基于肿瘤微环境的CAR-T细胞疗法研究现状

通过机体免疫系统发挥抗肿瘤作用是目前新型的癌症治疗方法。嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种新的免疫疗法在血液系统肿瘤中已经取得良好的治疗效果。然而,由于实体瘤具有复杂的脉管系统和基质屏障,它们会显著影响T细胞迁移和功能。肿瘤微环境(TME)中表达的各种免疫抑制分子阻止T细胞活化,并且肿瘤的高代谢率竞争性地抑制了免疫细胞的代谢。目前,针对实体肿瘤,已经开展许多临床前研究和临床试验,包括优化CAR的结构,增强CAR-T细胞向实体瘤部位的运输,中和TME中的抑制性分子等。随着研究的深入,我们将进一步揭示CAR-T细胞治疗在实体瘤中的作用机理,以充分发挥CAR-T细胞在实体瘤中的作用。     

实体瘤的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗进展

基于嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的过继治疗成为治疗肿瘤的新策略,CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用无严格的主要组织相容性复合体(MHC)限制性,并且已在血液肿瘤的治疗中,取得了重大的进展。然而针对实体瘤的治疗中,CAR-T细胞疗法具有易脱靶性以及治疗效率低下的问题。合成生物学的迅猛发展极大的提高了CAR-T细胞设计者们的热情,我们围绕CAR-T细胞治疗实体瘤的掣肘现状、合成生物学武装的新型CAR-T细胞的前沿进展进行讨论;并详细介绍目前应用范围较广的几种实体瘤靶点的临床前研究以及临床试验情况。     

嵌合抗原受体T细胞与病毒相关的应用进展

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)疗法是近年来新兴的细胞免疫疗法，它通过基因工程技术使T细胞表达特异性嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),以非MHC依赖形式识别并杀伤表达相应抗原的靶细胞。CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了令人振奋的结果，但在实体瘤治疗领域仍然存在很多困难。溶瘤病毒可直接裂解实体瘤细胞，逆转肿瘤局部的免疫抑制微环境，与CAR-T疗法联用可以增强抗实体瘤效果。此外，CAR-T疗法也显示出一定的抗病毒作用，主要表现在抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、HBV等方面。文章从CAR-T与病毒的关系入手，主要就CAR-T疗法抗病毒的研究现状及溶瘤病毒与CAR-T疗法联合抗实体瘤机制等方面展开综述，以期为拓宽CAR-T抗病毒治疗领域以及CAR-T的联合治疗方案制定提供新思路。     

嵌合抗原受体基因修饰的T 细胞治疗实体瘤研究进展

靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)基因修饰的T细胞(CAR-T)在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功。然而,迄今为止,由于特异性肿瘤抗原的缺乏、CAR-T细胞难浸润到肿瘤组织内部以及抑制性的肿瘤微环境等因素限制了CAR-T细胞对实体肿瘤的疗效。本文讨论与总结了在CAR-T细胞研究中针对实体瘤的靶点选择、增强免疫细胞向肿瘤迁移、克服肿瘤抑制微环境及联用免疫检查点阻断等新方法、新策略以增加CAR-T细胞对实体肿瘤的疗效,希望对临床前与临床CAR-T细胞治疗实体瘤研究提供新的思路与方向。     

嵌合抗原受体T细胞的联合疗法在肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)免疫疗法作为新型的免疫疗法发展迅速,显示出良好的疗效,并已被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。然而CAR-T免疫治疗在实体瘤中的疗效却未有较大突破。以CAR-T免疫疗法为基础的联合治疗近年来已成为研究的新热点,并为CAR-T免疫疗法治疗血液系统肿瘤和实体瘤提供了广阔的应用前景。CAR-T免疫疗法与免疫检查点、溶瘤病毒等免疫疗法的联合应用,抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸,可从不同角度提高机体的抗肿瘤免疫力,显示出了协同增效的作用。CAR-T免疫疗法联合放疗、化疗等传统疗法可以重塑肿瘤免疫微环境,增强抗肿瘤作用。建立以CAR-T为基础的治疗模式是肿瘤免疫治疗的一个新方向,也是对肿瘤治疗新模式的探索。该文概述CAR-T免疫疗法与其他疗法联合治疗的进展,并介绍它们目前的应用状况。     

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫疗法中的一种。该疗法主要原理是将癌症患者的T细胞经基因工程转化为体内表达嵌合肿瘤细胞表面抗原受体的CAR-T细胞,再将其回输到患者体内,使之特异性识别并杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗的目的。通过不断且有效的临床试验, CAR-T细胞疗法现已被应用于临床治疗,且在淋巴造血系统恶性肿瘤的治疗中已有显著的成效,但其在实体瘤中的治疗效果并不理想。目前该疗法的难点主要在于如何减少甚至避免治疗过程中出现的包括细胞因子释放综合征和靶位缺失效应等在内的不良反应。对此,近几年业内对该疗法的改进主要集中于改善CAR-T细胞结构、寻找合适的靶点,与具有凋亡调节作用的检查点抑制剂结合使用等方法来提高该疗法的疗效及其安全性。     

基于B7-H3靶点的分子影像技术在肿瘤诊断方面的研究进展北大核心CSCD

寻找新的治疗靶点用于准确的癌症早期诊断是目前肿瘤精准治疗亟待解决的问题之一。B7-H3(CD276)曾被称为“肿瘤相关抗原”，在肿瘤组织中广泛异常高表达，在正常组织上表达受限，使其成为各种靶向肿瘤的造影剂及肿瘤治疗的理想分子。分子影像通过分子影像探针以非侵入性形式显示肿瘤病理生理特征，可用于诊断、治疗及各种靶向治疗（包括免疫治疗）的效果评估。因此，本文主要综述以B7-H3为靶点的分子影像在肿瘤诊断中的最新研究进展。     

B7-H3在肿瘤生长、耐药性生成及免疫治疗中的研究进展

B7H3（也称为CD276）是一种新近发现的免疫协同刺激分子,是免疫协同刺激分子B7家族中的一员。由于B7-H3的受体目前还没有被确认,所以有关于其免疫功能以及胞内信号传递的具体作用机制尚未明确。B7-H3在诸多恶性肿瘤中都有着极高的表达,这代表着其不但可以作为诸多恶性肿瘤的肿瘤标志物辅助临床诊断,而且可以作为肿瘤靶向治疗的有效靶点。本篇综述主要介绍协同刺激分子B7-H3发展的历史,在各种恶性肿瘤发生发展与产生抗肿瘤药物的耐药性中可能发挥的作用,以及目前以B7-H3为靶点的治疗手段。     

B7-H4在人子宫颈癌的表达及其与肿瘤内浸润T细胞亚群的相关性研究

目的:研究共刺激分子B7-H4在人子宫颈癌的表达及其与肿瘤内浸润的FOXP3+、CD4+T、CD8+T细胞数量和分泌细胞因子的关系。方法:采用SP免疫组织化学染色检测B7-H4在30例正常人宫颈组织、30例高级别宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasiaⅡ-Ⅲ,CINⅡ-Ⅲ)和67例子宫颈癌的表达;间接免疫荧光双标(Indirect immunofluorescentdouble-staining)观察肿瘤内浸润的FOXP3+、CD4+T、CD8+T细胞数量及其TGF-β1和IFN-γ分泌情况。结果:B7-H4不表达于正常人宫颈上皮,仅在部分瘤变宫颈上皮微弱表达;子宫颈癌B7-H4的阳性表达率为46%(31/67),显著高于正常人宫颈上皮和瘤变宫颈上皮(P<0.01,P<0.05);子宫颈癌B7-H4阳性组病灶内浸润的CD8+T细胞以及分泌IFN-γ的CD8+T数量显著低于B7-H4阴性组(P<0.001,P<0.035);B7-H4的表达与肿瘤内浸润的FOXP3+细胞、CD4+T细胞以及分泌TGF-β1的CD4+T细胞数量无关(P>0.05,P>0.05)。结论:B7-H4在人子宫颈癌细胞异常高表达,并与肿瘤内浸润的CD8+T细胞数量减少以及分泌IFN-γ减少有关,提示B7-H4在抑制肿瘤微环境的细胞免疫中发挥作用。     

B7-H3——肿瘤免疫治疗的新热点

B7-H3是新近发现的共刺激分子B7家族的一个新成员,在T细胞介导的免疫反应中起重要的调节作用。B7-H3蛋白质在正常组织、细胞中不表达或极低表达,却高表达于多种肿瘤组织,并与肿瘤的进展、患者的生存及预后密切相关。有研究发现该分子可能是通过与髓样细胞触发受体家族成员TLT-2结合发挥作用,但确切的作用机制尚不完全清楚。目前认为B7-H3在肿瘤免疫中的作用存在争议,一方面它可以发挥共刺激作用,增加IFN-γ及TNF-α等细胞因子的分泌,增强CTL活性,提高机体抗肿瘤免疫反应。另一方面,它还能够抑制CD4+T淋巴细胞活化以及IFN-γ及IL-4等细胞因子的产生,发挥共抑制作用。进一步研究B7-H3的生物学作用将为肿瘤免疫中T细胞介导的免疫应答调控提供新的免疫治疗前景。本文就B7-H3与肿瘤关系及其在肿瘤免疫中的作用作一综述。     

B7-H4与肿瘤关系的研究进展

T细胞介导的免疫应答在肿瘤免疫中起到重要作用,而T细胞的活化过程又依赖于双信号和细胞因子,其中活化的第二信号来自协同刺激分子,协同刺激分子中B7/CD28家族成员在肿瘤免疫中发挥着重要作用.B7家族新成员B7-H4是T淋巴细胞免疫应答的负性调控因子,可抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生,其与肿瘤的发生发展有着重要的关系,可作为肿瘤诊断和治疗的新靶点.     

嵌合抗原受体基因修饰的 NK 细胞治疗实体瘤的研究进展

随着嵌合抗原受体基因修饰的T(CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤领域的成功应用,CAR 技术引起了广泛的关注。自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫系统的重要效应细胞,用CAR 修饰NK 细胞(CAR-NK)同样有治疗恶性肿瘤的潜力,特别是在实体瘤方面。CAR-NK 细胞疗法在治疗胶质母细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌等实体恶性肿瘤方面的研究已经开展且展现出一定的治疗效果。     

新型共刺激分子B7-H4在肿瘤免疫中的研究进展

B7-H4是共刺激分子B7家族的最新成员,是B7家族相关的第3个T细胞抗原特异性反应的负性调控分子,在CD4^＋、CD8^＋T细胞的分化发育、细胞周期的进展以及细胞因子的产生方面发挥广泛的抑制效应。B7-H4途径在器官特异性自身免疫病、病毒感染、移植耐受和肿瘤免疫逃避等方面可能具有重要的作用,因而对B7-H4在肿瘤免疫逃避中发挥的作用的深人研究可以为肿瘤的生物学诊断及治疗策略提供一个新的方向。     

免疫检查点分子B7-H3在肿瘤中作用的研究进展

免疫检查点分子B7-H3在多种类型的恶性肿瘤中异常高表达,普遍与肿瘤的不良愈后相关,参与了肿瘤的免疫逃逸.最近研究表明B7-H3在促进肿瘤发生和转移中起到关键作用,并证实B7-H3是肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、上皮-间充质转变、肿瘤干性、耐药和Warburg效应的关键启动子.B7-H3在肿瘤免疫应答中的调控机制尚不清楚,但针对B7-H3的免疫检查点抑制剂或联合使用其他抑制剂能够明显增强免疫细胞特异性识别肿瘤细胞的能力.本文分析了 B7-H3结构特征、表达特点及其调控肿瘤细胞蛋白表达的机制,并对其在肿瘤细胞增殖、侵袭、代谢以及B7-H3抗体在肿瘤免疫治疗中的作用的研究进展进行了综述.B7-H3作为新的肿瘤治疗靶点将成为具有前景的免疫治疗研究方向.     

CAR-T 在晚期肺癌治疗中的研究进展

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的肿瘤。手术、化疗、放疗、靶向治疗等已在很大程度上改善了患者无病生存期和总生存期。CAR-T细胞疗法作为一种免疫治疗手段,已在血液系统恶性肿瘤的治疗中获得显著疗效。近年来,CRAT细胞疗法应用于实体瘤的治疗研究也取得了突破性的进展。本文就CAR-T细胞疗法的发展历程及在晚期肺癌治疗中的应用研究进展作一综述。     

嵌合抗原受体修饰的T细胞在实体肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞是一种利用基因工程的方法使T淋巴细胞以非组织相容性复合体的限制的方式特异性识别肿瘤表面抗原并且增强T细胞功能和持久性的一种新型受体,兼具单抗技术和细胞免疫技术的优势,在B淋巴细胞白血病、B淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、黑色素瘤及前列腺癌等患者的临床试验中取得了显著疗效。但其在恶性实体瘤治疗方面仍面临许多问题。本文就CAR-T细胞的技术原理、在实体瘤中的临床研究进展以及存在的安全问题及解决策略进行简要综述。     

协同共刺激分子B7-H4参与肿瘤免疫逃逸的研究进展

<正>近年来恶性肿瘤的治疗方法虽然取得了较大进展,但5年生存率仍不理想[1],寻找新的治疗策略和有效的治疗靶点显得尤为迫切。B7家族是近年来研究较广泛的共刺激分子,其中B7-H4是新近发现的B7家族新成员,对T淋巴细胞介导的免疫应答起重要的负性调节作用。研究表明,B7-H4在多种肿瘤细胞及组织中均高表达,与肿瘤免疫逃逸关系密切。研究B7-H4在肿瘤中的表达和意义,有助于     

PD-L1分子与疾病免疫调节

PD-LI(曾命名为B7-H1)是迄今发现的B7家族中较新的共刺激分子,与T细胞上的配体(PD-1)结合后可调节T细胞的活化及分化.它通过激活初始T细胞、抑制活化的效应T细胞及调节细胞因子的分泌等而参与多种免疫过程.以PD-L1为靶点的免疫调节与动物器官移植排斥反应、自身免疫性疾病、慢性病毒感染、肿瘤免疫逃逸等疾病的发生、发展密切相关.本文就PD-LI在上述疾病中发生、发展及治疗中的作用做一综述.     

CAR-T细胞免疫疗法在胃癌治疗的研究进展

胃癌(Gastric Cancer,GC)是世界上死亡率第三的恶性肿瘤,传统方法治疗效果欠佳。研究表明,嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法是很有前景的治疗方法,利用基因工程方法改造T细胞靶向肿瘤抗原可以促进T细胞的抗肿瘤活性。因此,找寻在肿瘤细胞高表达、在正常细胞低表达或不表达的特异性抗原是提高CAR-T疗法的主要因素。本文介绍了在胃癌中比较重要的CAR-T治疗靶点,目前已经开展临床研究的靶点主要有:NKG2D,EpCAM,CLDN,MSLN,FOLR1,HER2,MUC1等,虽然这些靶点已经取得了一些研究成果,但远远不够,新的CAR-T治疗靶点是目前研究的热点。     

负性共刺激分子B7-H4在结直肠癌及其微环境中的表达及临床意义

负性共刺激分子B7-H4是新近发现的B7家族的新成员。为了检测人结直肠癌组织中肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)上B7-H4的表达以及分析巨噬细胞、T淋巴细胞及其亚群的浸润,进而探讨其相关临床意义,本课题采用免疫组化SP法检测98例人结直肠癌组织中肿瘤细胞及浸润淋巴细胞上B7-H4的表达以及巨噬细胞、T细胞及其亚群的浸润,统计学分析B7-H4的表达与患者临床病理参数、预后、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated mac-rophage,TAM)以及CD3+T细胞、CD8+T细胞浸润程度的相关性。结果显示,结直肠癌组织中高表达B7-H4分子,而正常组织中基本不表达,并且在肿瘤细胞及浸润淋巴细胞中均检测到B7-H4的表达。统计学分析表明,浸润淋巴细胞中B7-H4的表达与患者年龄、有无淋巴结转移、是否为粘液腺癌有关(P<0.05),与患者总体生存率呈负相关(P<0.05),且B7-H4高表达组织较B7-H4低表达组织CD3+T细胞高度浸润例数显著增加(P<0.05);肠癌细胞中B7-H4的表达与患者肿瘤分期、淋巴结转移、有无远处转移以及Dukes分期有关(P<0.05)。综上所述,人结直肠癌患者的肠癌细胞及浸润淋巴细胞较正常细胞均异常表达B7-H4分子,CD3+T细胞的浸润程度与浸润淋巴细胞中B7-H4的表达呈显著相关而与肿瘤细胞上B7-H4的表达无关,而肿瘤细胞表达B7-H4与肿瘤分期、淋巴结转移、有无远处转移以及Dukes分期有关。上述结果提示肿瘤细胞表达B7-H4与浸润淋巴细胞表达B7-H4可能分别以不同机制参与了肿瘤的发生和进展,进一步分析肿瘤组织中B7-H4在不同细胞表达的生物学和临床意义具有重要的价值。