氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(I)：环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架，然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j)。新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征，并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性。结果表明，所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性，其中目标化合物3d和3f的IC₅₀值达到微摩尔浓度数量级。这表明，氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的，而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值。     

恩诺沙星噁二唑类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的结构修饰策略。方法用噁二唑杂环作为恩诺沙星(化合物1)C-3羧基的等排体,设计合成了12个新的噁二唑类目标化合物(3a-3l),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物(1)的活性。构效关系表明,苯环带羟基或氟原子或磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是喹啉酮羧酸类抗肿瘤活性所必需的药效团,用噁二唑杂环替代可显著提高其抗肿瘤活性。     

恩诺沙星C-3上1,2,4-三唑硫基乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的基于氟喹诺酮的作用机制和结构特征设计抗肿瘤氟喹诺酮化合物。方法 1,2,4-三唑杂环作为恩诺沙星C-3上羧基的电子等排体,硫基乙酰腙作为功能修饰侧链,设计合成了新的1,2,4-三唑硫基乙酰腙类氟喹诺酮C-3衍生物(7a-7l),其结构经元素分析和光谱数据确证,用M TT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]方法评价了体外对SMMC-7721、L1210和HL60共3种癌细胞的抗增殖活性。结果合成了12个新目标物,对3种癌细胞抗肿瘤活性强于母体恩诺沙星。构效关系表明,2-羟基苯环基或吸电子基取代苯基类化合物的活性强于其他取代基的化合物,其中对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论硫基乙酰腙功能基修饰的1,2,4-三唑杂环替代氟喹诺酮C-3上羧基有利于提高抗肿瘤活性。     

恩诺沙星噁二唑硫乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法噁二唑为恩诺沙星C-3羧基的等排体,硫醚酰腙作为修饰侧链,设计合成了C-3噁二唑硫醚酰腙类目标化合物7a~7l,其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了目标化合物在体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的抗增殖活性。结果 12个新目标物被合成,它们对3种试验癌细胞的生长抑制活性强于母体恩诺沙星。初步的构-效关系表明,苯环带吸电子基化合物的活性强于其他取代基的化合物,对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的药效团,用功能化侧链修饰的唑杂环替代有利于提高抗肿瘤活性。     

恩诺沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法用酰腙作为恩诺沙星1C3羧基的生物电子等排体,合成了12个新的恩诺沙星酰腙(3a-3l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物1,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性。结论氟喹诺酮羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,其被酰腙取代可显著提高其抗肿瘤活性。     

恩诺沙星噁二唑硫酮曼尼希衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的为发现氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法用噁二唑硫酮杂环替代恩诺沙星(1)C-3羧基,以曼尼希碱作为修饰侧链,设计合成了10个新的恩诺沙星C-3羧基等排体——噁二唑硫酮曼尼希碱目标化合物(4a-4j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性强于母体化合物1和中间体噁二唑酮3的活性,其中以哌嗪和对氟苯胺为胺供体目标化合物对SMMC-7721细胞的活性高于其他胺供体化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论噁二唑硫酮杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,用曼尼希碱侧链修饰可显著提高其抗肿瘤活性。     

含氮姜黄素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 合成具有新结构骨架的含氮姜黄素类抗肿瘤化合物并考察目标化合物的体外抗肿瘤活性.方法 以姜黄素和查耳酮为先导物,利用药效团和骨架迁越原理,设计并合成一系列含碱基的姜黄素类似物.选取人肺癌细胞(A-549)和人胃癌细胞(SGC-7901)对所合成的新化合物进行体外抗肿瘤活性筛选.并且用Discovery Studio...     

1,4-二［3-(氨基硫代甲酰硫基)丙酰基］哌嗪类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的　寻找并合成低毒、有较强抗肿瘤活性的哌嗪类化合物。方法和结果　以1,4-二(3-溴丙酰基)哌嗪为先导物,合成了一系列1,4-二［3-(氨基硫代甲酰硫基)丙酰基］哌嗪类新化合物,并测试了这些化合物(4a-j)对8种瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。结论　体外抗肿瘤活性试验结果表明,大多数化合物显示一定的抗肿瘤活性,尤其是化合物4c,4d和4e,浓度在10μmol.L^-1时,对HL-60细胞抑制率分别为44%,90%和70%。     

N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 寻找新型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂,探讨其初步构效关系。方法 在前期研究发现活性结构 Ａ和Ｂ的基础上,参考恩替司他（MS-275）的结构特点,设计合成系列N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类新化合物。采用苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)为缩合剂,以取代羧酸与2,3-二氨基吡啶或3, 4-二氨基吡啶反应生成系列含N-（氨基吡啶）结构的目标化合物;采用CCK-8 法并进行体外组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性测试。 结果 共合成 18 个未见文献报道的新化合物,其结构经质谱、核磁共振氢谱确认。体外抗肿瘤初步研究表明：所有目标化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性,Ⅴ-12、Ⅴ-13 和Ⅴ-16等化合物体外抑酶活性和抗肿瘤活性与阳性对照药MS-275相当,值得进一步深入研究。结论 初步构效关系研究发现,含有活性结构B的化合物具有更好的体外抗肿瘤活性;适当增加化合物酶表面识别区基团（R基团）的空间位阻或在R基团上引入供电子取代基将会增强化合物的抗肿瘤活性。     

3-芳苄叉基-氟喹啉-4-酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮有效结构修饰方法以提高其抗肿瘤活性,基于片段药物分子设计策略,芳苄叉基作为C-3羧基的生物电子排体,并与4-羰基共同构建α,β-不饱和酮骨架,进而设计合成了1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-芳苄叉基-喹啉-4(1H)-酮(4a～4p)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。体外抗肿瘤实验结果表明,目标化合物对Hep-3B、Capan-1和HL60三种实验癌细胞株的活性显著高于母体环丙沙星,其中,卤代苯基或芳香杂环基化合物的活性强于其他取代的活性,尤其是氯苯基化合物(4j、4k)对Capan-1的IC₅₀与对照药多柔比星相当。为此,芳叉苄基替代C-3羧基所构建的氟喹诺酮不饱和酮有利于提高其抗肿瘤活性,提示α,β-不饱和酮结构或其片段作为C-3羧基的潜在等排体有待进一步发展。     

三种喹诺酮药物结构修饰后体外抗菌活性的变化

目的寻找发现新结构的喹诺酮类候选抗菌药物。方法以酰腙替代喹诺酮基本结构中的3-位羧基,测试其结构修饰抗菌活性的变化,扩大已有氟喹诺酮药物的结构修饰范围。结果以氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星为起始原料,经肼解、然后分别与不同的芳香醛缩合得到3类共12个新目标化合物,目标化合物的光谱数据与结构相一致。体外抗菌活性测试,氧氟沙星和左氧氟沙星的C-3位羧基被酰腙替代其抗菌活性消失,环丙沙星的C-3位羧基被酰腙替代后,其酰腙衍生物仍具有良好的抗菌活性。结论喹诺酮基本结构中的C-3位羧基并非产生抗菌作用所必须的基团,对喹诺酮基本结构中的C-3位羧基进行合理的修饰,有可能产生新结构有抗菌活性的临床候选化合物。     

3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑并［3,4-b］［1,3,4］噻二唑盐酸盐的合成及抗菌活性

为了研究水溶性稠杂环化合物的合成方法及抗菌活性，本研究采用3-(4-氯苯基)-6-取代-s-三唑并［3,4-b］［1,3,4］噻二唑(2a～n)在相转移催化剂TBAI作用下与哌嗪发生亲核取代，再与盐酸成盐制备了3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑［3,4-b］［1,3,4］噻二唑盐酸盐(3a～n)。用试管二倍稀释法研究了新化合物的体外抗菌活性。结果表明，合成的28个新化合物极性碱性哌嗪基的引入可提高化合物的抗菌活性。该类稠杂环化合物的结构有待进一步优化。     

薯蓣皂苷元A环和F环的结构改造及其抗肿瘤活性初探

目的提高薯蓣皂苷元类衍生物的抗肿瘤活性以及进一步研究其构效关系。方法基于薯蓣皂苷元结构,运用Autodock 4.2进行对接设计,合成了一系列全新A环、F环结构改造的氨基酸酰胺,内酰胺杂环薯蓣皂苷元类衍生物。采用MTT法对人肝癌细胞HepG-2、人恶性黑色素瘤细胞A375和人肺癌细胞A549进行体外抗肿瘤活性实验。结果合成13个新化合物,结构经1HNMR、13CNMR确定,体外抗肿瘤活性结果表明化合物8～13具有一定活性。结论化合物8～13都具有一定的体外抗肿瘤活性,化合物13的药理学活性与阳性对照品紫杉醇活性相近。     

咪唑并［2,1-b］［1,3,4］噻二唑及杂环氨曼尼希碱盐酸盐的合成及抗菌活性

为了进一步优化由噻二唑核稠合的水溶性稠杂环化合物的合成方法及抗菌活性，本文用2-(4-甲氧苯基)-5-氨基-1,3,4-噻二唑(2)与α-氯代-4-氯苯乙酮(3)缩合得6-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)-咪唑并［2,1-b］［1,3,4］噻二唑(4)，4与取代哌嗪发生亲核取代反应得到6-(4-取代哌嗪-1-苯基)-2-(4-甲氧苯基)-咪唑并［2,1-b］-［1,3,4］噻二唑(5)，5与杂环氨进行曼尼希反应并与盐酸成盐得目标化合物6-(4-取代哌嗪-1-苯基)-2-(4-甲氧苯基)-5-杂环氨基甲基-咪唑并［2,1-b］［1,3,4］噻二唑盐酸盐(1)。用试管二倍稀释法评价了15个新化合物的体外抗菌活性，结果表明，随着极性基团的引入，抗菌活性显著提高，提示该类化合物的结构修饰值得进一步研究。     

3-(4-氨基-5-甲基-均三唑-3-硫基)-1-苯丙-1-酮-O-(5-取代苯基-[1,3,4]噁二唑-2-甲基)肟的合成及抗菌活性

目的研究氨基杂环肟类化合物的合成方法和抗菌活性。方法用4-氨基-3-甲基-5-巯基-[1,2,4]三唑与β-氯苯丙酮缩合、肟化、醚化得3-(4-氨基-5-甲基-均三唑-3-硫基)-1-苯丙-1-酮-O-(5-取代苯基-[1,3,4]噁二唑-2-甲基)肟醚目标化合物。用二倍试管稀释方法研究了目标化合物的体外抑菌活性。结果合成了12个新化合物,其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确证。10个目标化合物在体外有一定的抗菌活性。结论该类杂环化合物有待进一步的结构优化研究。     

新型三唑类抗真菌化合物的合成及其活性初探

目的设计、合成三唑类抗真菌新化合物并进行活性筛选。方法分别以咪康唑和伊曲康唑为先导化合物，根据相关构效关系进行设计并合成；采用纸片琼脂扩散法和96孔微量稀释法测定各新化合物的体外抑菌活性。结果合成了12个1-三唑基-2-氟代苯基-3-取代氨基-2-丙醇类新化合物（M）和13个2-取代苯基-5-三唑甲基-5-氟代苯基-N-取代恶唑烷类新化合物（A），用MS，¹HNMR确证结构。大多数目标化合物对白色念珠菌有一定抑制活性，其中A10,A12,A13的活性强于对照品氟康唑和伊曲康唑，且对酵母菌亦显示一定抑制作用。结论化合物A10,A12,A13值得进一步研究。     

[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的寻找具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法以γ-丁内酯为起始原料,经环合、氯代、取代、硫醚化和氨甲基化等反应合成7-苯基氨基-2-[3-(5-取代氨基甲基-呋喃-2-基-甲硫基)丙基]-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。体外活性实验表明:化合物16显示出很好的抗肿瘤活性。     

[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸衍生物的设计合成及抗菌和抗细胞增殖活性

为发现新结构氟喹诺酮先导物,基于药效团拼合药物设计原理,用[1,2,4]三嗪核为稠合环,设计合成了新三环氟喹诺酮衍生物[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸目标化合物(5a~5p),结构经光谱数据和元素分析确证,并对其体外抗菌和抗细胞增殖活性进行了评价。结果表明,目标化合物对耐药菌株和SMMC-7721肝癌细胞株有较强的抑制活性。构-效关系显示,供电子基取代的苯基化合物有利于提高抗菌活性,而吸电子基取代的苯基化合物显示出较强的抗肿瘤活性,其中部分化合物的IC50值与对照药阿霉素相当。因此,三嗪稠合的三环氟喹诺酮羧酸作为新的抗菌抗肿瘤新先导物值得关注和进一步的研究。     

黄芩苷衍生物的合成及其生物活性研究

目的为改善黄芩苷的溶解性,设计合成系列黄芩苷衍生物,并评价其抗脂质过氧化活性和抗肿瘤活性。方法以黄芩苷和环氧乙(丙)烷为原料,通过羟乙基化、羟丙基化、酯化反应合成了一系列黄芩苷衍生物;分别采用生化法和台盼蓝染色法测试目标化合物对小鼠脑脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的体外抑制作用及对白血病细胞HL-60的生长抑制活性。结果合成了13个黄芩苷衍生物,其结构经1H-NMR和MS确证。其中,化合物3⁶、116、11¹3为未见文献报道的新化合物。化合物1、6对MDA的抑制作用显著,化合物713为未见文献报道的新化合物。化合物1、6对MDA的抑制作用显著,化合物7¹0、12具有中等强度的抑制HL-60生长作用。结论黄芩苷结构中的酚羟基是其抑制脂质过氧化产物MDA的活性基团,葡萄糖醛酸的6位游离羧基是能够增强化合物抗肿瘤活性的有效基团。     

3-(4-氨基-5-甲基-均三唑-3-硫基)-1-苯丙-1-酮-O-(5-取代苯基-［1,3,4］噁二唑-2-甲基)肟的合成及抗菌活性

目的研究氨基杂环肟类化合物的合成方法和抗菌活性。方法用4-氨基-3-甲基-5-巯基-［1,2,4］三唑与β-氯苯丙酮缩合、肟化、醚化得3-(4-氨基-5-甲基-均三唑-3-硫基)-1-苯丙-1-酮-O-(5-取代苯基-［1,3,4］噁二唑-2-甲基)肟醚目标化合物。用二倍试管稀释方法研究了目标化合物的体外抑菌活性。结果合成了12个新化合物，其结构经MS，IR，¹H NMR和元素分析确证。10个目标化合物在体外有一定的抗菌活性。结论该类杂环化合物有待进一步的结构优化研究。