重视药物性肝病研究的进展

本期“热点论坛”两篇文章介绍了药物性肝病研究方向取得的进展。目前,关于药物性肝损伤（DILI）的研究在两个领域取得了长足进展：一是新技术的应用能较好识别基因风险因素,使得全基因组关联研究（GWAS）成为可能;二是新DILI概念强调药物初始特异损伤肝细胞的“上游”事件和紧接着发生的线粒体中细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡破坏的非特异“下游”事件。此外，基因风险因素和环境因素的相互作用也受到重视。     

药物性肝损伤发病机制研究进展

药物的肝脏毒性是欧美国家导致急性肝衰竭的重要原因。Kaplowitz提出的以特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件为基础的DILI（Drug induced liver injury，DILI）发病机制，为进一步开展DILI机制的研究提供了明确的方向。目前已知，DILI的发生机制复杂，涉及药物代谢、线粒体功能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多个方面。DILI的发生和进展可能是多重因素综合作用的结果。     

药物性肝损伤的发病机制

2005年,Kaplowitz[1]曾就药物性肝损伤(druginduced liver injury,DILI)的机制提出了一个概念,即药物特异性损伤的“上游”事件和非特异性的“下游”事件.“上游”事件是指环境因素和遗传危险因素共同作用引起的初始肝细胞损伤;“下游”事件泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡.最近Russmann等[2]又提出“DILI发病的三步机制”学说,即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激,并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应;继而最初的细胞损伤引起线粒体通透性转变(mitochonrial permeability transition,MPT);最后MPT引起了肝细胞的凋亡或坏死.但是由于建立DILI动物模型和临床收集大宗病例的困难,以及DILI发病个体间差异性较大,至此对于DILI的发病机制研究举步维艰.临床上将DILI分为肝细胞坏死型、胆汁淤积型和混合型3类,其中又以肝细胞坏死型和胆汁淤积型的发病机制迥异,遗传因素是近年来研究的热点.     

药物性肝损伤临床风险信号发现:挑战与进展

早期发现药物性肝损伤(DILI)临床风险信号,并对其进行有效监测,对临床上DILI预防和管理极为重要。但是,由于当前DILI临床风险信号还存在灵敏度不足、专属性不强等问题,为风险信号的发现与监测带来了巨大挑战,同时也给建立DILI风险防控对策带来了难题。分析了DILI临床风险信号发现所面临的挑战,梳理了基于临床常用指标的风险信号对DILI早期识别、预测和预警的适用性和局限性,提出基于特异生物标志物的DILI临床风险信号发现与监测模式,并阐述其潜在的临床应用价值,以期为针对性制定DILI风险防控对策提供科学参考。     

药物性肝损伤的遗传易感性

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的风险预测、诊断建立及临床管理等都面临着巨大挑战。虽然目前对其发病机制的理解仍不全面, 过去20年中的研究结果表明遗传易感性可能在DILI发生、发展中起到了重要作用。近年来, 药物基因组学研究进一步揭示了人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因和一些非HLA基因与特定药物肝毒性的关联。然而, 缺乏设计良好、前瞻性、大样本队列验证, 以及较低阳性预测值的现状, 使得当前成果真正转化到临床, 用于DILI风险的精准预测和防控, 可能尚有距离。     

抗结核药物所致肝损伤的不良反应分析及风险因素研究

目的探究抗结核药物(ATD)引发药物性肝损伤(DILI)的临床特征和危险因素,建立风险预测模型。方法以60例抗结核药物所致DILI的患者为观察组,以同期行相同方案治疗的结核病患者1100例作为对照组,采用回顾性分析手段对两组患者的一般资料、临床表现、实验室指标等数据,进行对比分析,找出ATD引起DILI的独立危险因素并利用R软件建立列线图风险预测模型。结果60例ATD引起DILI的不良反应报告中以女性为主,占58.33%;平均年龄为46.83±11.24岁,其中40~69岁发生率最高,占56.67%;临床分型中包括40例肝细胞损伤型,13例胆汁淤积型,7例混合型;临床表现以食欲下降、乏力最为显著。风险因素分析中,年龄、基础肝病、糖尿病、胆囊疾病、ALB、TBIL、含吡嗪酰胺、合用其他增加肝毒性药物为TB患者DILI的独立危险因素。R软件建立的列线图预测模型C-index指数高达0.902,说明本模型具有较好的预测能力。结论运用列线图模型评分预测发生DILI的风险,对结核病患者个体化化疗方案制定具有重要指导意义。     

药物性肝损伤与非编码RNA的研究进展

药物性肝损伤(DILI)是一种机体对药物、其代谢产物或其他外源性化合物的不良反应,是影响企业进行药物开发的重要因素。近年来,DILI的发病率呈上升趋势,是急性肝衰竭的常见病因。非编码RNA(ncRNA)在DNA转录后不进行翻译,仅在RNA水平发挥作用,是重要的基因调节因子,与多种疾病的发生发展密切相关。多种ncRNA在DILI发病过程中发挥重要作用,有望成为DILI特异性诊断生物标志物或治疗靶向分子。该文就DILI与ncRNA的相关研究进展进行综述。     

中药与西药源性药物性肝损害的临床特点分析

目的探讨中、西药药物性肝损害(DILI)的发病特点,为临床合理用药、规避药物引起肝损害提供依据。方法对第一诊断为"药物性肝炎/药物性肝损害"的328例患者进行RUCAM评分,将≥6分的274例患者纳入研究,比较中、西药DILI的发生情况、临床特征及风险因素。结果中、西药DILI的发生比率为1∶2.22,男女比率分别为1∶1.74和1∶0.77,抗结核药和何首乌分别是导致DILI最主要的西药和中药。中药引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西药组,其中ALT和TBil的差异有统计学意义(P0.01,P0.018);住院天数、ALT、AST和ALP为DILI预后的影响因素。HBV感染是严重型DILI的危险因素(P=0.022)。结论中药使用过程中DILI发生率之高,甚至可引起比较严重的肝损害,需引起重视。初发病时的ALT、AST和ALP水平对预后有一定的预测意义。     

慢性药物性肝损伤研究现状

<正>药物性肝损伤(DILI)以急性多见，一般预后较好，但仍有相当比例患者转为慢性，发生肝硬化甚至肝癌的风险增加，预后较差。目前对于慢性DILI的时间定义仍存在争议，对慢性DILI的流行病学、危险因素、预测指标等仍存在诸多未知，本文对目前的研究现状作一综述。1 慢性DILI定义慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)及总胆红素(TBil)仍持续异常，     

药物性肝损伤的免疫学研究进展

药物性肝损伤(DILI)的发病机制未明,近年来的研究发现,免疫因素在DILI的发病中起重要作用。本文阐述免疫因素参与DILI发病的最新研究成果,探讨免疫因素参与DILI发病的机制,并比较免疫介导的DILI与药物诱发的自身免疫性肝炎的异同。DILI免疫学研究的开展对DILI和自身免疫性肝炎的防治均具有重要意义。