卵巢癌微环境及长链非编码RNA调节巨噬细胞极化的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中最常见的免疫细胞,其在肿瘤组织、远处转移前微环境和转移阳性的淋巴结中均有分布,与肿瘤的进展和预后有关。卵巢癌组织和卵巢癌患者腹水中存在大量的TAMs,然而TAMs浸润、极化和促进肿瘤进展的机制尚不完全清楚。近年长链非编码RNA（lncRNA）在细胞功能调控中的作用逐渐受到重视,其可通过竞争性结合微小RNA（miRNA）、直接与染色质或蛋白质结合而对编码基因进行调控,从而影响细胞的功能。lncRNA与巨噬细胞的极化也有关系,M1型和M2型巨噬细胞的多个lncRNA表达水平具有显著差异。此外,lncRNA也与巨噬细胞的抗原呈递和吞噬功能的调节有关。抑制TAMs的靶向治疗有利于控制卵巢癌的生长和减少腹水量,而以lncRNA为靶点的肿瘤治疗的实验研究也已取得一定的进展。     

基于肿瘤相关巨噬细胞的纳米免疫治疗在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的肿瘤之一,越来越多的资料显示肿瘤微环境（TME）在恶性肿瘤发展、转移和耐药中有着重要的促进作用。作为TME的重要组成部分,肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的作用不言而喻。纳米免疫疗法则是聚焦肿瘤免疫抑制微环境,通过纳米粒子（NPs）装载药物制剂,加强免疫细胞之间的相互作用,提高免疫治疗效果。纳米技术在恶性肿瘤治疗中的应用是当前的研究方向之一,本文主要对TAMs在卵巢癌中的作用及靶向TAMs的纳米免疫治疗在卵巢癌中的研究进展进行综述。     

抗血管生成药物联合化疗在复发性卵巢癌治疗中的研究进展

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,其发生、发展及肿瘤细胞的浸润转移离不开新生血管,因此通过抑制肿瘤新生血管形成,是治疗卵巢癌的有效途径之一。目前主要研究的抗血管生成药物包括血管内皮生长因子抑制剂(如贝伐单抗)、酪氨酸激酶抑制剂(如索拉菲尼、帕唑帕尼、西地尼布等)和血管生成素抑制剂(如Trebananib)。大量的Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明抗血管靶向药物联合化疗为复发性铂敏感性或铂耐药性卵巢癌的治疗带来了曙光,明显延长了疾病无进展生存期。综述不同抗血管靶向药物联合化疗治疗复发性卵巢癌的临床研究现状及最新进展。     

Treg细胞在卵巢上皮性癌免疫逃逸机制中的作用

卵巢癌是妇科最致命的恶性肿瘤类型,60%以上的病例确诊时已是FIGOⅢ/Ⅳ期的晚期患者,表现为腹腔内广泛播散和转移。近年,逐渐开展从免疫学角度研究卵巢癌的转移和进展机制,其中CD4+CD25+T(Treg)细胞在抑制机体抗肿瘤免疫及促进肿瘤转移中发挥重要作用,清除体内的肿瘤相关Treg细胞或抑制其功能将为免疫学治疗肿瘤开辟新途径。现将近年Treg细胞在卵巢癌及肿瘤免疫逃逸机制中最新的研究进展和Treg的抗肿瘤免疫治疗做一综述。     

M2型肿瘤相关巨噬细胞在上皮性卵巢癌中的检测

目的:探讨M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在上皮性卵巢癌组织中的分布,及其与临床病理特征及淋巴管(LV)生成的关系。方法:本研究共纳入74例样本,41例卵巢癌为实验组,18例交界性及15例良性肿瘤为对照组,采用免疫组化方法,用CD68标记巨噬细胞(CD68+)、CD163标记M2型TAMs(CD163+)、D2-40标记LV,了解其在实验组和对照组的分布,及与卵巢癌临床病理特征的关系。结果:卵巢癌组CD68+细胞数、CD163+细胞数、LV数均多于交界性和良性肿瘤组(P<0.01)。CD68+细胞分布于癌巢和癌间质,CD163+细胞和LV主要分布于癌间质,癌间质中三者数量明显多于癌巢(P<0.01)。癌巢和癌间质中CD68+、CD163+细胞数及癌间质LV数与临床分期、组织学分化、病理类型、手术切缘累及淋巴结转移有关(P<0.01)。癌间质LV数与CD68+和CD163+细胞数相关(r=0.759,P<0.01;r=0.888,P<0.01)。结论:卵巢癌组织中TAMs主要为M2型,主要分布于癌间质。其细胞数与肿瘤的临床分期、组织分化、病理类型、手术切缘累及和淋巴结转移有关,提示TAMs可能通过促进淋巴管生成,利于肿瘤的淋巴转移。     

卵巢上皮性癌多药耐药相关信号通路及靶向药物治疗的研究进展

卵巢上皮性癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一,早期症状隐匿。确诊时多为晚期,死亡率在女性恶性肿瘤和妇科肿瘤中分别居第五位和第一位。尽管目前卵巢癌治疗不断改进,但多药耐药性仍是治疗的主要障碍。明确卵巢上皮性癌多药耐药相关信号通路及靶向药物治疗是改善多药耐药的关键,其相关研究已取得一定进展。本文拟对卵巢上皮性癌多药耐药相关信号通路及靶向药物治疗的研究进展做一综述,对改善多药耐药现象,提高卵巢癌患者生存率具有重要意义。     

间皮素在卵巢癌肿瘤微环境中作用的研究

卵巢癌死亡率高,早期诊断困难,而提高早期诊断率至关重要。间皮素(mesothelin,MSLN)与卵巢癌的发生、发展密切相关,在卵巢癌肿瘤微环境中起到重要作用。MSLN是一种糖蛋白,在许多癌症(包括卵巢癌和间皮瘤)中过表达,在细胞存活、增殖和肿瘤进展、黏附中起作用。CA125是MSLN的配体,两者相互结合成为MSLN:CA125复合体,介导卵巢癌细胞腹膜种植。MSLN的肿瘤特异性表达可用于癌症早期诊断,评估卵巢癌的治疗效果,检测原发肿瘤和转移病灶的分布,成为新治疗靶点并进行肿瘤免疫靶向治疗。尽管已开展的MSLN靶向免疫毒素、抗MSLN嵌合抗体等药物和肿瘤疫苗的临床试验提示MSLN可作为潜在肿瘤治疗靶点,改善肿瘤治疗的临床效果,但还需要更多的研究证实MSLN在肿瘤转移中的作用及其治疗方案。     

间皮素在卵巢癌肿瘤微环境中作用的研究

卵巢癌死亡率高，早期诊断困难，而提高早期诊断率至关重要。间皮素（mesothelin，MSLN）与卵巢癌的发生、发展密切相关，在卵巢癌肿瘤微环境中起到重要作用。MSLN是一种糖蛋白，在许多癌症（包括卵巢癌和间皮瘤）中过表达，在细胞存活、增殖和肿瘤进展、黏附中起作用。CA125是MSLN的配体，两者相互结合成为MSLN:CA125复合体，介导卵巢癌细胞腹膜种植。MSLN的肿瘤特异性表达可用于癌症早期诊断，评估卵巢癌的治疗效果，检测原发肿瘤和转移病灶的分布，成为新治疗靶点并进行肿瘤免疫靶向治疗。尽管已开展的MSLN靶向免疫毒素、抗MSLN嵌合抗体等药物和肿瘤疫苗的临床试验提示MSLN可作为潜在肿瘤治疗靶点，改善肿瘤治疗的临床效果，但还需要更多的研究证实MSLN在肿瘤转移中的作用及其治疗方案。     

肿瘤相关巨噬细胞在妇科肿瘤中的研究进展

肿瘤相关性炎症是肿瘤的第七种特征,以肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macropha-ges,TAMs)浸润为特征的慢性沉闷性炎症(smoldering inflammation)是肿瘤相关性炎症的体现。TAMs是被肿瘤局部微环境诱导分化和极化的M2型巨噬细胞。TAMs丧失了抗肿瘤功能,通过减弱急性期炎症反应,释放细胞因子促进肿瘤细胞增殖转移、血管淋巴管再生、基质重建以及抑制Th1型免疫应答、诱导局部的免疫耐受状态从而促进肿瘤发生发展。TAMs的浸润密度和实体肿瘤的临床预后密切相关。针对肿瘤微环境的"抗炎治疗"理念有着广阔应用前景。现将TAMs在妇科肿瘤中的研究进展做一综述。     

卵巢癌免疫治疗的预后预测指标

卵巢癌自身具有免疫原性并可被宿主免疫系统识别和攻击,免疫系统在卵巢癌的发病机制、疾病进展中起着非常重要的作用。近年来,多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、抗血管生成药物和靶向同源重组缺陷等治疗药物已在卵巢癌维持治疗中得到广泛应用,这些药物极大地改善了患者的预后,显著提高了卵巢癌患者的生存期,延缓了复发。随着免疫治疗在临床中的不断应用,探索能够用于评估卵巢癌免疫治疗预后的相关预测指标极为重要,有效、便捷的预后指标能够为临床医师的诊疗及决策提供参考,目前评估卵巢癌预后的预测指标仍是面临的难题之一。综述免疫评分、程序性细胞死亡受体1、中性粒细胞与淋巴细胞比值、骨髓源性抑制细胞等指标在卵巢癌免疫治疗预后中的预测价值。     

巨噬细胞对卵巢癌细胞SKOV3生物学功能的影响

目的:研究巨噬细胞对卵巢癌细胞株SKOV3生物学功能的影响。方法:(1)体外采用IL-4和佛波醇酯(PMA)分别诱导M2和M1型巨噬细胞,流式细胞仪鉴定分型;(2)Tranwell小室建立巨噬细胞与卵巢癌细胞SKOV3体外非接触式共培养模型。比较共培养后,SKOV3的增殖和凋亡、迁移和侵袭的变化。MTT法检测增殖;流式细胞仪Annexin V-FITC/PI双染检测凋亡;Transwell检测侵袭和迁移。结果:(1)IL-4诱导的巨噬细胞高表达CD163,为M2型,PMA诱导组高表达HLA-DR,为M1型。SKOV3和普通巨噬细胞共培养后,巨噬细胞CD163高表达。(2)SKOV3的增殖和凋亡:M2共培养组SK-OV3的增殖活性显著高于M1共培养组和普通共培养组(P<0.05)。M2共培养组SKOV3的凋亡率显著低于M1共培养组和普通共培养组(P<0.05)。(3)SKOV3的迁移和侵袭:M2共培养组SKOV3的侵袭能力显著强于M1共培养组和普通共培养组(P<0.01)。M2共培养组SKOV3的迁移能力显著强于M1共培养组和普通共培养组(P<0.05)。结论:共培养卵巢癌细胞使巨噬细胞M2表型极化。M2型巨噬细胞促进卵巢癌细胞增殖,提高侵袭、迁移能力,减少凋亡,而M1型起相反作用。     

髓系细胞触发受体-1在人卵巢癌组织中的表达及其与淋巴结转移的相关性研究

目的:通过检测髓系细胞触发受体-1(TREM-1)在人卵巢癌组织中的表达及其与淋巴转移的相关性,探讨其参与调控肿瘤相关性炎症的可能机制。方法:选择2010年10至2011年10月南昌大学第一附属医院收治的卵巢癌患者30例与卵巢良性肿瘤患者20例。免疫组织化学法测定TREM-1在卵巢癌和卵巢良性肿瘤组织中的表达;用CD163标记M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs);用D2-40标记微淋巴管,计算微淋巴管密度(LMVD)。分析TREM-1表达与卵巢癌临床病理资料的相关性。结果:卵巢癌组织中TREM-1蛋白的阳性表达率为100%,强阳性表达率为70%(21/30),阳性率显著高于卵巢良性肿瘤的10.0%(2/20)(χ2=42.19,P=0.000)。卵巢良性肿瘤组织中TREM-1和CD163很少表达。TREM-1定位于TAMs。TREM-1表达强度与淋巴转移存在相关性(P=0.01)。Logistic回归分析示,TREM-1评分是淋巴结转移的危险因素(P=0.009)。结论:TREM-1表达于卵巢癌组织的TAMs,其调控的炎症可能在促进卵巢癌淋巴转移中起着重要作用。     

免疫检查点PD-1/PD-L1在卵巢癌诊治及预后方面的应用进展

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。因其起病隐匿,不易早期诊断,并具有易转移、易复发,且易耐药等特性,卵巢癌患者死亡率居高不下。免疫治疗在卵巢癌中的应用是近年来的研究热点,其通过增强患者自身免疫细胞功能或解除肿瘤局部免疫抑制微环境,起到杀伤肿瘤细胞的作用。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1是重要的免疫调控信号分子,PD-1/PD-L1信号通路可影响T淋巴细胞浸润及功能,在肿瘤局部抑制性免疫微环境的形成中发挥重要作用。研究表明,阻断PD-1/PD-L1信号通路可以促进微环境中免疫细胞发挥原有抗肿瘤功能。现就PD-1/PD-L1分子在卵巢癌诊治、预后判断及该分子通路阻断在疾病临床治疗的应用方面进行综述。     

B7-H4 as a potential target for immunotherapy for gynecologic cancers: A closer look

B7-H4 is a transmembrane protein that binds an unknown receptor on activated T cells resulting in inhibition of T-cell effector function via cell cycle arrest, decreased proliferation, and reduced IL-2 production. B7-H4 is up-regulated on the surface of cancer cells and immunosuppressive tumor-associated macrophages (TAMs) in a variety of human cancers.     

Prolactin levels and the response to central dopamine synthesis blockade in subjects on oral contraceptives

This study investigates whether oral contraceptive (OC) users have decreased central dopaminergic tone by the means of blocking hypothalamic dopamine (DA) synthesis with monoiodotyrosine (MIT). The prolactin (PRL) response that follows MIT would reflect the degree of central dopaminergic inhibition. 18 females on OC and 10 normal ovulating women were observed; of the OC users 5 had taken OCs for less than 1 year, and 6 for longer than 5 years. 1 g of MIT was given orally and blood samples were taken for assay of PRL. The mean basal PRL level in OC subjects was significantly higher than in controls, although both values were in the normal range. Normal females showed a 5-fold rise in PRL levels in response to MIT. OC subjects showed a significant increase in PRL response to MIT 45 minutes after MIT ingestion. The PRL response area in OC subjects was also significantly greater, but there was no difference in the basal level and the response to MIT in subjects on OC for less than 1 year, as compared to those on OC for more than 5 years. It can be concluded that OC therapy results in increased central dopaminergic inhibitory activity which acts to balance estrogen-induced lactotroph hyperplasia and increased prolactin production. MIT is an important tool for estimating central hypothalamic DA activity.     

外泌体miRNA在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌(ovarian cancer,OC)致死率在女性生殖系统肿瘤中位居第一,因其早期无典型症状,大多数患者在晚期才得到诊断。此外,由于癌细胞易对化疗药物产生耐药,多数患者会出现复发,导致患者预后很差。因此寻找有效的早期诊断及治疗方法对OC的早期预测、疗效评估、预后及复发判断等具有重要意义。外泌体(exosome)是近年来研究的热点,其富含脂质、蛋白质、RNA和DNA,通过与细胞膜融合将内容物释放到细胞外环境,影响相邻或远处细胞的生物学行为。研究认为外泌体可参与肿瘤微环境中细胞间通讯,通过传递癌或抑癌信息分子,影响肿瘤的进程。微小RNA(miRNA)可被包裹在外泌体中传递至受体细胞,影响肿瘤细胞的增殖、转移、耐药等,在肿瘤进展中发挥重要作用。本文对外泌体miRNA在OC中的研究进行综述。     

母胎免疫中巨噬细胞作用机制的研究进展

胚泡植入是妊娠过程中的关键步骤，包括胚泡在子宫内膜的定位、黏附和侵入。对于母体子宫来说，胚泡是一种半同种异型移植物，植入成功与否依赖于母体子宫免疫细胞对胚泡的识别，以及随后对其建立和维持的免疫耐受。巨噬细胞是母胎交流中的第二大类免疫细胞，在母胎界面免疫耐受的建立、维持，组织重建以及螺旋动脉重塑过程中发挥关键作用。近年来，许多研究发现巨噬细胞分化和功能异常与病理性妊娠有关，而研究蜕膜巨噬细胞的种类和功能对妊娠异常性疾病的诊断与治疗均有重要的意义。综述母胎界面中巨噬细胞的来源、分类及其在胚泡植入和病理性妊娠过程中作用。     

Inducible nitric oxide synthase expression by peritoneal macrophages in endometriosis-associated infertility.

OBJECTIVE: Determine whether peritoneal macrophages from women with endometriosis-associated infertility express more inducible nitric oxide synthase (NOS2) and produce more NO than fertile controls. DESIGN: Unblinded clinical study. PATIENT(S): Nine infertile women with endometriosis and nine normal fertile women undergoing laparoscopy.Intervention(s): Peritoneal fluid and macrophages were collected. Cells were also cultured with the NOS2 inducers interferon-alpha (IFN-alpha) or IFN-gamma plus lipopolysaccharide (LPS). MAIN OUTCOME MEASURE(S): Peritoneal fluid NO levels, peritoneal macrophage NOS activity, and peritoneal macrophage NOS2 protein expression. RESULT(S): NOS enzyme activity was higher in peritoneal macrophages from endometriosis patients. Immunoblots demonstrated NOS2 protein only in peritoneal macrophages from women with endometriosis. Peritoneal fluid NO concentration was similar in the two groups, but total peritoneal fluid NO content was higher in endometriosis patients. After 3 days' culture, peritoneal macrophages from women with endometriosis produced more NO in response to IFN-alpha or IFN-gamma plus LPS than controls. CONCLUSION(S): Peritoneal macrophages from women with endometriosis-associated infertility express higher levels of NOS2, have higher NOS enzyme activity, and produce more NO in response to immune stimulation in vitro. As high levels of NO adversely affect sperm, embryos, implantation, and oviductal function, reducing peritoneal fluid NO production or blocking NO effects may improve fertility in women with endometriosis.