由6-APA制备简单的β-内酰胺类衍生物

如同β-内酰胺类抗生素结构改造的一般程序一样,本文作者从6-APA出发把6-APAC-3位上的羧基由醋酸基取代;C-6侧链由溴或氢取代,合成了几种简单的青霉素化合物。有些有一定的抗枯草杆菌作用。结构改造实验表明:青霉素C-3位和头孢菌素C-4位有一个酸性基团对保持生物学活性是必不可少的。青霉素酸和它的6-溴代衍生物的砜类衍生物有β-内酰胺酶抑制剂的性质的报道引     

单环β-内酰胺酶抑制剂受体作用模式的量子化学探讨

在所合成的30种单环β-内酰胺中选择四种化合物经结构简化后进行量子化学CNDO/2计算,并绘制出分子静电势图。所得结果进一步支持了作者在双环受体作用模式基础上对单环β-内酰胺酶抑制剂受体作用模式的设想。绘制了已临床应用的青霉烷砜酸(CP45899)的分子静电势图进行对比,认为单环β-内酰胺与双环β-内酰胺酶抑制剂具有相近的受体作用模式。     

由细菌产生的单环β-内酰胺抗生素——Monobactams

作者在筛选含有β-内酰胺结构的化合物时,采用敏感度在100ng/ml 以下的地衣芽孢杆菌(B.licheniformis),从土壤、水和植物中筛选了一百多万株细菌,从中得出一类结构相似的单环β-内酰胺抗生素,称为 Monobactams,其基本结构见图1。     

化疗剂的研究Ⅱ.5-取代-5,8-二氢-8-氧代吡啶并(2,3-b]-吡嗪-7-羧酸类化合物的合成及其抗菌作用

作者曾将萘啶酸(Nalidixic acid)(Ⅰ)结构中的吡啶环用嘧啶环取代合成了 piromidic 酸(Ⅱ)。Ⅱ具有抗菌作用并已在临床使用,进而考虑到用吡嗪环取代嘧啶环,乃合成了若干5-取代-5,8-二氢8-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸类化合物Ⅲ,进行了抗菌试验并讨论了结构与活性之间的关系。     

抗孕酮新药RU486合成研究——Ⅱ3,3乙撑二氧-11β-[4-(N,N-二甲胺基)-苯基]-△~(9(10))-雌烯-5α-羟基-17-酮的制备

环氧化合物[Ⅱ]在氯化亚铜存在下的无水四氢呋喃溶液中,用对一二甲胺基溴化苯基镁处理得到化合物[Ⅲ]。它是合成RU486[Ⅰ]的重要中间体。11β-芳胺基的引入,是导致RU486分子和黄体酮受体之间产生相对亲和力的主要基团之一。因此,它具有良好的抗孕酮的作用。化合物[Ⅲ]的结构经红外光谱、核磁共振光谱和比旋度得到确定。     

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性

目的 寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法 采用分子对接的方法寻找新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂,设计并合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。通过Erlenmeyer-Plöchl反应及缩合反应生成目标化合物6-芳甲基-3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,其结构采用红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。 结果 合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示所有目标化合物均具有抑制乙酰胆碱酯酶活性,8个目标化合物在10 μmol.L-1浓度水平抑制活性均超过了50%。结论7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂,是一类具有新骨架结构的AChE抑制剂。     

5,6-二芳基-2,3-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物抗炎作用的三维构效关系研究

目的研究5,6-二芳基-2,3-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物抗炎作用的三维构效关系,为进一步设计新结构类型化合物提供理论依据。方法和结果用计算机辅助药物设计专家系统(Apex-3D)软件模拟并构建药效基团模型和三维构效关系(3D-QSAR)方程。结论化合物的抗炎活性与分子总疏水性、空间体积和吡里酮环1位基团和两个次级作用部位的性质有关;增加吡里酮环1位基团π电子密度,降低分子总疏水性,及减弱6位苯环对位取代,都将有利于化合物的抗炎作用。     

抗肿瘤药物2,5-二乙酰氧基-1-(3′,5′-二酮-N~(4′)-取代哌嗪甲基)苯的合成研究(Ⅱ)

在探索新的抗肿瘤药物过程中,作者设计并合成了十三个具有3,5-二酮哌嗪片段及对位二乙酰氧基苯结构的化合物(Ⅲ)。经对肿瘤细胞P_(388)体外试验结果表明,化合物(Ⅲ)具有一定的生物活性,但不够理想。根据氨基酸取代的苯酚或儿茶酚对黑色素瘤等具有一定的抑制作用等,估计化合物(Ⅲ)中的乙酰氧保护基团对其生物活性具有一定的负影响。     

4-氨基-1,2,4-三唑-5-酮硫代脲酸甲酯的合成及表征

硫脲类化合物由于结构中存在不同取代的肽键(CONH),具有广谱的抗菌性,带有不同取代基团的酰基硫脲可具有抗结核菌、抗病毒、抗疟疾和抗肿瘤等多种生物活性[1-3].三氮唑类等杂环化合物具有很高的生物活性,近年来,一直是科学家研究的热门课题,根据新药研究中的生物等排体和拼合原理,我们设想,把三氮唑环引入到酰基硫脲的结构中,合成了一类新型的酰基硫脲,期望得到生物活性更好的化合物[4-5].     

β-内酰胺化合物的研究进展

前言天然的β-内酰胺族化合物有青霉素、头孢菌素、头霉素以及棒酸和碳杂青霉烯化合物,还包括单环的诺卡杀菌素和单胺菌素(Monobactams)(图1略)。但其中仅青霉素G 和棒酸可直接药用,其它临床使用的β-内酰胺抗生素都是由天然化合物经一定结构改     

三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究

目的合成新的三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物,并对其体外抗血小板聚集活性进行评价。方法以抗血栓新药替格瑞洛为先导化合物,对其进行结构简化,将难以合成的环戊醇结构用简单的链状醇结构代替,设计合成了一系列三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物。以氨基醇为原料,首先与4,6-二氯-2-正丙巯基嘧啶-5-胺进行缩合,然后环化成三唑环,再与各种取代胺发生第二次缩合,最终合成目标化合物。采用Born氏法对化合物抗兔血小板聚集活性进行了评价。结果与结论共合成了17个新的三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物,其结构均经1H-NMR、13C-NMR和MS谱确证。体外抗血小板聚集活性结果显示,具有邻二羟基结构的化合物的活性明显高于其他化合物,表明邻二羟基是该类化合物的关键活性基团。化合物9i对血小板聚集的抑制率为75.2%,约为阳性对照药替格瑞洛的80%,但其结构远比替格瑞洛简单,更易于合成,可作为先导化合物继续进行结构优化,以期发现更高效的抗血栓新药。     

米仔兰属植物Aglaia edulis中具细胞毒活性的flavaglines类和双酰胺类化合物

〔英〕/KimS…∥J Nat Prod.-2006,69(12).-1769～1775将同时存在benzo[b]oxepines和环戊二烯并[bc]-苯并呋喃2个相关结构的化合物称为flavaglines类化合物,因它们共同的生物源被推定为连接一个肉桂酸基团的黄酮单元。作者从米仔兰属植物A.edulis茎皮中分得2个新的环戊二烯并苯     

以β-内酰胺类中间体合成氨基酸和肽类

β-内酰胺环与青霉素、头孢菌素、诺卡霉素和硫霉素等抗生素的生理活性有密切关系。对于β-内酰胺化合物的合成已进行了很多研究,但到目前为止,将β-内酰胺作为有意义的合成中间体的研究尚未引起注意。为了将β-内酰胺作为中间体,就有必要巧妙地利用其选择性开环反应。β-内酰胺有a、b、c、d等开环方式和二种[2+2]复分解反应(式1)。按a式开环,则水解成β-氨基酸。按b式开环,保留了酰胺结构。4位有芳基的β-内酰胺用Pd催化,容易按b式使N—C~4键还原开裂。对b式的开裂,苄基的位置是关键。N-苄     

3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸的合成研究

目的设计并合成3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸。方法以柠檬酸为起始原料,经氧化酯化、Gewald反应、氮取代、环合、水解、脱羧反应制备得到目标化合物。结果合成了目标化合物,并利用质谱和核磁数据确证了结构;HPLC归一化法测得质量分数为96.98%。目标化合物的总收率为2.7%。结论 3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸的合成为雷奈酸锶中杂质的研究提供了方便。     

2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的合成及抗增殖活性

目的设计并合成2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物,评价其体外抗增殖活性。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经6步反应合成目标化合物;以CP-31398为阳性对照药,采用MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法测定了目标化合物对肿瘤细胞株H-460和HT-29的抗增殖活性。结果与结论合成16个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR、MS确证;5个化合物显示较好的抗增殖活性,其中,化合物8n活性突出,为CP-31398的4-5倍。     

3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性研究

目的设计合成3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,并探讨C-6位芳甲基上引入溴原子对其乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响。方法以4-羟基苯甲醛为原料,经溴代反应,得到3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,再将溴代的4-羟基苯甲醛与乙酰甘氨酸经Erlenmeyer-Plchl反应、水解反应、缩合反应合成目标化合物3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。目标化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选,结果显示:所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中8个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了40%。结论在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-6位芳甲基中引入溴原子的3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且引入2个溴原子的化合物抑制活性明显高于引入1个溴原子的化合物。     

7-芳胺基-3-氰基-5-烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成

目的 设计并合成7-芳胺基-3-氰基-5-烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,初步评价其药理活性.方法 以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,通过新的合成路线制备了目标化合物;采用MTT法测定目标化合物的细胞毒性.结果 与结论合成了13个新化合物,其结构经1H-NMR、MS确证,7个化合物显示出不同程度的细胞毒性,化合物8a、8f、8g的活性较好,有进一步研究的价值.     

抗生育药研究ⅩⅩⅫ.3,3a-反式、顺式-2-(H)-乙酰基3-芳基-3,3a-二氢吡唑[4,3-c][2H]色烯,吡唑骈[3,4-a]苯骈环烷-1-烯及3,3a-反式、顺式(2H)-乙酰基-3-芳基-8-甲氧-5-对-甲苯磺酰基-3,3a,4,5-四氢吡唑骈[4,3-c]喹啉的合成和立体化学

早前研究非甾体抗生育药时发现,2-乙酰基-3-苯基-5-对甲苯磺酰基-3,3a,4,5-四氧吡唑骈[4,3-c]喹啉及其衍生物(Ⅰ)以20mg/kg 剂量给予大鼠和仓鼠均有抗着床作用。为了获得较(Ⅰ)更有效的抗生育化合物,并研究3,3a 的立体构型对抗生育活性的意义,作者用其它活性基团代替5N-对-甲苯磺酰基。本文报道Ⅱa-c 的合成(从略)和筛选结果。     

7-芳胺基-3-氰基-5-烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及药理活性

目的设计并合成7-芳胺基-3-氰基-5-烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,初步评价其药理活性。方法以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,通过新的合成路线制备了目标化合物;采用MTT法测定目标化合物的细胞毒性。结果与结论合成了13个新化合物,其结构经1H-NMR、MS确证,7个化合物显示出不同程度的细胞毒性,化合物8a、8f、8g的活性较好,有进一步研究的价值。     

2-萘基乙胺类衍生物的合成及减肥作用研究

目的设计并合成一系列2-萘基乙胺类化合物,研究其减肥作用。方法以7-甲氧基-1-萘满酮为原料,经多步反应合成目标化合物。培养前脂肪细胞3T3-L1,油红O染色法检测各目标化合物对3T3-L1分化的影响,并进一步研究化合物N-1-[1-（7-甲氧基-1-萘基）环丁基]-3-甲基丁基-N,N-二甲胺（9 c）对饮食诱导的肥胖大鼠的减肥作用。结果合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经过1H-NMR及MS谱确证。化合物（9 c）在浓度较高时有一定的减肥降脂作用。结论侧链碳上烃基体积增大,脂溶性增强,减肥作用增强;氮上为给电子基团时,碱性提高,减肥作用增强;氮上为吸电子基团时基本没有活性。