生长抑素类似物介导靶向显像及治疗的研究现状和进展

放射性核素标记生长抑素类似物对神经内分泌肿瘤进行靶向诊断和靶向治疗已得到临床广泛认可.大多数生长抑素类似物仅对生长抑素受体2具有较高的亲和力,限制了其在临床中的应用.新一代生长抑素类似物如:1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N",N'"-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽(DOTA-NOC)等,可与更多亚型的生长抑素受体结合且具有更高的亲和力,可由发射不同射线的多种核素标记,已引起广泛重视.该文在介绍常规生长抑素类似物的基础上,着重讨论新的生长抑素类似物、新的螯合剂、新的标记核素及其新的组合,展望生长抑素受体介导肿瘤显像及治疗的前景.     

生长抑素受体肿瘤显像的临床应用及研究进展

神经内分泌肿瘤及一些非神经内分泌肿瘤细胞表面均有生长抑素受体高表达。生长抑素类似物如奥曲肽等对生长抑素受体具有亲和力高、作用时间长等特点,并可被放射性核素标记进行肿瘤阳性显像,这对生长抑素受体阳性肿瘤的诊断、分期及预后评价具有较为重要的临床价值,也可作为常规影像学检查的一种有力补充。     

68Ga-DOTA-NOC胰腺癌生长抑素受体靶向显像的实验研究

目的 研究68 Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽(DOTA-NOC)在小鼠体内的生物分布,并进行荷胰腺癌小鼠的68Ga-DOTA-NOC SSTR靶向显像.方法 37 MBq 68GaCl2加入20μl羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES,0.1 mmol/L)溶液和10～50 μg DOTA-NOC,于95℃水浴加热15 min制备68Ga-DOTA-NOC.采用HPLC法分析68 Ga-DOTA-NOC的标记率及体外稳定性.予正常BALB/c小鼠尾静脉注射68Ga-DOTA-NOC 3.7 MBq,分别在5、15、30、60和120 min后解剖分离小鼠脏器,测放射性生物分布(％ID/g)情况.将人CFPAC-1胰腺癌细胞与68Ga-DOTANOC共同孵育后,测定放射性计数并计算摄取率.建立CFPAC-1荷瘤裸鼠模型,行microPET显像,勾画ROI,获得肿瘤及主要脏器TAC,计算T/NT(NT为对侧肌肉).用流式细胞术检测CFPAC-1细胞及瘤体SSTR表达水平,采用直线相关分析对SSTR表达率与T/NT行相关性研究.结果 68 Ga-DOTA-NOC标记率为(98.8±1.0)％,无需纯化.正常小鼠体内68Ga-DOTA-NOC肾摄取最多,5 min为(11.20±0.32) ％ID/g,随时间延长减少,60 min为(4.11±0.21)％ID/g,胰腺、肺、胃相对摄取较高,脑几乎无摄取.人CFPAC-1细胞可特异性摄取68Ga-DOTA-NOC.荷瘤鼠microPET显像示CFPAC-1肿瘤部位呈异常放射性摄取,T/NT在120 min达3.2±0.2.CFPAC-1细胞和肿瘤组织SSTR1、2、4、5表达量分别为(96.83±1.23)％、(99.73±0.98)％、(90.42±0.63)％和(92.96±0.71)％,SSTR2、5的表达水平与T/NT均呈正相关(r=0.71、0.80,均P＜0.05).结论 68 Ga-DOTA-NOC易标记,生物分布理想,可靶向结合SSTR阳性的CFPAC-1肿瘤组织.68Ga-DOTA-NOC是新型SSTR靶向显像剂,有利于胰腺肿瘤的早期诊断并为生长抑素介导靶向治疗提供依据.     

99mTc-depreotide生长抑素受体显像的临床应用研究

生长抑素受体显像近年来研究较多，depreotide已成为其研究热点之一。Depreotide在诊断与鉴别诊断临床常见的孤立性肺结节方面有其独特优势；此外，^99mTc—depreotide生长抑素受体显像在乳腺癌、甲状腺癌、淋巴瘤等肿瘤及甲状腺相关性眼病等非肿瘤性疾病也有一定应用前景。     

生长抑素类似物及其标记核素

利用标记小肽进行功能显像有望开创核素显像与肿瘤生物学研究的新纪元。为了提高肿瘤生长抑素受体显像的特异性和敏感性，从受体亚型水平开发受体显像剂，以及研究适合临床应用的简捷标记方法是今后的重要课题。综述了新的核素标记的生长抑素多肽受体配体的研究及其药代动力学性质并评价了其用于肿瘤受体显像的可行性。     

肿瘤受体显像及介导靶向治疗的研究进展

肿瘤细胞上某些受体常常超量表达，放射性核素标记的配体可与肿瘤细胞上的相应受体特异性结合而使肿瘤得以显像。利用受体的介导作用，使放射性配体进入并杀死肿瘤细胞而行靶向药物治疗。肿瘤受体显像及受体介导靶向治疗得到广泛的研究，在肿瘤的诊断和治疗中有很高价值。     

生长抑素受体显像和治疗研究进展

神经内分泌源性及一些非神经内分泌源性的肿瘤细胞表面均有SSTR高表达,利用放射性核素标记的生长抑素类似物（somatostatin analog,SSA）与SSTR特异性结合可使肿瘤显像,并可通过内吞作用进入细胞溶酶体内,进行靶向放疗;细胞毒素与SSA的偶联物同样可以与SSTR特异性结合,通过内吞作用进入细胞,起到靶向化疗的作用。     

99Tcm-sandostatin生长抑素受体显像用于诊断肺癌

目的　探讨99Tcm sandostatin生长抑素受体显像对肺癌的诊断价值。方法　 35例肺部肿瘤患者静脉注射99Tcm sandostatin (991 6± 187 5 9)MBq后行平面及胸部断层SPECT显像 ,重建后获得发射 透射图像及融合图像。勾画感兴趣区 ,计算肿瘤和对侧正常肺组织的放射性比值 (T N)。所有病灶均经病理检查及 (或 )其他检查证实。 5例孤立性肺结节 (SPN)行1 8F 脱氧葡萄糖 (FDG)符合线路显像 ,1例小细胞肺癌 (SCLC)治疗前后均行99Tcm sandostatin显像。 15例受检者于99Tcm sandostatin显像后 1周内行全身骨显像。结果　99Tcm sandostatin显像诊断肺癌的灵敏度、特异性和准确性分别为 93 3%、5 5例和 94 3%。 2例鳞癌99Tcm sandostatin显像假阴性。 4例SCLC99Tcm sandostatin显像发现胸膜异常放射性浓聚区 ,病理检查证实为胸膜转移。15例骨显像中 12例发现骨转移 ,99Tcm san dostatin仅发现 5例骨转移。SCLC、非小细胞肺癌 (NSCLC)T N分别为 3 4 3± 0 6 6、2 2 4± 0 31,差异有显著性 (t=4 0 72 ,P <0 0 0 1)。SCLC对99Tcm sandostatin的摄取明显高于NSCLC。结论　99Tcm san dostatin生长抑素受体显像无创、安全、经济 ,对肺癌有较好的诊断价值。     

生长抑素受体显像与放射性素治疗

近十年来 ,一类重要的放射性药物———放射性标记的受体结合肽的出现使核医学领域发生了巨大的变化。在脊椎动物 ,肽类物质通过与靶细胞表面的特异性受体结合来传递其生物功能。由于肽类物质分子小 ,易于从血液及其他非靶组织中迅速清除 ,且与靶组织表达的特异性受体具有高度亲和力。因此 ,利用发射γ射线或 β射线的放射性核素标记的受体结合肽可在体内对表达特异性受体的组织进行显像或放射性治疗。目前 ,在肿瘤领域 ,研究和应用最广泛的是生长抑素受体显像及放射性治疗。生长抑素及其受体于 1972年被正式命名为生长激素释放抑制素 (ｓｏ…     

肿瘤受体显像及介导靶向治疗的研究进展

肿瘤细胞上某些受体常常超量表达,放射性核素标记的配体可与肿瘤细胞上的相应受体特异性结合而使肿瘤得以显像。利用受体的介导作用,使放射性配体进入并杀死肿瘤细胞而行靶向药物治疗。肿瘤受体显像及受体介导靶向治疗得到广泛的研究,在肿瘤的诊断和治疗中有很高价值。     

Localisation and mechanism of renal retention of radiolabelled somatostatin analogues

Purpose Radiolabelled somatostatin analogues, such as octreotide and octreotate, are used for tumour scintigraphy and radionuclide therapy. The kidney is the most important critical organ during such therapy owing to the reabsorption and retention of radiolabelled peptides. The aim of this study was to investigate in a rat model both the localisation and the mechanism of renal uptake after intravenous injection of radiolabelled somatostatin analogues. The multi-ligand megalin/cubilin receptor complex, responsible for reabsorption of many peptides and proteins in the kidney, is an interesting candidate for renal endocytosis of these peptide analogues.Methods For localisation studies, ex vivo autoradiography and micro-autoradiography of rat kidneys were performed 1–24 h after injection of radiolabelled somatostatin analogues and compared with the renal anti-megalin immunohistochemical staining pattern. To confirm a role of megalin in the mechanism of renal retention of [¹¹¹In-DTPA]octreotide, the effects of three inhibitory substances were explored in rats. Results Renal ex vivo autoradiography showed high cortical radioactivity and lower radioactivity in the outer medulla. The distribution of cortical radioactivity was inhomogeneous. Micro-autoradiography indicated that radioactivity was only retained in the proximal tubules. The anti-megalin immunohistochemical staining pattern showed a strong similarity with the renal [¹¹¹In-DTPA]octreotide ex vivo autoradiograms. Biodistribution studies showed that co-injection of positively charged d-lysine reduced renal uptake to 60% of control. Sodium maleate reduced renal [¹¹¹In-DTPA]octreotide uptake to 15% of control. Finally, cisplatin pre-treatment of rats reduced kidney uptake to 70% of control.Conclusion Renal retention of [¹¹¹In-DTPA]octreotide is confined to proximal tubules in the rat kidney, in which megalin-mediated endocytosis may play an important part.     

血管活性肠肽受体显像及治疗研究进展

血管活性肠肽(VIP)是由28个氨基酸组成的小分子多肽,属胰高血糖素-胰泌素家族,通过其受体( VIPR)介导,调节正常及肿瘤细胞的增殖与分化.多种类型的肿瘤细胞膜上表达高密度及高亲和力VIPR,为实现肿瘤放射性核素标记VIPR显像及靶向治疗提供了分子基础.新的VIPR放射性配体的研发极大地推动了肿瘤VIPR显像及治疗...     

噬菌体展示肽库技术在肿瘤诊治研究中的应用

噬菌体展示肽库技术是将高度多样性的多肽与噬菌体衣壳蛋白融合表达,呈现于噬菌体表面的多肽具有相对独立的空间结构,能与配体结合,从而筛选特异性分子表位,其已成为肿瘤诊治研究的重要手段和有力工具.筛选与肿瘤细胞或血管表面细胞特异结合的多肽作为核素载体,制成探针,可以对肿瘤进行早期诊断和转移灶的定位,还可以进行核素治疗;以多肽...     

99Tcm-MNLS乏氧显像评估肿瘤放疗后乏氧状态变化的实验研究

目的 探讨99Tcm-2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)磷酸乙酯(MNLS,甲硝唑磷酸酯)乏氧显像监测荷瘤小鼠肿瘤放疗后乏氧状态变化的可行性.方法 (1)建立荷H22肝癌细胞小鼠模型,待肿瘤直径约1 cm时,注射7.4 MBq 99Tcm-MNLS后进行显像,观察注射显像剂后30 min,1、2、3、4、6和8h(各时间组小鼠均为6只)乏氧显像情况并确定最佳显像时间.显像后处死荷瘤小鼠,计算各时间点各组织％ ID/g.(2)放疗组及其对照组荷H22肝癌细胞小鼠行即刻、24 h、48 h 99Tcm-MNLS显像(各组小鼠均为6只,放疗组小鼠肿瘤部位给予25 Gy放射治疗,对照组不予放疗),应用ROI技术测定T/NT(对侧部位),肿瘤标本行HIF-1α免疫组织化学染色,探讨放疗组及对照组T/NT与HIF-1α表达量的相关性.(3)应用SPSS 17.0软件对数据进行单因素方差分析、最小显著差异t检验、两样本t检验及Spearman相关分析.结果 (1)99Tcm-MNLS在肿瘤组织摄取早,2h显像最佳,99Tcm-MNLS主要通过肾脏排泄.(2)放疗后24 h显像组T/NT(2.65±0.27)、HIF-1α表达量[(50.62±3.78)％]低于即刻显像组[3.35±0.19、(85.32±0.94)％,t=5.640、6.701,均P＜0.05],高于48 h显像组[2.23±0.52、(21.69±0.75)％,t=7.674、4.911,均P＜0.05];放疗后即刻显像组T/NT比值、HIF-1α表达量均较相应对照组[2.74±0.29、(28.26±1.70)％]增高(t=4.235、3.473,均P＜0.05);放疗后24h显像组T/NT比值、HIF-1α表达量较相应对照组[2.98±0.16、(58.45±0.98)％]差异均无统计学意义(t=0.525、2.043,均P＞0.05);放疗后48 h显像组T/NT比值、HIF-1α表达量均较相应对照组[3.15±0.88、(67.64±3.55)％]降低(t=7.902、3.258,均P＜0.05).放疗组不同时间点各显像组T/NT与HIF-1α表达量呈正相关(rs=0.793,P＜0.05),对照组不同时间点各显像组T/NT与HIF-1α表达量呈正相关(rs=0.756,P＜0.05).结论 99Tcm-MNLS肿瘤乏氧显像可以评估荷瘤小鼠肿瘤放疗后乏氧状态变化.     

用99Tcm-rh-Annexin V检测放疗或化疗后肿瘤细胞凋亡

目的 验证99Tcm直接法标记的重组人膜联蛋白V(99Tcm-rh-AnnexinV)用于早期评价放化疗后肿瘤组织细胞凋亡状态的可行性.方法 将小鼠肝癌细胞(Hca-F25)接种于实验小鼠右腋下,8 d后当肿瘤生长至直径约1 cm时,将模型鼠分为A(化疗组,13只)、B(放疗组,10只)、C(荷瘤对照组,12只)3组.其中A、C组按注射示踪剂后不同时间(1、4、6 h)各分为3个亚组(A1组3只,A2组4只,A3组6只;C1组3只,C2组4只,C3组5只);A组接受环磷酰胺单次化疗(按体重150 mg/kg,腹腔内注射),C组腹腔内注射同等量生理盐水,20h后A、C组鼠尾静脉注射99Tcm-rh-Annexin V 3.7MBq(0.5μg)/只.B组按不同吸收剂量(2、5、10 Gy)分为3个亚组(B1组4只,B2组3只,B3组3只),放疗后1 h注射与A、C组相同剂量示踪剂,6 h后显像.小鼠模型显像后即刻处死,取组织(肿瘤、血、肌肉)称重后,测量放射性计数,并计算每克组织百分注射剂量率(%ID/g)及肿瘤(T)/肌肉(M)、T/血液(B)放射性比值,应用流式细胞仪检测细胞凋亡百分率.结果 A、B组小鼠肿瘤组织中凋亡细胞百分率[(11.16±3.83)%、(17.40±5.20)%]均明显高于C组[(2.11±1.51)%,F=56.414、94.748,P＜0.001];A2、A3及B组肿瘤组织%ID/g均明显高于C2及C3组(F值分别为14.307、7.074、28.672,P均＜0.05),且与凋亡细胞百分率呈明显正相关(A2、A3组r=0.813,P=0.002;B组r=0.780,P=0.004),而C组肿瘤组织%ID/g与凋亡细胞百分率无相关性(r=-0.238,P=0.229).结论 接受放疗或化疗后,小鼠肝癌组织对99Tcm-rh-AnnexinV的摄取明显增加,且其摄取程度与肿瘤组织内凋亡细胞量呈明显正相关;应用99Tcm-rh-AnnexinV显像可较准确地反映治疗后早期肿瘤组织细胞凋亡的状态.     

Comparison of somatostatin receptor imaging, computed tomography and ultrasound in the clinical management of neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumours

Neuroendocrine tumours displaying somatostatin receptors have been successfully visualised with somatostatin receptor imaging (SRI). However, there may be differences in sensitivity depending on the site of the primary tumour and/or its metastases. We studied 131 patients affected by neuroendocrine tumours of the gastro-entero-pancreatic (GEP) tract. A pathological diagnosis was obtained in 116 patients, while in 15 the diagnosis was based on instrumental results and follow-up. Fifty-one patients were examined for staging purposes, 80 were in follow-up. Images were acquired 24 and 48 h after the injection of 150–220 MBq of indium-111 pentetreotide. Whole-body and SPET images were obtained in all patients. Patients were also studied with computed tomography (CT), ultrasound (US), and other procedures. Tumours were classified according to their site of origin: pancreas n = 39, ileum n = 32, stomach n = 16, appendix n = 9, duodenum n = 5, jejunum n = 5, rectum n = 3, biliary tract n = 2, colon n = 2, caecum n = 1, liver metastases from unknown primary = 15, widespread metastases from unknown primary = 2. Sensitivity for primary tumour localisation was as follows: SRI = 62%; CT = 43%; US = 36%; other procedures = 45%. Sensitivity for liver metastases: SRI = 90%; CT = 78%; US = 88%; other procedures = 71%. Sensitivity for the detection of extrahepatic soft tissue lesions was: SRI = 90%; CT = 66%; US = 47%; other procedures = 61%. Sensitivity for the detection of the primary tumour in patients with metastases from unknown primary sites: SRI 4/17; CT 0/13; US 0/12; other procedures 1/10. In 28% of the patients SRI revealed previously unknown lesions, and in 21% it determined a modification of the scheduled therapy. Our study confirms the important role of SRI in the management of GEP tumours. However, we feel that a critical investigation should address its role in locating primary tumours, in particular in patients with metastases from unknown primary sites. Received 1 May and in revised form 29 June 1998     

基因治疗联合放射治疗恶性肿瘤

肿瘤治疗是目前医学研究的重点之一,基因治疗与放射治疗方法的结合倍受重视,根据技术特点这种联合治疗方法主要有:免疫基因治疗联合放疗、直接杀伤或抑制肿瘤细胞的基因治疗联合放疗、抗肿瘤血管生成的基因治疗联合放疗以及辐射保护性基因治疗.综述了近年来基因治疗联合放射治疗恶性肿瘤的研究现状以及可能的作用机制.     

99 Tcm-HYNIC-Annexin V荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡显像研究

目的研究99Tcm-联肼尼克酰胺-膜联蛋白V(HYNIC-Annexin V)的制备及其在荷瘤小鼠体内生物分布特性和活体显像.方法用双功能螯合剂法,以99Tcm标记Annexin V,经高效液相色谱仪分离纯化并检测产物的标记率、放化纯及稳定性.建立荷S180肉瘤小鼠模型,于20～25g/只昆明种小白鼠右前腋皮下接种S180肉瘤细胞1周.荷瘤小鼠在环磷酰胺腹膜内化疗72h后,尾静脉注射7.4 MBq(200μl)99Tcm-HYNIC-Annexin V,分别于5、30min和1、3、6 h进行显像和体内生物分布测定.实验结果应用SPSS 12.0统计软件进行分析.结果 99Tcm-HYNIC-Annexin V的标记率达95%,放化纯为99%.荷瘤小鼠注射99Tcm-HYNIC-Annexin V后6 h显像,可见肿瘤组织放射性浓聚明显异常.体内生物分布实验示,注射显像剂后6 h肿瘤组织的放射性摄取最高[每克组织百分注射剂量率(%ID/g)为1.59±0.44],与其他时相比较,差异有显著性(P＜0.05).99Tcm-HYNIC-Annexin V主要浓聚于肾、肺和肝,经肾脏排泄;其在血液中清除速度快,注射后30 min,血液放射性摄取[(1.59±0.50)%ID/g]较注射后5 min时[(8.85±2.65)%ID/g]减少80%(P＜0.05).注射显像剂后6 h,肿瘤/肌肉放射性摄取比值(3.73±1.42)高于肿瘤/血液(2.80±0.54).结论 99Tcm-HYNIC-Annexin V活体细胞凋亡显像可应用于荷瘤小鼠模型,其临床应用有待进一步研究.     

RGD肽及其衍生物在肿瘤显像及治疗中的研究进展

精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽存在于多种生物细胞外基质中,能特异性识别细胞表面整合素并与之结合,从而介导多种重要的生命活动.外源性RGD肽与肿瘤细胞表面整合素结合后,可作为体内RGD肽类物质的竞争性抑制剂,抑制肿瘤细胞与细胞外基质的黏附与迁移、抑制肿瘤血管形成、诱导肿瘤细胞凋亡,且具有靶向性标记肿瘤显像以及作为抗肿瘤药物和基因治疗的靶向性传导系统的作用.