Huntington病的临床和遗传特征

目的 探讨Huntington病(HD)的临床和遗传特征.方法 对6个中国汉族HD家系28例患者的临床资料和遗传特征进行回顾性分析.结果 本组男15例,女13例;起病年龄26～72岁;病程6～20年;有基因携带者6例(男2例,女4例);均以进行性加重的舞蹈样不自主运动为主,伴精神异常3例,痴呆1例,共济失调3例,晚期出现吞咽及构音障碍10例.1例基因携带者头颅磁共振波谱(MRS)分析显示两侧豆状核出现较明显的Lac倒置峰.6个家系均呈常染色体显性遗传,基因诊断发现受测患者和无临床表现的基因携带者均有(CAG)n重复拷贝数超过正常值(≥37);本组中有4个家系子代较父代发病年龄提前.结论 HD临床表现多样化,是一种常染色体显性遗传的神经变性疾病,存在遗传早现现象.IT15基因中(CAG)n重复拷贝数的异常扩展是这6个家系发生HD的发病基础.     

亨廷顿舞蹈病的治疗

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease，HD)是一种由IT15基因上CAG重复序列异常扩展所致常染色体显性遗传的神经退行性疾病。HD的确切发病机制至今尚不清楚。目前该病尚无有效的治疗方法，在临床上只能给予对症治疗。近年来，关于HD发病机制及治疗方面的研究取得了很大进展。本文对HD的临床对症治疗现状和实验性治疗(包括针对发病机制的治疗、神经保护及替代治疗、环境治疗等)研究进展进行了综述。     

IT15基因突变致亨廷顿舞蹈病一家系报告并文献复习

正亨廷顿病(Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病,是一种常染色体显性遗传性神经变性疾病,主要临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆。IT15基因为HD的致病性基因,IT15基因1号外显子内含有一段多态性三核苷酸(CAG)重复序列,当患者CAG重复拷贝数大于35次时即可引起发病~([1])。我们收集1例IT15基因变异导致的亨廷顿舞蹈病家系,三代人中共有4例发病,本文对其临     

青少年型亨廷顿病10例临床表型及基因突变分析

目的总结青少年型亨廷顿病患者临床表型及IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复突变特点。方法采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,对159个亨廷顿病家系272名成员进行IT15基因CAG重复序列检测,并对其中10例青少年期发病患者的临床表现、影像学特征以及临床表型与基因型相关性进行分析。结果经基因检测共发现211例携带异常扩展的IT15基因CAG重复序列,其中10例为青少年型亨廷顿病患者,临床表现各异,主要以不自主运动和认知功能障碍为主;发病年龄平均(12.50±4.55)岁,IT15基因CAG重复序列平均(63.70±14.83)个,Pearson相关分析显示,二者呈负相关关系(r=-0.865,P=0.001)。结论青少年型亨廷顿病与成年型亨廷顿病患者临床表现不同,前者主要表现为认知功能障碍;对于无明确家族史、临床表现疑似亨廷顿病的患者,基因检测是明确诊断的依据;亨廷顿病发病年龄与IT15基因CAG重复次数呈负相关,但不能完全解释发病年龄的变异性,尤以青少年型亨廷顿病患者显著,可能存在其他遗传调节因素。     

少年型亨廷顿病临床与基因突变分析

研究背景亨廷顿病是一种常染色体显性遗传性神经系统退行性疾病.临床主要表现为舞蹈样动作、进行性认知功能减退及精神症状,神经影像学检查显示尾状核和大脑皮质萎缩.其致病基因IT15定位于4p16.3,由67个外显子组成编码亨廷顿蛋白,在其第1个外显子内存在一段多态胞嘧啶.腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列,正常范围为6～35次、异常36～250次.亨廷顿病多于成年期发病,具有外显不完全和延迟外显现象,而青少年型亨廷顿病临床较为少见.本研究针对一例少年期发病的亨廷顿病患者临床表型及其家系IT15基因CAG重复动态突变特征进行细致分析.方法 采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,对115例临床拟诊为亨廷顿病家系的先证者进行IT15基因CAG重复次数分析,经pMD18-T载体克隆测序验证部分阳性或携带中间重复等位基凶的样本.结果 经基因分析共发现109例患者携带异常扩展的IT15基因CAG重复序列,其中一例为少年期发病患者,临床以认知功能障碍和运动功能减退为首发症状,其父母临床表型正常.基因片段分析显示,患者IT15基因CAG重复次数为15/68次;其父母分别为17/37次和15117次.结论 (1)少年期发病的亨廷顿病与成年型临床表型不同,后者临床表现以舞蹈样运动、智能减退和精神异常为主,而少年型患者大多以认知功能障碍发病.(2)IT15基因扩展CAG重复序列在代问传递过程中会出现动态突变.引起发病年龄逐代提前,症状加重,即遗传早现.该家系患者之父携带中间等位基因37次重复,遗传给患者成为68次重复.在代间传递过程中发生了大幅度扩展,使CAG三核苷酸重复次数增加了31次,提示重复序列在父系遗传更不稳定.     

Huntington舞蹈病发病机制及治疗新进展

Huntington舞蹈病 (Huntington sdisease,HD)是一种由IT15基因上CAG重复序列异常扩展所致的常染色体显性遗传的神经变性疾病。临床上表现为运动、认知和精神三方面的障碍 ,呈进行性加重 ,平均病程 15至 2 0年。病理改变为纹状体和大脑皮质选择性的神经元脱失。对HD目前没有特异有效的治疗方法。治疗策略大致分为替换与营养因子移植两大类     

亨廷顿病的相互作用蛋白研究进展

亨廷顿病 (HD)是一种神经系统遗传病 ,疾病基因 -HD基因已被克隆 ,HD基因第一位外显子内含有CAG三核苷酸重复扩展序列 ,HD基因的 (CAG)n动态突变导致HD。但这种引起HD患者神经系统内特定区域内神经元核包涵体形成和变性脱失的发病机理仍不清楚 ,推测蛋白 -蛋白相互作用起着某种作用。近几年来开展了与HD基因产物huntingtin相互作用蛋白的研究 ,为阐明HD发病机理提供了新的概念     

亨廷顿病的发病机制和治疗进展

亨廷顿病(HD)为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10～15年死亡。已知致病基因为IT15基因,其1号外显子含有一段多态性三核苷酸[胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)]重复序列,当CAG重复拷贝数大于36次即引起发病。I715基因编码氨基末端(N末端)含有多聚谷氨酰胺(PolyQ)的大分子蛋白质亨廷顿蛋白(Htt),目前对     

HD基因和UCHL-1基因多态性与Huntington病关系的研究

目的探讨Huntington病患者发病年龄与HD基因和UCHL-1基因S18Y多态性相关情况。方法应用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)技术检测两个HD家系(53人)、6例非家系HD患者和51名正常对照组HD基因CAG重复次数;应用聚合酶链式反应-限制性内切酶分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)技术检测UCHL-1基因S18Y多态性的分布情况。结果在两个家系中确诊了5例HD病人,在其有高度遗传风险的子女中发现4例症状前患者。UCHL-1基因S18Y多态性的基因型和等位基因分布频率在两个家系和正常对照组中无统计学差异(SY型基因型在三种基因型中最常见,频率>50%)。非家系患者中未见YY基因型,SS基因型多于SY型,S等位基因多于Y型,与正常对照组差别有统计学意义。多元线性回归研究显示11例病人发病年龄变异的15.6%是由其UCHL-1基因S18Y多态性造成的。CAG重复次数可解释发病年龄变异的71.4%。结论HD基因CAG重复次数是决定患者发病年龄变异的最主要因素,但不是唯一因素。UCHL-1基因S18Y多态性是HD的调节基因,对发病年龄有微弱的调节作用,提示UCHL-1可能参与HD的发病机制。     

四川省亨廷顿病家系临床特点、基因诊断与家系分析

目的探讨四川地区亨廷顿病(Huntington disease,HD)家系的临床特点,并进行基因诊断及家系分析,同时为家系成员提供遗传咨询。方法连续收集2016年3月至2018年3月至四川省人民医院就诊的亨廷顿病患者及部分家系成员的详细临床资料,并进行IT15基因CAG三核苷酸重复次数的检测。采用简易智力状态检查量表(Mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)、日常生活能力量表(activity of daily living scale, ADL)对参与者的认知、情绪及日常生活进行评估,并进行相关分析。结果4个家系中共有24例参加基因测序,基因确诊患者8例, CAG重复次数在41～54(46.75±4.03)次,发现症状前患者7例,CAG重复次数在43～58(50.00±6.40)次,共有4例有婚育需要。正常CAG重复次数在12～24,以17、20最常见。相关分析发现CAG重复次数与发病年龄呈负相关(r=-0.967,P0.01);ADL评分与病程(r=0.842, P0.01)呈正相关,与MMSE评分(r=-0.930, P0.01)、MoCA评分(r=-0.932, P0.01)呈负相关。结论基因检测对亨廷顿病的诊断有重要意义,特别是对家族史阴性的患者。家系在传代过程中存在CAG重复次数的扩增,且有遗传早现现象。CAG重复次数在一定程度上能够预测发病年龄的早晚。遗传咨询及产前诊断对避免患儿的出生非常重要。     

亨廷顿病的发病机制和治疗进展

亨廷顿病（HD）为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10～15年死亡。已知致病基因为IT15基因,其1号外显子含有一段多态性三核苷酸[胞嘧啶．腺嘌呤．鸟嘌呤（CAG）]重复序列,当CAG重复拷贝数大于36次即引起发病。     

武汉地区CAG扩增突变致青少年发病的亨廷顿舞蹈病的家系分析(英文)

目的对青少年发病的亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)家系进行致病IT15基因早期诊断分析,为家系成员提供遗传咨询, 并为后续的HD发病机制及实验治疗研究提供依据。方法按照知情同意原则抽取家系成员外周血,提取基因组DNA,采用改良的降落PCR方法扩增IT15基因致病区域,DNA测序检测异常等位基因(CAG) n 三核苷酸重复次数。结果在该家系三代25名成员中,共发现8名致病IT15基因携带者,其中,III10、III12、III14、IV3和V2 CAG三核苷酸的拷贝数均为48,IV11和IV12均为(CAG) 67, IV14为(CAG) 63,而对照组35名正常人的CAG三核苷酸的拷贝数为8-25,两者之间没有重叠。结论家系中第四代致病基因携带者IV14与第三代患者III10比较,CAG三核苷酸重复次数增加15次,即本家系IT15基因在传递过程中发生了扩增突变。同时,扩增突变导致该家系出现青少年发病及遗传早现现象。     

Huntington病两家系基因分析

目的 建立准确而快速的IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列检测方法,并应用于Huntington病患者的基因诊断及症状前诊断.方法 应用聚合酶链反应、聚丙烯酰胺凝胶电泳及DNA测序技术对Huntington病两家系中的15名成员进行IT15基因CAG重复数目的检测及分析.结果 两家系中共计检出8名成员携带异常的IT15基因,其中2例先证者CAG重复序列存在异常扩增,1例(AⅡ4)出现Huntington病临床表现,其余5例尚未出现Huntington病临床症状与体征.结论 IT15基因CAG重复序列的异常扩增是Huntington病的发病基础,应用上述检测方法对IT15基因CAG重复序列进行检测可对Huntington病患者进行准确的基因诊断及症状前诊断.     

关联物连锁反应致亨廷顿舞蹈病发病机制

目的找出亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease,HD)的致病机制,为临床治疗提供指导和参考。方法综合运用HD研究的新成果,研究HD患者的宏观(临床)表现和分子病理特征。结果找到了IT15基因CAG系列重复、亨廷顿蛋白聚集和神经元衰弱三者之间的内在联系,揭示了HD发病的根源及启动的关键开关。结论 HD发病的关键是神经元衰弱而引发的连锁反应;起病的根源在于突变型IT15基因致其调控和表达物功能失衡,使性激素和和生育细胞大增,同时又干扰破坏了线粒体正常工作和细胞自噬功能,让神经元长期过度兴奋而衰弱,得不到保护,最终致HD发病。     

脊髓小脑性共济失调3型的临床与分子生物学特征

目的探讨脊髓小脑性共济失调(SCA)3型的临床与分子生物学特征。方法对2个SCA家系中12例患者的临床表现、头颅影像学资料进行分析,并与15名家系中未发病成员(家系对照组)及12名非血缘关系的健康对照者(健康对照组)的SCA3、SCA1及SCA7基因目的片段CAG重复数目进行比较。结果2个家系4代27名成员中共有12例发病,每代均有患者,男女均受累,起病年龄平均32岁,以行走不稳、动作笨拙和言语含糊为突出表现;头颅MRI示小脑、脑干明显萎缩;各组SCA1及SCA7基因CAG检测均在正常范围;SCA3目的片段CAG两对照组重复11～39次,10例患者为65～87次,确诊为SCA3;家系1的Ⅳ2现年8岁,临床无异常表现,CAG重复数目分别为21次和64次,可能是未到发病年龄的症状前患者。结论SCA3为常染色体显性遗传性疾病,临床均以共济失调和构音障碍为突出表现,CAG重复数目检测可为基因诊断和症状前诊断提供依据。     

父系遗传的亨廷顿病临床特征及家系分析

正亨廷顿病(Huntington disease,HD)是一种临床较为罕见的,以舞蹈症状、认知障碍和精神行为异常为临床特征的常染色体显性遗传性中枢神经变性疾病~([1])。目前认为,位于4号染色体上的IT15基因内CAG三核苷酸重复序列出现了异常扩增,导致其编码多聚谷氨酰胺的毒性增加,主要累及纹状体、大脑皮质等脑区~([2～4])。大多数HD患者中年起病,且症状较为典型,而青少年起病者缺乏典型症状~([5])。目前国内较少临床研究专注父系遗传患者的临床特征,由于本病的症状演变呈渐进性,且缺乏有效的治疗手段,早期确诊,有助于父系遗传的HD患者家系中有婚育需求的无症状成员的优生优育。     

遗传性脊髓小脑型共济失调7型临床特征及基因突变分析

目的分析中国汉族人群ATXN7基因突变,探讨遗传性脊髓小脑型共济失调7型（SCA7）患者临床特征。方法运用聚合酶链反应、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳和毛细管电泳方法对521例临床诊断为SCA的患者（337例常染色体显性遗传先证者,184例散发患者）及258名健康对照人群进行ATXN7基因CAG三核苷酸重复突变分析,并对有ATXN7基因异常的7个家系进行临床总结。结果337例常染色体显性遗传先证者中发现7个ATXN7基因CAG三核苷酸异常重复扩增突变（2.08%）,其异常重复次数范围为38～71次;184例散发患者未发现CAG三核苷酸异常重复扩增突变。258名健康对照者中共发现13种等位基因,CAG重复次数范围为5～17次,平均10.23次,以10次CAG三核苷酸重复最常见。7个SCA7家系临床主要表现为共济失调、视力下降、眼底病变,同时可合并其他多种少见临床症状,在父系遗传时存在明显的遗传早现现象。结论SCA7多呈常染色体显性遗传,散发病例罕见,临床表现复杂,进行ATXN7基因突变分析有助于临床诊断。     

亨廷顿病基因治疗的研究进展及展望

亨廷顿病(HD)是一种起病隐匿、进展缓慢的常染色体显性遗传病, 以舞蹈样症状、智能减退和精神行为异常为主要特征, 病因为4号染色体上的亨廷顿基因(HTT)第1号外显子CAG三联密码子重复序列异常扩增。尽管病因明确, 但是目前尚无有效措施能够控制疾病发生和进展, 临床上仍以对症治疗为主。本文围绕HD基因治疗的临床试验现状、临床上存在的挑战以及未来研究方向进行综述, 以期为后续的相关研究提供参考依据。     

中国大陆南方汉族正常人群齿状核红核苍白球路易体萎缩基因三核苷酸重复变异研究

目的研究中国大陆南方正常人群齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)基因(以CAG)n正常变异范围,以及DRPLA基因(CAG)n扩展突变在中国大陆脊髓小脑型共济失调(SCA)患者中的分布。方法应用荧光PCR,毛细管电泳等技术,对67个已经排除了SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7的常染色体显性遗传SCA家系的先证者和66个散发SCA患者以及94个南方正常汉族人进行DRPLA基因CAG重复次数分析。结果未发现DRPLA基因(CAG)n扩展突变；DRPLA基因(CAG)n正常变异范围为5～21个拷贝,15个拷贝最多见,杂合频率为89．13%,共14种等位基因。结论DRPLA在中国大陆为罕见的SCA亚型,DRPLA基因(CAG)n正常变异范围存在地区和种族差异,中国大陆DRPLA发病率低可能同正常国人较大重复次数的等位基因少见有关。     

武汉地区CAG扩增突变致青少年发病的亨廷顿舞蹈病的家系分析

目的对青少年发病的亨廷顿舞蹈病（Huntington disease）家系进行致病IT15基因早期诊断分析,为家系成员提供遗传咨询, 并为后续的HD发病机制及实验治疗研究提供依据。方法按照知情同意原则抽取家系成员外周血,提取基因组DNA,采用改良的降落PCR方法扩增IT15基因致病区域,DNA测序检测异常等位基因（CAG） n 三核苷酸重复次数。结果在该家系三代25名成员中,共发现8名致病IT15基因携带者,其中,III10、III12、III14、IV3和V2 CAG三核苷酸的拷贝数均为48,IV11和IV12均为（CAG） 67, IV14为（CAG） 63,而对照组35名正常人的CAG三核苷酸的拷贝数为8-25,两者之间没有重叠。结论家系中第四代致病基因携带者IV14与第三代患者III10比较,CAG三核苷酸重复次数增加15次,即本家系IT15基因在传递过程中发生了扩增突变。同时,扩增突变导致该家系出现青少年发病及遗传早现现象。