口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素 （Incretin）,根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-l受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonists,GLP-1RA）是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。     

基于肠促胰素的治疗药物在心血管系统中作用的研究进展

【摘要】 心血管疾病(CVD)是糖尿病的大血管并发症之一, 也是致患者死亡的主要原因。 新型药物的心血管安全性是广受关注的问题, 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4I）是两类通过提高肠促胰素活性治疗 2 型糖尿病（T2DM）的新型药物。 GLP-1RA 和 DPP-4I 对心血管功能异常的动物模型及缺血性心脏病患者的心功能都具有保护作用。 但其对已合并心脏疾病的糖尿病患者心血管系统的作用尚不确定。 本文将近年来关于 GLP-1RA 和 DPP-4I 对心血管系统影响的研究进行综述, 为临床治疗糖尿病及其并发症提供依据。     

胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的 总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法 检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论 GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体（AMY3R）、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体（FGF-21R）等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病...     

胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导（2023版）

我国糖尿病患病率呈逐年上升趋势，已成为全社会密切关注的健康问题。胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂（GLP-1RA）作为一类新型降糖药物，因降糖疗效显著、低血糖发生风险低等优势，现被广泛应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。随着其改善心血管、保护肾脏以及减轻体质量等作用的证据等级的不断完善，该类药物在T2DM治疗指南中的地位逐渐提高。目前我国已批准9种GLP-1RA类药物用于临床治疗T2DM，这类药物虽然均基于激活体内GLP-1受体而发挥降糖作用，但由于药物自身结构和天然GLP-1氨基酸同源性的差异，导致不同药物间的药动学参数和临床疗效等差异较大。为使临床医生和药师全面了解该类药物的特点和临床证据，更好地发挥治疗作用，辽宁省药学会组织临床医学和药学专家，整理汇总了9种GLP-1RA类药物的药学特性、临床应用、不良反应、相互作用、特殊人群用药以及用药管理，制定了GLP-1RA类药物用药指导，为临床用药提供参考，促进该类药物的合理规范使用。     

从循证证据看德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的临床应用

基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA）联合用药是近十年糖尿病注射疗法的重要进展之一。新型降糖药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection,IDegLira）将基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）与GLP-1RA受体激动剂（利拉鲁肽）两种药物联合,2022年进入中国市场。现依据IDegLira发表的相关循证证据,介绍作用机制、药效/药代动力学,并且从循证医学角度列举在不同2型糖尿病人群的疗效和安全性及其真实世界研究结果,以帮助临床医生全面了解IDegLira。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病血糖应答及耐受性影响因素研究进展

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)是目前重要的降糖药物,具有多种代谢效应,在减轻体质量和2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)并发症治疗方面亦有重要影响。疗效方面,GLP-1RA存在一定比例应答不良,包括基线糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能、GLP-1RA药物剂量、体质量指数、种族或可预测部分GLP-1RA血糖应答;耐受性方面,多数GLP-1RA耐受性与疗程呈负相关。T2DM的综合管理需以患者为中心进行个体化治疗。现总结GLP-1RA治疗T2DM血糖应答及耐受性相关基线特征,探寻使用GLP-1RA的适宜人群特征,旨在为临床用药提供一定参考。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂在儿童患者中的临床应用进展

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在成人2型糖尿病的治疗中已有广泛应用,近年来的研究结果表明,GLP-1RA也可用于儿童肥胖和短肠综合征的治疗。本篇综述主要关注GLP-1RA在儿童患者中的临床应用进展。GLP-1RA通过改善胰岛素敏感性、减轻体重、降低血压和降低代谢综合征发生风险来改善儿童肥胖患者的代谢异常和心血管疾病风险。在短肠综合征中,GLP-1RA可增加肠道对养分的吸收,刺激胰岛素分泌,促进葡萄糖的利用和减少外源性葡萄糖的使用,增加脂肪的利用。GLP-1RA虽在临床应用中具有良好的安全性和耐受性,但也存在低血糖、恶心和呕吐、胰腺炎和甲状腺癌等风险,故需要密切监测患者的不良反应,进一步开展更加系统和深入的研究。     

糖尿病治疗新药——长效化胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物的研究进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是机体在响应营养摄入时而释放的一类肠促胰岛素,主要由肠道末端内分泌L细胞分泌。GLP-1具有降糖作用．同时在治疗2型糖尿病可取得理想的效果。但是,GLP-1在体内不稳定,易被二肽基肽酶Ⅳ（DPPⅣ）迅速降解,并迅速被肾脏清除。其半衰期很短。因此,长效化GLP-1及其类似物成为目前抗糖尿病研究的热点之一。本文分别综述了几类长效GLP-1及其类似物和与之相关的降糖作用。     

GLP-1 RA应用于2型糖尿病合并脑卒中的研究进展

脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点,脑卒中与糖尿病息息相关,二者常伴随发生。近年来发现胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists, GLP-1 RA)应用于2型糖尿病合并脑卒中的患者可以有效改善其脑血管结局,提示GLP-1 RA在脑卒中的预防和治疗领域存在应用潜力。多项研究表明,GLP-1 RA可以通过降低脑卒中危险因素、保护脑组织、改善认知等机制来发挥其防治作用。本文就GLP-1 RA应用于脑卒中的机制进行综述,并从不良反应的视角探讨合理用药及防治措施。     

DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清GLP-1的影响

目的：观察GLP-1在2型糖尿病患者血清中的表达水平及DPP-4抑制剂干预后对T2DM患者的影响。方法：筛选60例2型糖尿病患者为实验组,30例健康者为正常对照组,均检测血清GLP-1水平,应用酶联免疫法（ELISA）测定实验组应用DPP-4干预治疗4周及12周后空腹及餐后血糖、胰岛素及GLP-1水平。结果：2型糖尿病患者血清GLP-1水平明显低于正常对照组。干预后血清空腹及餐后GLP-1水平升高（P〈0.01）。相关分析显示,GLP-1与INS具有相关性（P〈0.05）。结论：应用DPP-4干预治疗,可以使2型糖尿病患者血清GLP-1水平升高,是治疗早期糖尿病的新途径。     

利拉鲁肽和阿必鲁泰治疗2型糖尿病临床研究进展

利拉鲁肽和阿必鲁泰是治疗2型糖尿病的新靶点药物,较已有的口服降糖药降糖效果好、副作用较小,而且可以减轻体质量,因此有广阔的应用前景。作为新一代降糖新药,利拉鲁肽是一种短效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,阿必鲁泰是一种长效GLP-1类似物,两者既有共同之处,又有区别。总结这二种抗糖尿病新药的临床应用和不良反应研究进展,为临床合理用药以及新药研发提供思路。     

利拉鲁肽的药理及临床研究进展

 利拉鲁肽是一种酰化胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,通过激活GLP-1受体,以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,临床用于2型糖尿病的二线治疗,可与其他口服降糖药联合使用,但不用于1型糖尿病的治疗。文中通过Medline对利拉鲁肽进行文献检索,并对其药理作用、药动学、临床研究、安全性和药物相互作用等进行综述。     

人GLP-1类似物治疗2型糖尿病的研究进展

人胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物已成为新一代降糖药。无论是上市的艾塞那肽和利拉鲁肽,还是处于临床研究阶段的taspoglutide,均在2型糖尿病临床研究中取得显著成果,如有效降糖、减轻体重和减少低血糖发生等。同时,人GLP—1类似物潜在的益处与风险还有待进一步研究。     

DPP-4抑制剂治疗糖尿病国内研究现状

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是一类新型口服降糖药物,其通过抑制DPP-4酶活性,提高体内内源性胰升糖素样肽1（GLP-1）水平,增强肠促胰素作用进而发挥降糖作用。DPP-4抑制剂除了能有效的控制血糖水平,还能保护胰岛功能,延缓疾病进程,在临床上已被广泛用于治疗糖尿病。本文通过查阅国内相关文献及资料,对相关科研成果进行总结归纳,就DPP-4抑制剂治疗糖尿病在国内的研究状况做一综述。     

胰高血糖素样肽1类似物治疗糖尿病国内研究现状

目的系统评价肠促胰素类药物胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂治疗糖尿病在国内的研究现状,了解其未来发展趋势。方法计算机检索中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据库,搜集相关研究,检索时间为自建库至2018年12月31日。根据纳入和排除标准对检索到的文献进行筛选,对纳入研究采用文献计量分析法对其发表时间、发表期刊、研究类型及研究药物品种进行分析,并对我国GLP-1类似物治疗糖尿病研究热点内容进行定性分析。结果共纳入文献2137篇,1995年至2015年的发文数量一直呈增长趋势,2015年至2018年趋于稳定,维持在320篇左右;研究类型发文量由高到低依次为临床研究,综述,动物试验和药理研究,药物合成、制备及分析研究。药物专利及市场研究,药物利用和药物经济学研究,药代动力学研究。结论目前,国内GLP-1类似物治疗糖尿病的研究重点为临床疗效研究,虽然GLP-1类似物治疗糖尿病有显著优势,但其价格比传统降糖药(MET,SU,TZD,AGI等)高,关于GLP-1类似物的经济性探索将成为另一个研究重点,这将在一定程度上决定GLP-1类似物能否在临床广泛使用。     

Opportunities and challenges of incretin-based hypoglycemic agents treating type 2 diabetes mellitus from the perspective of physiological disposition

The treatment of patients with diabetes mellitus, which is characterized by defective insulin secretion and/or the inability of tissues to respond to insulin, has been studied for decades. Many studies have focused on the use of incretin-based hypoglycemic agents in treating type 2 diabetes mellitus (T2DM). These drugs are classified as GLP-1 receptor agonists, which mimic the function of GLP-1, and DPP-4 inhibitors, which avoid GLP-1 degradation. Many incretin-based hypoglycemic agents have been approved and are widely used, and their physiological disposition and structural characteristics are crucial in the discovery of more effective drugs and provide guidance for clinical treatment of T2DM. Here, we summarize the functional mechanisms and other information of the drugs that are currently approved or under research for T2DM treatment. In addition, their physiological disposition, including metabolism, excretion, and potential drug–drug interactions, is thoroughly reviewed. We also discuss similarities and differences in metabolism and excretion between GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. This review may facilitate clinical decision making based on patients' physical conditions and the avoidance of drug–drug interactions. Moreover, the identification and development of novel drugs with appropriate physiological dispositions might be inspired.     

2型糖尿病的治疗新药——阿必鲁肽

阿必鲁肽是胰高血糖样肽-1（GLP-1）类似物,于2014年3月和4月分别被欧洲药品评价署（E_MEA）和美国食品与药物管理局（FDA）批准上市,用于成年人2型糖尿病的治疗。临床研究表明,阿必鲁肽作为单药或与其他药物联合治疗,仅需每周皮下注射1次即可有效降低血糖和控制体重,而低血糖发生风险低、胃肠道不良反应少且轻。本文从其作用机制、药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面作一综述。     

Fixed-ratio combination therapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide and insulin degludec in people with type 2 diabetes

Introduction: A fixed combination of basal insulin degludec and glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) liraglutide (IDegLira; 50 units degludec/1.8 mg liraglutide) has been developed as a once daily injection for the treatment of type 2 diabetes (T2D). In the phase 3a trial programme ‘Dual action of liraglutide and insulin degludec in type 2 diabetes’ (DUAL?), five trials of 26 weeks duration and one trial of 32 weeks duration have evaluated the efficacy and safety of IDegLira compared with administration of insulin degludec, insulin glargine, liraglutide alone or placebo.

Areas covered: Combination therapy with IDegLira reduces HbA1c more than monotherapy with a GLP-1RA (liraglutide) or insulin (degludec or glargine). Combination therapy leads also to weight loss, or a stable body weight, with no increase in hypoglycaemia. Rates of adverse events did not differ between treatment groups; however, gastrointestinal side effects were fewer with IDegLira compared with liraglutide treatment alone. A limitation of the DUAL? development programme is that patients receiving basal insulin doses in excess of 50 units were excluded from the studies.

Expert commentary: In conclusion, IDegLira combines the clinical advantages of basal insulin and GLP-1RA treatment, and is a treatment strategy that could improve the management of patients with T2D.