四氢异喹啉类生物碱对大鼠脑内α肾上腺素受体的作用

应用放射受体结合法研究了近30种四氢异喹啉类(TIQs)生物碱对大鼠脑内α肾上腺素受体的作用。其中l-CBN,l-THC和l-STP对α₁受体亲和力最高,K_i值为～2.0×10^-7mol/L。其次是DHS,XLP和l-DCT,K_i值分别为4.7×10^-7,6.5×10^-7和7.6×10^-7mol/L。DHS对α₂受体亲和力最高(K_i=1.25×10^-6mol/L),l-REM次之。对α受体亚型亲和力选择比K_i(alpha-2)/Ki(alpha-1)最高的是l-STP(357) 和XLP(154),它们对α₂受体几无亲和力(K_i>10^-4mnl/L)。提示l-STP和XLP对α₁受体有较高的选择性。l-SPD和l-THP对α₁和α₂受体亲和力相近,均为中等强度。THJ,DRC及l-TTD等6种TIQs对α₁和α₂受体均无亲和力(K_i>10^-4mnl/L)。     

心喘灵(XC-1)及其衍生物XC-2对肾上腺素受体及动脉平滑肌的作用

本文用放射配基结合法研究了心喘灵(XC-1)及其衍生物XC-2对肾上腺素受体的亲和力,用离体器官方法观察了二者对α受体功能的影响,用酶分析法研究了两药对β受体功能的影响。两药各种作用强度相近,对大鼠脑皮层细胞膜α受体有中等强度亲和力(Ki10^-6mol/L),对兔主动脉和大鼠肛尾肌α₁受体均有中等强度阻断作用,但对大鼠输精管突触前α₂受体只有微弱的阻断作用。二药抑制由ISO激动的腺苷酸环化酶活性的IC₅₀均为3.6×10^-5mol/L。此外,二者都能拮抗CaCl₂,KCl和5-HT引起的主动脉条收缩反应并有直接扩张血管的作用。     

高血压大鼠和高血压患者血管平滑肌α肾上腺素受体的反应性增强作用

目的研究高血压状态下血管平滑肌α肾上腺素能受体的反应性增强作用。方法用敏感的离体血管张力描记技术记录大鼠肠系膜动脉和人大网膜动脉的张力，用实时定量的逆转录聚核酶链反应技术测定动脉平滑肌的mRNA水平，用动脉的器官培养方法研究α受体反应性增强的机制。结果自发性高血压大鼠(SHR)的肠系膜动脉环对去甲肾上腺素(NA)的反应性明显强于WKY大鼠，NA对SHR肠系膜动脉平滑肌的最大收缩(E_max)是WKY大鼠E_max的1.82倍；高血压患者大网膜动脉对NA的反应性明显高于非高血压患者，NA的量效曲线显著左移，pD₂值显著高于非高血压患者。SD大鼠肠系膜动脉的器官培养后对NA收缩反应增强，E_max增高，且培养后α₁受体的mRNA水平增高，而α₂受体的mRNA水平无明显变化。结论高血压状态下血管平滑肌α受体的反应性增强，提示α受体上调。     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

大鼠蛛网膜下腔联合注射kappa受体激动剂和NMDA受体拮抗剂协同镇痛

以大鼠热辐射甩尾潜伏期为测痛指标,蛛网膜下腔(it)联合注射非镇痛剂量的kappa阿片受体激动剂强啡肽(dynorphin,Dyn)A-(1-13)5nmol或U50488H(trans-(±)-3,4-dichloro-N-methyl-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-benzeneacetamide)100nmol和N-methyl-D-aspartate(NMDA)受体拮抗剂DL-2-amino-5-phosphonovalericacid(APv)10 nmol 或 kynurenicacid (KYN) 50 nmol 有显著的协同镇痛效应,其效应与NMDA受体拮抗剂呈一定量效关系。Kappa阿片受体特异性拮抗剂nor-binaltorphi-mine(nor-BNI)15nmolit可完全翻转Dyn A-(1-13)5nmol和APv10nmol及U50488H100nmol和KYN50nmol的协同镇痛。说明协同作用是通过kappa受体和谷氨酸能神经元之间的相互作用实现的。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

前列腺素的研究Ⅰ 消旋前列腺素F_(2α)及其ω-乙基同系物的合成

本文对Corey合成光学活性PGF_2α路线进行简化,合成了dl-PGF_2α及dl-ω-乙基PGF_2α,用Arbuzov反应合成2-氧庚烷磷酸二乙酯(7A)及2-氧壬烷磷酸二乙酯(7B)。用Moffatt氧化(DMSO,DGC,无水磷酸)将氢解物(5)氧化为醛(6),用过量二异丁基铝氢于-78°还原3′-醇(9Aα及9Bα),可将其γ-内酯还原为γ-内半缩醛,同时除去5-联苯甲酰基,生成中间体(10Aα)及(10Bα),再与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合得到dl-PGF_2α(11A)及dl-ω-乙基PGF_2α(11B).     

消旋15(R)-15-甲基PGE2甲酯的合成

d,l-15(R)-15-Methyl-PGF_2α methyl ester 11-trimethylsilyl ether(II)wasprepared from selective monosilylation of d,l-15(R)-15-methyl-PGF_2αmethyl ester(I) withtrimethylsilyldiethylamine in acetone. Oxidation of(II ) with Collin's reagent gave d,l-15(R)-15-methyl-PGE₂ methyl ester 11-trimethylsilyl ether(III)which,without purification,was converted to d,l-15(R)-15-methyl-PGE₂ methyl ester(IV)under mild acidic conditions.     

Spegatrine及其双聚体Dispegatrine对α-肾上腺素受体的影响

本文比较了从中国萝芙木中提出的盐析碱spegatrine(SP) 及其双聚体dispegatrine(DISP)对α₁和α₂受体亲和力及其效应的影响。结果发现SP和DISP对α受体有亲和力,DISP的作用比SP强一个数量级。DISP对NE引起肛尾肌收缩呈拮抗作用,SP对小剂量NE呈抑制作用,对较大剂量NE表现协同作用,DISP和SP对可乐宁抑制输精管收缩均呈拮抗作用,DISP比SP强3～4倍。表明DISP为非选择性的α受体阻滞剂,而SP为α₂受体阳滞剂,对α₁受体作用性质尚待阐明。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

阿片受体不可逆结合的激动剂和拮抗剂的研究——Ⅰ.7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物的合成

本文设计和合成了10个结构刚性、具反应活性基团的7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物和它们的N-烯丙基类似物。药理筛选结果:N-甲基类衍生物大都有较强的镇痛活性,其中(11 a)不仅镇痛活性和安全比分别达吗啡的6和13倍,而且结合力强成瘾性小;(14)是有效的不可逆结合的激动剂,而(12 a),(12 b)和(13)都有不可逆结合的拮抗作用,它们的拮抗强度均相当干纳洛酮。     

若干带有氮杂环取代的氨基酸及其酰肼的合成

氮八环、氮七环、氮六环与甲醛及甲酰氨基丙二酸二乙酯缩合,生成相应的α-(N-氮杂环甲基)甲酰氨基丙二酸二乙酯(Ⅳ),再用盐酸水解后得α-氨基-β-(N-氮杂环基)丙酸(Ⅲ).氮八环、氮七环、氮六环与氯乙酸乙酯及α-氯丙酸乙酯缩合,生成相应的α-(N-氮杂环基)丙酸乙酯及乙酸乙酯(Ⅴ),然后用盐酸水解,制得α-(N-氮杂环基)取代的丙酸及乙酸(Ⅱ)的盐酸盐.V分别和水合肼、苯甲肼或苯乙肼在封管中加热缩合,制成相应的酰肼(Ⅵ).其中某些化合物具有降压及冠脉扩张作用.     

新腎上腺素能β-受体阻断剂6-(2-异丙氨基-1-羟基乙基)-1,4-苯并二氧己环的合成

Bromination of 6-acetyl-1,4-benzodioxane gave 6-(α-bromoacetyl)-1,4-benzodioxane (IVb), which was condensed with isopropylamine, forming 6-(α-isopropylaminoacetyl)- 1,4-benzodioxane (IVc). The latter compound afforded the desired aminoethanol (III) upon reduction with potassium borohydride.Pharmacological examinations revealed that III was more potent in adrenergic beta-blocking effect, but was less toxic in comparison with pronethalol.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

消旋17-苯-18,19,20-失三碳前列腺素F2α甲酯及其15-差向异构体的合成

从中间体(4)出发,经醛(5),与鏻叶立德(3)或2-酮-4-苯丁烷磷酸酯(11)钠缩合成(6),再钠硼氢还原得3′α-醇(7A)及其差向异构体(7B),经硅胶柱色谱分开,分别经二异丁基铝氢还原,与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合,得17-苯-18,19,20-失三碳前列腺素F_2α(9A)及其15-差向异构体(9B),再用重氮甲烷甲酯化,分别得相应的17-苯-18,19,20-失三碳前列腺素F_2α甲酯(10A)及其15-差向异构体(10B)。     

3′(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)的微生物转化——螺旋内酯甾(Ⅱ)的合成

3′-(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)经诺卡氏菌(Nocardia sp.)转化获得6个化合物(Ⅱ和Ⅵ～Ⅹ),其中螺旋内酯甾(Ⅱ)为其主要产物(～50%)。Ⅷ～Ⅹ是尚未被鉴定的羟基化合物。化合物(Ⅴ)用诺卡氏菌在氮源贫乏的培养基中转化主要生成△⁴-3-酮化合物,而在氮源丰富的培养基中转化则主要为△^1,4-3-酮的产物。     

甾体化合物 Ⅺ.Δ1-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副肾皮酮的合成

本文是说明用较短的新路线合成△¹-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副腎皮酮(Ⅵ),即在化合物I中先引进C—11酮基(Ⅲ),再破断16α,17α-氧桥,加入21-乙酰氧基及在C-1脱氢,即得目的物Ⅵ。     

珊瑚兰酚类化学成分的研究

从珊瑚兰(Galeola faberi Rolfe)根茎的乙醇提取物中首次分离鉴定出五个脂溶性酚类衍生物(Ⅰ～Ⅴ)和三个水溶性酚类衍生物(Ⅵ～Ⅷ),即:对羟基苯甲醛(Ⅰ)、4,4′-二羟基二苯基甲烷(Ⅱ)、2,4-二对羟苄基苯酚(Ⅲ)、5-甲氧基-3-(2-苯基-反-乙烯基)-2,4-二对羟苄基苯酚(Ⅳ)、对羟基苯甲醇(Ⅴ)、对羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖甙(天麻素,Ⅵ)、二[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧)苄基](S)-(-)-2-异丙基苹果酸酯(Ⅶ)和二[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧)苄基](S)-(-)-2-仲丁基苹果酸酯(Ⅷ)。其中Ⅳ和Ⅷ为新化合物,Ⅲ为新天然产物。     

Nepetalactone: A New Opioid Analgesic from Nepeta caesarea Boiss

The essential oils of Nepeta species including Nepeta phyllochlamys P. H. Davis, N. nuda L. ssp. nuda, and N. caesarea Boiss. have been screened by use of the tail-flick and tail immersion (52.5°C) methods. Of the species studied, only N. caesarea showed significant analgesic activity, besides marked sedation, which was also blocked by naloxone, indicating involvement of opioid receptors. Moreover, it was only active on mechanical, not thermal, algesic response which suggests specificity for specific opioid receptor subtypes, excluding μ-opioid receptors. Because 4aα,7α,7aα-nepetalactone is the main component of the essential oil of N. caesarea, and is present at very high levels (92–95%), it is concluded that 4aα,7α,7aα-nepetalactone is the active principle and has a specific opioid receptor subtype agonistic activity.