儿童Shwachman-Diamond综合征临床及基因分析

目的 通过对1例Shwachman-Diamond综合征(SDS)患儿的临床及基因分析,并对这种罕见疾病的文献资料整理复习,探讨该疾病的临床及基因特点.方法 应用目标序列捕获及新一代测序技术,对该SDS患儿家系先证者及其父母进行基因检测;应用Sanger测序法对候选的可疑致病突变进行验证.结果 患儿出生后1岁内发病,临床主要表现为身材矮小、双下肢行走呈外八字步态,三系减少.CT示:胰腺形态小,形态不整,密度明显减低;骨盆前后位平片示:两侧股骨颈变短,大粗隆上移,颈干角增大.经目标序列捕获测序发现患者SBDS基因2号内含子和3号外显子交界处存在c.258+2T>C纯合突变.c.258+2T>C在dbSNP数据库分布频率为0.0016,1000 Genomes分布频率为0.0024,ExAC分布频率为0.0053.通过SIFT、Polyphen2软件预测蛋白结构结果有害.未检测到其他SDS相关的可疑突变.Sanger测序证实患者纯合突变存在,其父母均为c.258+2T>C杂合子携带者.结论 SDS临床表现多样,胰腺外分泌功能不全,血液系统表现和骨骼异常等为常见临床表现;SBDS基因突变是Shwachman-Diamond综合征的致病原因.     

Shwachman-Diamond综合征三例临床诊治和基因分析

背景Shwachman-Diamond综合征（SDS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病,临床表现复杂多样,随着基因组测序的应用和临床灵敏性的提高,对儿童和成人SDS的诊断较前明显增多,但国内多数SDS患者诊断后缺乏系统规范的治疗。目的分析3例SDS患儿的临床特征和诊疗经过,以增强临床医生对该病的认识,减少漏诊和误诊,规范确诊患儿的治疗方案。方法收集2018年10月至2020年10月在北京大学第一医院儿科治疗的3例SDS患儿的临床表现、实验室检查、基因分析、治疗方案和随访情况等资料,结合相关文献,分析并总结儿童SDS的临床诊治经过。结果3例SDS患儿中2例为女性,1例为男性,均有反复感染、脂肪泻、身材矮小及营养不良等表现,例2有并指畸形。辅助检查提示3例患儿均有中性粒细胞减少,例1合并重度贫血,例2合并血小板减少;3例患儿均有肝功能异常,均为SBDS基因复合杂合突变,突变位点均为c.258+2T>C和c.184A>T。治疗方面,3例患儿均给予胰酶替代、营养支持、保肝等治疗;例1需要依赖红细胞输注,给予小剂量泼尼松治疗后贫血明显改善。结论SDS为多系统受累疾病,早期进行基因检测可以提高诊断率,治疗上需给予多学科综合治疗。减低剂量预处理的造血干细胞移植能改善SDS患儿的部分临床表现,但需严格掌握移植适应证。对于红系增生低下且暂时不具备造血干细胞移植条件的SDS患儿可以试用小剂量短疗程的糖皮质激素治疗,以减轻对血制品的依赖。     

Crigler-Najjar综合征Ⅱ型2例报道并文献复习

目的 确定2例黄疸患儿的病因及基因突变类型。方法 根据黄疸诊疗思路确定2例患儿均为先天性高间接胆红素血症,分别采集2例患儿及其父母的外周血,针对尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因进行DNA测序。结果 UGT1A1基因分析结果显示,患儿1存在c.1456T>G(Y486D)纯合突变,患儿2存在c.1456T>G(Y486D)、c.1268T>G p.(Leu423*)双重杂合突变,c.1268T>G为未报道的基因突变位点。结论 患儿1、2均确诊为Crigler-Najjar综合征(CNS)Ⅱ型。     

寡而大肾发育不良合并PAX2基因突变1例并文献复习

目的 探究寡而大肾发育不良合并配对盒基因2(PAX2)基因突变病例临床特点。方法 回顾分析1例肾活检病理为寡而大肾发育不良,基因示PAX2错义突变患儿的临床资料,并复习相关文献。结果 患儿,男,9岁8个月,表现为非肾病水平蛋白尿,肾功能不全,肾活检病理提示：(1)寡而大肾发育不良;(2)局灶节段性肾小球硬化。二代测序发现PAX2基因c.94C>T (p.P32S)杂合变异,Sanger测序验证示变异来自患儿父亲。结论 考虑可能是来源于患儿父亲的PAX2基因杂合突变致病,导致患儿肾发育不良。寡而大肾发育不良起病隐匿,临床中孤立性蛋白尿伴有肾功能不全需警惕此病,及时行肾活检。     

家族系肝豆状核变性ATP7B16、20号外显子突变二例

本文报道了2例肝豆状核变性患儿,ATP7B基因检测提示c.3443T>C/c.3766-3767dupCA (即16、20号外显子)杂合突变。查阅基因库发现我国ATP7B 16号外显子突变常见,但20号外显子突变报道尚少,故对上述2例患儿ATP7B 16、20号外显子突变进行报道并分析发生以肝脏损害为主的可能原因。     

Shwachman-Diamond综合征6例并文献复习

目的 总结儿童Shwachman-Diamond综合征(SDS)的相关基因突变及临床特点。方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的6例SDS患儿临床资料，检索中国知网、万方数据库及PubMed数据库建库至2022年7月的相关文献，总结SDS相关基因突变、肿瘤易感性机制、SBDS基因突变的临床特点。结果 6例患儿于生后1～10 d发病，确诊年龄为1月余至13岁，明显生长落后4例，粪便可见脂肪滴3例，肝功能异常3例，血细胞减少3例，反复呼吸道感染3例，既往腹泻/腹胀病史3例，尿路感染病史2例。6例患儿均为SBDS基因突变。检索到SBDS、SRP54、DNAJC21、EFL1基因突变导致的SDS分别为487、30、19、10例，男性较女性多见，以血细胞减少、肝功能异常、反复感染病史为常见临床表现，为多系统受累疾病。结论 我国SDS患者几乎均为SBDS基因突变，SDS发病主要与核糖体成熟的破坏有关，SBDS突变影响p53发挥肿瘤抑制作用且常伴有TP53突变导致肿瘤易感性增加。本病起病较早，首发临床表现多样，缺乏特异性，症状不典型者应尽早行遗传学检查以免延误诊治，恶性转化前需及早行造血干细胞移...     

3例先天性大疱性表皮松解症伴皮肤缺损的临床及遗传学分析

目的 探讨先天性大疱性表皮松解症(EB)伴先天性皮肤缺损(CAS)的临床特点及基因遗传学特征,为临床诊治提供参考。方法 回顾性分析河北省人民医院确诊的3例EB伴CAS患儿的临床特点及基因学特征,并结合该病的研究进展进行文献复习。结果 3例患儿出生即出现大片皮肤破损和水疱,入院后水疱及血疱反复出现,破溃可见糜烂面。其中2例患儿行基因检测均发现编码Ⅶ型胶原蛋白的基因(COL7A1)存在突变。病例1存在c.4439G>A(p.G1480D)及c.2587+1＿2587+2insCG(splicing)复合杂合突变,变异分别来自其父母。病例2存在c.8569G>T(p.E2857X)及c.4820G>T(p.G1607V)复合杂合突变,变异分别来自其父母。其中c.4439G>A、c.2587+1＿2587+2insCG、c.4820G>T突变为首次报道。3例患儿均确诊为EB伴CAS。经皮肤黏膜护理、预防感染等治疗后创面缩小、逐渐愈合,患儿均好转出院。结论 本文中病例扩大了EB伴CAS患儿的基因变异谱。     

ATP1A2基因突变所致的偏瘫型偏头痛2例报道

2例患者均幼年起病,主要临床表现为视觉障碍（如视觉闪光点）、偏侧肢体无力、麻木,症状持续约30 min后出现单侧搏动性头痛伴有恶心、呕吐,以上症状在休息后可缓解,不伴其他神经系统疾病。神经系统查体、头颅CT、磁共振成像、脑电图检查和遗传代谢疾病筛查均未见异常。根据《国际头痛疾病分类（第三版）》诊断标准,2例患者符合典型单纯偏瘫型偏头痛的诊断。ATP1A2基因检测显示,2例患者均存在ATP1A2基因突变。病例1为杂合突变c.G2284A/p.G762S,该突变此前报道为致病性突变;病例2为杂合突变c.C3022T/p.R1008W,查阅既往文献及数据库未见该位点单独致病的相关报道。根据美国医学遗传学和基因组学会指南,病例1的ATP1A2基因杂合突变c.G2284A/p.G762S评定为“可能致病”,病例2的ATP1A2基因杂合突变c.C3022T/p.R1008W评定为“意义不明确”。     

40 例肉碱缺乏症新生儿的生化和遗传学特征

目的： 原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency,PCD)是一种罕见的可致新生儿死亡的脂肪酸代 谢紊乱性疾病。本研究对新生儿足跟血行串联质谱分析筛查出的肉碱缺乏儿,进一步行血肉碱水平分析及SLC22A5 基因检测,为PCD的早期诊断提供依据,同时探索血肉碱水平与SLC22A5 基因型的关系。方法： 收集新生儿血串联 质谱筛查游离肉碱(free carnitine,C0)值<10 μmol/L 的40 例患儿为研究对象,用Sanger 测序方法对PCD的致病基因 SLC22A5 基因进行检测,分析肉碱水平、基因检测结果及两者的关系。结果： 共检出SLC22A5 基因变异15 种(42 个), 包括11 种致病或可能致病变异和4 种意义不明变异。发现c. 288delG(p.G96fsX33), c. 744_745insTCG(p. M258_L259insS),c.752A>G(p.Y251C),c.495C>A(p.R165E),c.1298T>C(p.M433T)5 种新突变。在40 例串联质谱初 筛肉碱缺乏的患儿中,14 例被确诊为PCD,包括SLC22A5 基因纯合突变2 例,复合杂合突变12 例;14 例检出1 个 SLC22A5 基因突变;12 例未检出SLC22A5 基因突变。确诊为PCD的患儿初筛C0 值为(4.95±1.62) μmol/L,复查C0 值 为(3.90±1.33) μmol/L;未检出突变的患儿初筛C0 值为(7.04±2.05) μmol/L,复查C0 值为(8.02±2.87) μmol/L,确诊为 PCD的患儿与未检出突变患儿的初筛及复查C0 值差异均有统计学意义(均P<0.05);检出截短突变的患儿与未检出截 短突变的患儿初筛C0 值差异有统计学意义(P=0.022)。结论： 发现的5 种新突变丰富了SLC22A5 基因突变谱;新生儿 足跟血串联质谱初筛C0 值<5 μmol/L 与SLC22A5 基因纯合或复合杂合突变型具有更强的相关性;具有截短突变的患 儿较不含截短突变患儿的C0值可能更低。     

遗传性蛋白C缺乏症致新生儿暴发性紫癜1例报告及文献复习

目的总结新生儿遗传性蛋白C缺乏症的临床特点及诊疗方法。方法回顾性分析1例遗传性蛋白C缺乏症患儿的临床资料,并结合文献总结该病的临床表现、常规辅助检查及基因检测特点、诊疗方法。结果患儿出生后第1天即发病,以暴发性紫癜为主要临床表现,蛋白C活性为0,凝血功能异常且血小板计数降低,基因检测提示PROC基因c.1100T>C/p.Val367Ala纯合突变,父母均为杂合子突变。给予输注血制品等治疗,最终放弃治疗患儿死亡。结论新生儿暴发性紫癜的遗传性蛋白C缺乏症多见于纯合子型,主要表现为紫癜或广泛的静脉血栓,治疗效果差,预后不良。     

TCIRG1基因突变致常染色体隐性遗传性骨硬化症的临床表现及家系分析

目的通过对1例常染色体隐性遗传性骨硬化症(ARO)患儿临床表型和致病基因的研究,提高临床医师对这类少见恶性遗传性疾病的认识。方法对此例ARO患儿进行生化指标检测、腹部超声和骨骼X线检查,同时对本例患儿及其父母、祖父母和外祖父母进行T细胞免疫调节子1基因(TCIRG1)全编码外显子测序,并以100位健康志愿者作为基因突变分析的对照。结果该例患儿血常规示血红蛋白74 g/L,血小板24×109/L;血清碱性磷酸酶(ALP)达1 115 U/L;腹部超声检查示肝脾肿大,上肢和胸部X线可见典型的骨密度增高。患儿及其母亲和外祖母均为TCIRG1基因3号外显子第78位核苷酸发生杂合移码突变(3705C/-)携带者。而在100例健康者中未检出该突变。结论新发现的TCIRG1基因外显子3杂合移码突变(3705C/-)是本例ARO患儿的致病突变位点,此基因突变导致脾肿大、严重贫血和血小板减少等严重的临床表现,因此基因检测对于诊断骨硬化症至关重要。     

多发性内分泌肿瘤1型6例及其家系研究

目的:分析6例多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)患者及其家系成员的临床特点,研究MEN1基因突变特征?方法:收集患者及家系成员的临床资料,提取6例患者及其各自家系成员(共13例)外周血DNA,对MEN1基因编码区9个外显子进行PCR扩增,产物直接测序?结果:家系1中2例患者和2例家系成员MEN1基因第10外显子存在杂合突变c.1378C>T,家系2中1例患者MEN1基因第2外显子存在杂合突变c.80C>G,家系3中先证者及其母亲MEN1基因第9外显子存在杂合突变c.1225T>C,其余人员均未发现突变?其中MEN1基因突变c.80C>G和c.1225T>C为新发现的突变类型,c.1378C>T为已知突变类型?结论:MEN1基因突变分析有助于MEN 1患者早期诊断及其亲属的筛查?本研究发现2种新的MEN1突变类型能增加研究者对于MEN1遗传学特征的认识?     

VEXAS综合征1例

报告1例VEXAS综合征患者。患者男, 63岁。以结节红斑、耳痛、间断低热起病, 激素治疗有效, 减停后反复再发。查血色素90 g/L, 平均红细胞体积111.8 fL, C反应蛋白77.6 mg/L, 红细胞沉降率101 mm/1h。自身抗体均阴性。皮肤活检病理符合结节红斑。骨扫描见鼻骨炎性病变。尿游离λ链阳性。骨髓及外周血涂片中可见部分单核细胞、淋巴细胞存在异常空泡。综合软骨炎及结节红斑等自身免疫表现和血细胞中特征性的空泡表现, 全外显子组测序检测到UBA1基因c.122T>C(p.Met41Thr)的杂合突变, VEXAS综合征诊断明确。予甲泼尼龙24 mg/d治疗后, 患者右耳肿痛迅速消退, 听力恢复, 结节红斑好转。     

儿童肝糖原累积病的临床特点及基因突变研究

背景　肝糖原累积病是一组罕见的累及肝脏的遗传性糖代谢障碍疾病,各型有相似的临床表现,基因检测已取代有创性肝穿刺酶活性检测的确诊方法,对肝糖原累积病的确诊、分型及治疗提供了可靠的依据。目的　研究肝糖原累积病患儿的临床特点及基因突变情况。方法　选择2015-2018年云南省第一人民医院儿科确诊的6例肝糖原累积病患儿为研究对象。根据临床表现、实验室检查,6例患儿临床诊断为肝糖原累积病,采用二代测序法（NGS）对糖原累积病（GSD）相关基因外显子区直接测序与参考序列进行比较,从而发现可能存在的基因突变。对6例患儿的临床表现、体征及实验室检查结果,基因检测结果,治疗及预后情况进行总结。结果　6例患儿均有肝脏肿大、低血糖、丙氨酸氨基转移酶升高、三酰甘油升高、乳酸升高,尿酸升高4例,胆固醇升高2例。尿蛋白阳性4例,尿酮体阳性4例,1例酮体可疑阳性。4例矮小。3例患儿存在G6PC突变,其中2例为c.648G>T纯合突变,1例为c.262delG/c.648G>T复合杂合突变,均可确诊为GSDⅠa型。1例患儿因已死亡不能行基因检测,其父母分别检出G6PC基因的一个杂合突变：c.49delCinsGGTA、c.262delG,推断患儿为GSDⅠa型。1例患儿检出SLC37A4基因复合杂合突变：c.1109G>A/c.572C>T,确诊为GSDⅠb型。1例患儿检出AGL基因 c.579delC纯合突变,确诊为GSDⅢ型。结论　本组6例肝糖原累积病患儿均有肝肿大、低血糖、高脂血症及丙氨酸氨基转移酶升高,普遍伴有高乳酸、高尿酸、尿酮体阳性及身材矮小。GSDⅠa型最多见,共4例,G6PC突变类型为c.648G>T、c.262delG突变;GSDⅠb型1例,SLC37A4 c.572C>T突变是已知中国人常见突变,c.1109G>A为新发现突变;GSDⅢ型1例,AGL基因c.579delC突变为已知致病突变。     

LRBA基因突变致原发性免疫缺陷病2例

回顾性分析2019年6至9月浙江大学医学院附属儿童医院收治的以自身免疫性溶血性贫血为首发症状的LRBA基因缺陷2例患儿的临床资料，总结其临床表现、实验室检查、免疫球蛋白及淋巴细胞亚群的特征。例1为c.4127T>G(p.L1376R)和c.4124T>G(p.I1375R)突变导致，表现为反复的呼吸道感染、自身免疫性溶血性贫血、肝脾淋巴结肿大、肺炎、风疹病毒和白色念珠菌感染、生长发育迟缓等常见变异性免疫缺陷病（CVID）和自身免疫淋巴增生综合征（ALPS）重叠症状；例2为c.1570G>A(p.G524S)和c.89G>C(p.G30A)突变导致，以自身免疫性溶血性贫血、惊厥发作、抗核抗体及抗心磷脂抗体阳性等狼疮样症状起病。LRBA基因缺陷所导致的临床表型异质性高，主要表现为自身免疫功能紊乱和免疫缺陷，免疫抑制治疗可改善部分症状，但长期改善可能还需要造血干细胞移植。     

中国人群腺苷脱氨酶2缺乏症致病基因携带者筛查

目的 分析中国人群腺苷脱氨酶2缺乏症(deficiency of adenosine deaminase 2,DADA2)致病基因频率,为有效开展中国人群DADA2的防控和干预工作提供依据。方法 回顾性分析2015年1月至2021年1月于北京智因东方转化医学研究中心有限公司进行全外显子组测序的11.1万例原始数据,对ADA2基因致病和可能致病性突变进行携带者筛查,分析ADA2基因杂合突变的类型和等位基因频率。结果 发现29种ADA2基因致病和可能致病性杂合突变,其中6种[c.730G>T (p.E244X)、c.1049＿c.1061 delAGCTGCCTTACTT (p.K350Tfs*14)、c.940A>T (p.K314X)、c.1239+2 (IVS8)T>C、c.1240-1 (IVS8) G>A、c.1087C>T (p.Q363X)]既往未见报道,等位基因累计频率为0.58%。人群基因频率最高的为p.F355L (0.5%),其次为p.Y453C (0.014%)和p.P193L (0.013%),其他26种位点均小于0.01%,为罕见突...     

GJB2基因在湖南地区非综合征耳聋患者中的突变分析

目的：为明确湖南地区人群中非综合征性耳聋(NSHL)患者发病的遗传学基础,分析患者间隙连接蛋白2(GJB2)基因突变的情况,并探索其发病的分子机制。方法：经过详细的病史询问和临床检查,收集符合要求、无亲缘关系的NSHL患者140例。PCR扩增患者GJB2基因的编码序列全长,纯化回收扩增产物,直接双向测序,用DNAStar软件分析测序结果,统计患者GJB2基因突变情况。设计1对错配引物并酶切以证实该新发现的突变。结果：在140名无亲缘关系的NSHL患者中,共有56例检测到GJB2基因突变,检出率达40%（56/140）;其中29例患者发现2个GJB2等位基因突变,另27例患者只有1个GJB2等位基因突变,等位基因突变率为30.4%（85/280）。总共发现10种不同的碱基变异,包括7种致病突变和3种多态。7种致病突变分别是无义突变c.139G>T,移码突变c.176_191del16和c.235delC,错义突变c.109G>A,c.344T>G,c.550C>T和c.571T>C。c.344T>G是1个新报道的错义突变。最常见的突变是c.235delC, 共有27名患者检测到该突变,达19.3%（27/140）。c.109G>A突变频率仅次于c.235delC, 有25名患者检测到该突变,检出率达17.9%（25/140）。结论：GJB2突变是导致湖南地区人群NSHL的最常见的基因突变,其c.235delC突变是湖南地区人群NSHL最常见的突变类型,发现1个GJB2基因的世界首次报道的新突变c.344T>G（F115C）。     

六例KIF1A基因变异相关常染色体显性遗传神经发育障碍患儿临床和遗传学分析

目的:分析驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)基因变异致常染色体显性遗传神经发育障碍患儿的临床和遗传学特点。方法:收集并回顾性分析2018至2020年在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的6例KIF1A基因新生杂合变异患儿的临床及基因检测资料。致病性变异的确定基于对先证者行全外显子组基因测序，同时使用桑格测序对家系成员进行验证，并进一步采用生物信息学方法分析变异对蛋白三维结构以及稳定性的影响。结果:6例患儿中男性4例，女性2例，确诊年龄7月龄～18岁。6例患儿自幼即有不同程度的大运动发育迟缓，其中4例可走路患儿存在步态异常或易摔倒；2例患儿同时合并智力发育迟缓、癫痫以及眼部发育异常。基因检测发现6例患儿均存在KIF1A基因杂合新生突变，包括4个错义突变和1个剪接突变。除c.296C>T(p.T99M)和c.761G>A(p.R254Q)外，c.326G>T(p.G109V)、c.745C>G(p.L249V)和c.798+1G>A均未曾报道。生物信息学分析表明G109V和L249V可损害其与邻近氨基酸残基的结合从而损害蛋白质功能，并降低蛋白质的稳定性...     

CLN6基因复合杂合突变导致神经元蜡样脂褐质沉积症一家系遗传学研究

目的: 探讨一个常染色体隐性遗传神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）家系的遗传学原因。方法: 应用目标区捕获高通量靶向测序对先证者进行候选基因突变筛查,并通过PCR测序在先证者及其父母中对突变位点进行验证;RT-PCR及TA克隆测序考察上述两种突变是否影响剪接。结果: 测序结果显示先证者存在CLN6：c.486+2T>C和c.486+4A>T复合杂合突变,分别来自父母双方。RT-PCR及TA克隆测序提示两种突变均可导致两种异常剪接。结论: CLN6：c.486+2T>C和c.486+4A>T复合杂合突变很可能为该NCL家系患者的遗传学病因,新突变基因丰富了CLN6基因突变谱。     

一种致先天性常染色体隐性遗传鱼鳞病的PNPLA1新突变：1例病例报告（英文）

先天性常染色体隐性遗传鱼鳞病是一种以出生时为胶棉婴儿、角化过度及皮肤鳞屑等为特点的疾病。我们报道了1例出生时表现为棉胶婴儿,伴有轻度睑外翻、唇外翻和并指的女患儿。全外显子测序显示患儿携带PNPLA1[NM＿001145717;exon1]基因复合杂合突变：c.[56C>A],p.(Ser19X)和c.[100G>A],p.(Ala34Thr)。作为一种独特的酰基转移酶,PNPLA1蛋白负责将亚麻油酸从甘油三酯转移到神经酰胺中的ω-羟基脂肪酸,从而生成ω-O-酰基神经酰胺。ω-O-酰基神经酰胺是一种特殊鞘脂类,对保持皮肤屏障功能至关重要。患者携带的复合杂合突变位于PNPLA1基因的patatin核心区域,造成PNPLA1蛋白的截断,从而破坏酶活性,无法合成ω-O-酰基神经酰胺。本文报道的这一例中国儿童PNPLA1基因的复合杂合突变为新发突变。