遗传相关儿童罕见病临床诊断技术现状、进展与思考

罕见病指一类发病率低、发病机制复杂、病情严重,进展迅速的单病种疾病。多数罕见病有遗传背景,在儿童期即可发病。关注遗传相关儿童罕见病,早期诊治,可有效延缓病程,改善患儿生存质量。得益于各类实验技术的惠及,很多罕见病得以确诊,但不容忽视的是罕见病的诊断仍缺乏广泛认识。该文总结遗传相关儿童罕见病目前的实验室诊断技术,以期为该类疾病的诊治提供线索,有助于遗传相关儿童罕见病的理论认识和精准医疗。     

积极推动遗传罕见病早筛早诊早治

遗传罕见病患病率和发病率虽低,但常累及人体多器官、多系统且难以治愈,严重危害儿童健康,全球多个国家已将遗传罕见病研究作为国家发展战略。遗传罕见病筛查关口前移到携带者筛查和新生儿筛查,是预防遗传罕见病最有效的方法。新一代测序（NGS）、多学科诊疗,是提高早诊早治的有效手段,精准医疗将开创遗传罕见病诊疗新的篇章。     

上海市儿童罕见病登记数据库建设和阶段性数据总结

目的 总结上海市儿童罕见病登记数据库建设方案,并回顾性分析数据库中已收录患儿的人口学特征和疾病谱等资料,明确儿童罕见病病种分布特征,为建设高水平专病队列及系统管理罕见病患儿提供基础数据支持。方法 基于国家罕见病注册系统病种目录以及各病种数据集,建成联通医院信息系统的区域儿童罕见病登记数据库,对数据库中患儿数据进行描述性研究分析。结果 数据库1期共收录2008—2021年诊断的6 341例罕见病患儿,覆盖109种疾病。门诊和住院患儿占比分别为59.4%(3 764例)和40.6%(2 577例),男女性别比为1.36︰1;占比较高的病种主要包括朗格汉斯细胞组织细胞增生症（11.3%）、家族性扩张型心肌病（7.9%）、血友病（5.5%）和神经纤维瘤（5.4%）等。伴随高通量测序技术的广泛应用,明确诊断的儿童罕见病患者数量逐年增加,>80%的患儿在10岁之前可获得明确诊断。结论 本研究建立了同时纳入门诊和住院患儿的罕见病登记数据库,描述了儿童患者的疾病谱和人口学特征,并反映出中国近年来在这一领域的进步。该研究将为进一步纳入更多罕见病病种,并多中心建设更高水平儿童罕见病数据库提供基础数据...     

炎症标志物检测在重症感染病原学判断中的意义

重症感染及脓毒症是儿童重症监护室(PICU)患者的主要死亡原因。重症感染常起病急、进展快、累及多个器官、病原复杂多样,如何尽早明确致病病原体对治疗决策制定至关重要。依据重症患儿精准化诊断及个体化治疗策略,联合分子生物学、多组学分析技术、宏基因组测序等方法使病原学精准诊断成为可能。炎症标记物包括传统炎症因子、急性期反应蛋白、血液特异RNA生物特征谱、代谢小分子、以及免疫细胞标记物等多个维度,可从多个角度实现对病原微生物的识别。     

从临床流行病学角度思考中国罕见病定义修订

罕见病是对一类发病率极低、患者总数极少类疾病的统称,具有种类多、遗传为主、多儿童期发病、诊断难、病情重、可治性低、治疗费用昂贵等特点[1-3]. 2010年5月,中华医学会医学遗传学分会召开了"中国罕见病定义专家研讨会",邀请了中华医学会医学遗传学分会专家以及罕见病研究领域的资深权威临床专家,对中国罕见病定义达成以下共...     

代谢组学技术及其在儿童神经领域的研究进展

代谢组学是研究生物体的代谢浓度和流量的新兴科学,具有巨大的潜能和应用前景.目前代谢组学技术已应用于小儿神经系统遗传代谢性疾病的筛查,部分疾病得到临床治疗和缓解.该文综述了近年来代谢组学技术在小儿中枢神经系统感染性疾病早期鉴别诊断、神经系统脂质代谢异常的筛查及儿童孤独症等疾病的临床及实验研究的进展,特别是应用代谢组学技术...     

儿童罕见病诊疗同质化管理模式专家建议

儿童罕见病具有患病率低、发病机制复杂、病种多样、难诊难治等特点。随着医疗事业的发展,罕见病诊治技术取得了长足进步,但罕见病诊疗同质化管理体系的建立及推广因各层级医疗资源不对称仍存在诸多不足。为进一步规范儿童罕见病诊疗管理同质化,实现早期精准诊治,改善患儿生存质量,天津市儿童医院(天津大学儿童医院)罕见病诊疗中心邀请相关领域专家从信息建设、层级诊疗、人才培养、科学普及、多方参与等方面撰写了儿童罕见病诊疗同质化管理模式的建议,为儿童罕见病临床诊疗管理体制建设区域同质化提供参考。[中国当代儿科杂志,2023,25 (7):663-671]     

基于远程医疗的罕见病诊治现状与思考

随着科技发展,远程医疗凭借其打破时空限制的优势,逐步被应用于罕见病的临床诊疗,在医生与患者、医生与医生和患者与患者之间建立联系,增加就诊机会、普及健康知识,极大减轻异地就医成本,为破解罕见病医疗资源紧缺难题以及构建以患者为中心的新型医疗服务体系提供了思路。进一步可以将远程遗传学整合进罕见病诊疗体系,通过搭建协作网络、突...     

应用于精准医学研究的转录组可变剪接分析

精准医学是针对患者的基因组（转录组、表观组等）和个体特点进行防治的未来医学模式。随着人类基因组计划的完成,针对复杂疾病的第三次医药卫生革命—＂精准医学＂拉开了序幕。近15年来,通过对组学数据与各种临床表型相关性的不断深入解析,人类已经对复杂疾病有了相当深入的认识;同时,千美元基因组测序的实现,使得规模化开展精准医学研究成为可能。     

甲基化特异性PCR方法诊断Prader-Willi综合征

目的：Prader-Willi综合征(PWS)是多系统异常的复杂临床综合征, 仅根据临床症状很难诊断,国外已建立快速、高效、特异性、敏感性均佳的甲基化特异性PCR (MS-PCR)方法用于临床诊断,但我国还未有系统的对照研究。该研究目的便是建立 PWS的MS-PCR诊断方法,并对临床疑似患者进行筛查。方法：将44例受试者,分为正常对照组（16例）、临床确诊患者组（7例）及临床疑似患者组（21例）。采用盐析法提取基因组DNA;应用CpGemoneTM Fast Modification 试剂盒行亚硫酸盐修饰;以正常人为阴性对照,未修饰的基因组DNA为系统对照,以M（母源）、P（父源）两对引物同时对修饰产物行PCR;扩增产物以琼脂糖凝胶电泳分离。结果：①16例正常对照的PCR结果同时显示M,P两条带,7例临床确诊的PWS患者均只显示一条M带;②经MS-PCR筛查的21例临床疑似患者,2例确诊为PWS,其他19例排除PWS。结论：该研究成功建立MS-PCR,并对疑似患者进行了筛查确诊。MS-PCR为特异高效的PWS确诊方法且方便易行。     

代谢组学在儿科领域中的应用

体是一个复杂的系统,存在于这一系统中的生物分子相互关联、互相依赖.近年来,人们已经意识到牛物学的整体复杂性以及基因构成与环境因素之间的复杂交互作用,而对这些交互作用的理解已经不能单单从基因组学、蛋白质组学或转录组学水平去揭示.关注生物分子之间途径及网络的动态变化和关系的系统生物学(systems biology)或整体系统生物学(global systems biology),则通过研究DNA、RNA、蛋白质和代谢物之间的相互作用,整合各种生物信息,从全局反映遗传背景和所处环境对生物个体的作用和影响.代谢组学(metabolomics或metabonomics)是系统生物学重要的组成部分,也是最新的"omics,组学",由Nicholson等[1]1999年提出以来,迅速发展并成为近年来的研究热点,已广泛应用于疾病的早期诊断、药物开发、毒性评价、环境评价、生理学、功能基因组学、个性化治疗、营养学等科学领域.目前代谢组学在临床上的研究尚未大量开展,特别足在儿科领域.现主要从儿科临床研究的角度,对代谢组学做一综述.     

易被误诊为肝炎的遗传代谢性肝病

遗传代谢性肝病为罕见病，种类多，总体患病人群并不少。早期临床表现与肝炎相似无特异性，常规检查难以确诊，易导致误诊。因此，临床上应从不明原因的肝病中早期识别这类疾病，及早行特殊检查，早诊断、早治疗，避免肝病进展。     

快速高通量测序技术快速诊断新生儿遗传病的临床实践

高通量测序技术目前已广泛用于诊断新生儿遗传相关罕见病。快速高通量测序技术与常规二代测序技术相比,检测流程更完善、检测时间更短,对新生儿采用快速高通量测序能及时调整临床治疗决策。本文系统分析了近年来快速高通量测序技术在新生儿遗传病诊断中应用情况,为进一步在临床推广提供参考。     

胎儿先天性畸形的诊治

先天性畸形是导致婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因之一，严重影响儿童生存和生活质量。随着医学影像学、临床遗传学和分子生物学等产前诊断技术的快速发展,越来越多的胎儿先天性畸形可在妊娠期得以筛查和诊断。部分胎儿先天性畸形在宫内迅速恶化,且出生后缺乏有效的治疗方法,预后较差。胎儿宫内治疗能有效阻止胎儿疾病恶化所导致的不可逆性胎儿损伤或死亡,为产后治疗创造有利条件。对胎儿先天性畸形做出尽可能精准的诊断和评估，进行有效预防和早期干预，有望降低出生时死亡率，改善患儿预后，提高生命质量。文章从宫内胎儿先天性畸形诊治的发展、宫内胎儿结构畸形的临床诊治概念和常见宫内胎儿结构畸形诊治的临床应用等三方面进行阐述，以期为临床开展相关工作提供参考。     

提高儿童呼吸系统罕见病的诊治水平

呼吸系统罕见病是儿童重要疾病,严重影响患儿的身心健康。但是由于其发病率低,临床表现不特异,易造成漏诊和误诊。儿童呼吸系统罕见病的早期诊治及规范管理对改善其预后甚至生存期具有重要意义。该文从儿童呼吸系统罕见病的诊断、治疗与管理,及临床与基础研究等维度阐述,以期提高广大儿科医务工作者对此类疾病的认识和管理水平。     

二代测序技术在病原学检测中的价值

感染是儿童常见的疾病谱,精准、快速的病原体诊断能帮助临床医师有的放矢地进行治疗,改善患儿预后。传统的病原体诊断方法存在耗时长、灵敏度低等缺陷,近些年来二代测序技术不断发展并应用于临床,成为病原学诊断的新方法。其中宏基因二代测序技术应用最多,它可以无偏移地将标本中所有病原体的核酸都检测出来,此技术包括了样本采集、核酸提取、文库制备、高通量测序、生物信息分析和报告解读几个基本步骤。由于整个流程涉及临床、微生物、生物信息多个领域,故对于报告结果的判读需要临床医生结合患者及其他辅助诊断手段仔细斟酌反复求证。临床医生需要了解二代测序的优势和局限性,才能更好地利用这项技术服务于患者。     

多组学技术在新生儿遗传代谢疾病筛查中的应用

“组学”是从整体水平以全局眼光对机体的生命活动规律进行研究，多组学技术是将2个及以上的单一组学联合起来进行综合分析的技术。新生儿遗传代谢病筛查是指在新生儿出生后，足跟采血进行检测，对危及儿童生命、影响生长发育的疾病进行早期诊断、早期干预，以避免疾病性伤残的技术，国内新生儿遗传代谢病筛查自20世纪80年代开始普及，并通过母婴保健法立法保障实施，目前筛查技术不断提高，根据不同遗传代谢病的特征及临床表型及其生物标记物特点，多组学技术如生化组学、代谢组学、酶学、分子技术等被应用于新生儿疾病筛查，可筛查的病种也不断增加，已经从最初原国家卫生部要求的两病——苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能低下筛查发展到氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病以及免疫缺陷病、神经肌肉病等数十种疾病。     

原发性免疫缺陷病分子诊断及新发原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)是免疫系统1个或多个要素缺陷所致的一类罕见病,大多数PID为单基因遗传病。由于遗传的多效性与异质性,明确的分子诊断对PID精准诊治非常重要。Sanger测序和下一代测序(NGS)是PID分子诊断的主要工具。前者是检测单个基因以及验证NGS结果的金标准。NGS越来越多地应用于临床,但对生物信息分析的要求较高。二者各有优势与不足,需合理结合、扬长避短,才能发挥最优作用。PID分子诊断的4步法策略值得借鉴。另外,对NGS的临床应用和PID分子诊断发展的一些建议也值得学习。     

饮食治疗在罕见病治疗中的机遇与挑战

近年来随着医学技术的高速发展,罕见病的诊治取得了巨大进步。80%的罕见病为遗传病,涉及到不同营养素的合成和分解代谢。饮食治疗,包含食物和特殊医学用途配方食品的使用,是罕见病治疗的基石。然而,目前国内特医食品的供给和专职营养师在罕见病饮食治疗中的参与存在各种问题。突破这些瓶颈,将改善罕见病患者治疗的临床结局。     

腺相关病毒介导的基因疗法在溶酶体贮积症中的应用

溶酶体贮积症(lysosomal storage disorders,LSDs)是一组由溶酶体酶或功能相关蛋白缺陷所致的单基因遗传代谢性疾病。临床治疗以酶替代疗法为主,但该疗法对有神经系统症状的LSDs患者疗效较差。随着多组学、测序技术和生物工程学的快速发展,基因治疗已在LSDs患者中开展。腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)作为基因治疗的载体之一,在治疗遗传代谢性等疾病中具有较好的前景。越来越多的研究表明,AAV介导的基因治疗在LSDs中有效。该文就其在LSDs中的应用作一综述。[中国当代儿科杂志,2022,24 (11):1281-1287]