也较多,具有很高的遗传异质性,包含常染色体隐性遗传,X染色体隐性遗传,常染色体显性遗传以及其他的散在遗传方式。迄今为止已经证实9个FEVR致病基因：NDP、FZD4、LRP5、CTNNA1、TSPAN12、ZNF408、KIF11、CTNNB1、JAG1基因。这些基因主要参与Wnt、Notch和Norrin-β-catenin等信号通路。本文从上述9个FEVR致病基因及其信号通路等方面进行综述。     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因研究进展

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（ｆａｍｉｌｉａｌｅｘｕｄａｔｉｖｅｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ,ＦＥＶＲ）是一种罕见的遗传性视网膜血管发育异常的疾病,具有遗传异质性,遗传模式、表型和病程多样性的特点。ＦＥＶＲ遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和Ｘ染色体隐性遗传。近年来,对ＦＥＶＲ致病基因的研究有了新的进展,目前已经发现的基因有ＦＺＤ４、ＬＲＰ５、ＮＤＰ、ＴＳＰＡＮ１２、ＺＮＦ４０８和ＫＩＦ１１,其中前４种基因被证实参与Ｎｏｒｒｉｎ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ-４信号通路,在视网膜血管生成过程中起重要作用。本文主要就ＦＥＶＲ致病基因的最新研究进展做一综述。     

Retinal vascular pattern in familial exudative vitreoretinopathy

We evaluated the retinal vascular pattern in 133 eyes (77 cases) with familial exudative vitreoretinopathy (FEVR). A wide variety of retinal vascular abnormalities were observed in the extreme fundus periphery, particularly in the temporal retinal sector. They included: presence of an avascular zone in the extreme periphery, vasodilation and arteriovenous anastomosis in the peripheral vascularized retina, v-shaped avascular zone along the temporal meridian, and neovascularization. A grading system into five types was proposed with these features as parameters. Macular ectopia, falciform retinal fold and vitreoretinal adhesion appeared to be secondary to retinal vascular abnormalities. The presence of sporadic FEVR is postulated.     

Atypical Adams-Oliver syndrome with typical ocular signs of familial exudative vitreoretinopathy

AIM: To report an atypical Adams-Oliver syndrome (AOS) family with typical ocular signs of familial exudative vitreoretinopathy (FEVR). METHODS: A patient with visible avascular area and obvious non-perfusion zone in the peripheral retina with systemic signs of AOS was reported. Familial and personal characteristics were collected for the patient and his sister. Gene sequencing and ophthalmic examinations including fluorescein angiography were all performed for the whole family. RESULTS: Two novel mutations of DOCK6 (c.1396C>T and c.4796G>A) were identified in the proband and his family, and two compound heterozygous mutations were revealed in the proband and his sister. The patient and his sister showed physical deformities and mental abnormalities while FEVR mimicking retinal disorder can also be defined. No remarkable ocular or systemic abnormality can be observed for their parents. Peripheral retinal non-perfusion area, obvious abnormal vascularization or even retinal fold were observed in the proband and his sister, while only small avascular zone was identified for their parents. CONCLUSION: This is the first genetic authenticated AOS case mimicked as FEVR with genetic sequencing of a family. For the patients with ocular phenotype of FEVR, further examination should be performed if the systemic or mental abnormalities exist.     

The role of intravitreal ranubizumab in the treatment of familial exudative vitreoretinopathy of stage 2 or greater

AIM: To evaluate the role of intravitreal ranubizumab (IVR) in the treatment of familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) of stage 2 or greater either as primary or an ajunct to conventional treatments. METHODS: Retrospective, non-controlled clinical study. Thirty patients (37 eyes) diagnosed with FEVR were enrolled. Twenty patients (66.67%) were male and 10 patients (33.33%) were female. Age ranged from 0.4 to 35 years old (median 3y). IVR was used either as primary or as a combined therapy according to the retinal neovasuclar activities. The follow up ranged from 1 to 57mo with mean 16.73±15.73 (median 11)mo. The treatment effect of retinal neovasuclar activites were recorded as well as the ocular and systemic side effects. RESULTS: Among 30 patients (37 eyes), 10 eyes received single IVR, 1 eye received 2 injections. Three eyes were treated with IVR and simutanous laser photocoagulation. Laser indirect ophthalmoscopy (LIO) was applied in 5 eyes 1mo after the primary IVR. Seven eyes were treated surgically following the primary IVR due to persistent retinal neovasuclar activities and retinal traction. IVR was used as combined treatment with vitrectomy in 11 eyes. Retinal neovascular regression was notified 1mo following the primary IVR in all eyes. Neither systemic nor ocular complications were recorded. CONCLUSION: IVR may be an effective modality in the treatment of FEVR either as primary or as an ajunct to the conventional therapies. The long term effect and safty of IVR still need further research.     

NDP基因新突变G113D导致X连锁隐性遗传家族性渗出性玻璃体视网膜病变

目的对一个X连锁隐性遗传家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）家系进行致病基因的突变筛查研究。设计基因研究。研究对象一个中国北方FEVR家系。方法应用聚合酶链式反应（PCR）和sanger测序法对FEVR的致病候选基因LRP5、FZD4、TSPAN12和NDP的全部外显子进行突变筛查,将测序结果与Genebank数据库的正常序列进行比对,将所发现的候选基因碱基改变在50个无关正常对照人群中进行PCR和测序验证。主要指标基因序列。结果在NDP基因的外显子3发现一个半合子错义突变G113D与家系男性先证者共分离,先证者母亲显示为G113D的杂合携带者,该突变在家系其他成员及正常人群中没有检测到。结论该家系的FEVR系由ⅣDP基因外显子3的一个新的错义突变G113D导致。