新疆和田地区维吾尔族与汉族慢性乙型肝炎患者病毒耐药性比较研究*

目的 探讨新疆和田地区维吾尔族和汉族慢性乙型肝炎（CHB）患者耐药性差异。方法 随机选取2015年3月~2016年1月收治的接受拉米夫定（LAM）和/或阿德福伟（ADV）治疗的CHB患者1288例,其中维吾尔族1218例,汉族70例。采用DNA微阵列芯片技术检测血清HBV rt L180M、rtM204I/V、rtA181T/V和rtN236T四个耐药突变位点。结果 汉族CHB患者HBV基因型耐药比例为25.7%,显著高于维吾尔族患者的18.3%（P=0.014）;维吾尔族CHB患者男女比例为1019/199,汉族为57/13,两组性别比无显著性差异（P=0.087）,但在耐药基因阳性者中,维吾尔族男性比例显著高于汉族（P=0.039）;在基因型耐药患者中,维吾尔族CHB患者血清HBV DNA水平为（5.3±0.9） lg copies/ml,显著低于汉族患者的（6.1±0.7） lg copies/ml,差异有统计学意义（P=0.012）;维吾尔族基因耐药患者血清ALT水平为（157.6±25.9） U/L、AST为（67.1±13.2） U/L、TBIL为（41.8±11.6）μmol/L,均显著低于汉族[分别为（203.7±45.1） U/L、（85.9±22.7） u/L、（57.4±13.5）μmol/L,差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）];维吾尔族患者和汉族患者年龄分别为（37.9±10.8）岁和（38.8±12.1）岁,无明显差异（P>0.05）;维吾尔族和汉族患者血清HBeAg阳性率分别为14.3%和18.6%,无明显差异（P=0.061）;在241例维吾尔族和汉族基因型耐药患者中,均检测出LAM和DAV的4个耐药变异位点的6种突变,分别为rtL180M、rtM204I、rtM204V、rtA180T、rtA180V和rtN236T;维吾尔族和汉族患者rtA1181T/V点位阳性率分别为18.4%和16.7%（P>0.05）,而维吾尔族患者rtA1181T/V点位阳性率显著高于汉族患者,差异有统计学意义（P<0.05）;维吾尔族和汉族患者rtL180M、rtM204I/V、rtN236T点位阳性率分别为38.6%和38.9%、27.4%和27.8%、15.7%和16.7%,差异无统计学意义（P>0.05）。结论 汉族患者存在HBV基因耐药比例更高,维吾尔族男性变异比例显著高于汉族,汉族患者出现变异时血清HBV DNA、ALT、AST、TBIL水平更高,两组患者在rtA181T/V位点存在显著性差异,其他位点未见明显差异。     

740例 HBV 感染者血清 HBV 逆转录酶区耐药位点分析

目的：了解乙型肝炎病毒（HBV）感染者 HBV 基因型的构成状况及 HBV P 区基因变异的特点。方法对2010年8月～2011年10月送检的740份 HBV 感染者血清,采用 ABI 基因测序仪检测 HBV 耐药位点和基因型,应用 SPSS15.0软件进行统计分析。结果在740例 HBV 感染者中,检出 HBV B 基因型40例（5.41%）,C 基因型695例（93.92%）,D 基因型5例（0.68%）;与拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦耐药明确相关的位点突变377例（50.95%）,其中195例（51.72%）患者既往有明确的应用核苷（酸）类似物（NA）史,在这195例发生耐药的患者中,B基因型12例,C 基因型183例,两基因型间耐药发生率无明显差异,他们中包括 CHB 患者118例,肝硬化患者77例,主要耐药变异模式为 M204V＋L180M、M204I、M204I＋L180M 和 A181V,两组间 ALT、HBV DNA 载量和主要耐药变异模式检出率均无统计学差异;HBV DNA 载量是影响 NA 耐药的相关因素（x2=0.496,P〈0.001）,但耐药与年龄、性别、疾病严重程度（CHB 或肝硬化）和 ALT 水平无显著性相关;此外,本文还检出多处未知变异位点,如 rt64、rt126、rt178和 rt129等。结论核苷（酸）类似物的使用将伴随病毒变异的发生,其耐药基因变异位点具有一定的特点及规律性,动态监测 HBV DNA 载量对早期发现耐药有一定的价值。     

慢性HBV相关肝病患者HBV基因型和耐药突变位点与疾病进展的关系

目的 探讨慢性HBV相关肝病患者HBV基因型和耐药突变位点检测与疾病进展的关系.方法 选取230例经核苷(酸)类似物(NAs)治疗的慢性HBV相关肝病患者作为研究对象,检测其外周血HBV基因型和RT区氨基酸序列耐药突变情况.结果 230例慢性HBV相关肝病患者中100例(43.47％)检出NAs耐药突变,以LAM/Ld...     

联合抗病毒对于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床意义

目的通过对应用拉米夫定（LAM）耐药的慢性乙型肝炎患者单药和联合抗病毒治疗效果的比较来了解其临床意义。方法将39例应用拉米夫定并经HBVP基因测序和生化、聚合酶链反应（PCR）证实存在耐药的慢性乙型肝炎患者分为两组,一组加用、另一组换用阿德福韦酯（ADV）,通过对两组患者的生化学、病毒学和血清学应答,耐药变异发生情况的观测来比较两组治疗方案的疗效。结果经72周的连续监测,加用ADV在病毒学应答率上优于换用ADV组（P=0.02）,但在HBVDNA下降程度,生化学、血清学应答方面差异无统计学意义,而出现明确耐药变异数量上加用ADV组明显少于换用ADV组,组间比较差异存在统计学意义（P=0.03）。结论对于LAM耐药的慢性乙型肝炎患者联合治疗在提高抗病毒应答率和降低耐药率方面优于换用ADV。     

中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的耐药现况

目前我国已批准了4种结构不同的核苷（酸）类似物用于慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗,分别是胞嘧啶核苷类似物拉米夫定（LAM）、腺嘌呤核苷磷酸酯类似物阿德福韦酯（ADV）、鸟嘌呤核苷类似物恩替卡韦（ETV）和胸腺嘧啶核苷类似物替比夫定（LdT）[1]。这些药物在乙型肝炎病毒（HBV） DNA逆转录酶的作用下,掺入HBV DNA链,终止DNA     

中国慢性HBV感染者基因型分布及其临床意义Meta分析*

目的 探讨中国乙型肝炎病毒（HBV）基因型分布及其临床意义。方法 在万方数据库和NCBI数据库检索有关中国HBV基因型分布的研究论文,将中国分为不同HBV感染流行区,分析不同地区、民族和肝脏疾病类型人群HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他基因型（非A~D基因型和非B/C混合型）分布。采用Meta分析基因型分布特点及其临床意义。结果 在我国,HBV基因型主要以B基因型和C基因型为主,区域1（北部地区）HBV 基因A、B、C、B/C、D型和其他型分别为0.1%、22.2%、69.1%、3.8%、0.5%和1.5%,其中C基因型比例显著高于其它区域（P<0.05）;区域2（中部地区）HBV 基因A、B、C、B/C、D型和其他型分别为0.2%、62.6%、27.4%、3.8%、0.5%和2.4%,其中B基因型比例显著高于其它区域（P<0.05）;区域3（南部地区）HBV 基因A、B、C、B/C、D型和其他型分别为0.6%、36.3%、49.4%、2.8%、2.6%和3.4%,其中C基因型比例显著高于区域2的27.4%（P<0.05）;区域4（青藏高原）感染HBV B基因型、C基因型、D基因型和其他基因型分别为6.0%、22.5%、11.7%和59.3%,其中C/D混合型比例显著高于其他区域（P<0.05）;藏族人群C/D混合型比例（49.3%）显著高于其他民族（P<0.05）,哈萨克族D基因型比例（58.1%）显著高于其他民族（P<0.05）; C基因型与慢性乙型肝炎、HBV相关性肝硬化和肝癌显著相关（OR=1.979、OR=3.888、OR=4.399,P<0.001）。结论 不同地区和民族HBV基因型分布显著不同,B基因型可能是中国HBV起源基因,而感染C基因型更有可能引起严重的肝脏疾病。     

慢性乙型肝炎患者血清HBV恩替卡韦耐药基因突变模式调查

目的 探讨核苷(酸)类经治的慢性乙型肝炎(CHB)患者血清恩替卡韦耐药基因突变模式的变化。方法 2016年10月～2020年10月我院收治的核苷(酸)类经治的CHB患者107例,采用巢氏PCR法扩增血清HBV RT基因,应用MEGA4软件鉴定病毒基因型。采用脂质体体外转染HepG2细胞,分别给予恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦或替诺福韦作用,采用实时荧光定量PCR法检测培养上清HBV DNA载量。结果 在本组107例CHB患者中,恩替卡韦耐药基因rtS202G/M204V/L180M检出率为40.2%,显著高于rtT184A/M204V/L180M(22.2%)、rtT184L/M204V/L180M(23.4%)、rtS202G/M204i/L180M(3.7%)、rtM250V/M204V/L180M(5.6%)、rtM250L/M204I/L180M(5.6%)和rtT184I/S202G/M204V/L180M(5.6%)等基因型(P<0.05);恩替卡韦耐药患者曾经拉米夫定治疗率为38.3%,显著高于应用过阿德福韦治疗者的22.4%(P<0.05); 36例rtT18...     

替比夫定治疗慢性乙型肝炎的耐药评价

核苷类药物能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）,但其随时间延长的耐药及变异问题也日益突出。替比夫定（LdT）是新近被认可的一种新型的用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物,具有特异性、强效抑制HBV的作用。是目前为止FDA批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物,也是仅有的一种属于妊娠分类B级的药物。研究表明LdT在体外有较高的治疗指数,并且不涉及有关血液学、线粒体和神经系统的毒性。     

核苷（酸）类药物治疗HBeAg阳性CHB患者血清HBsAg水平变化Meta分析*

目的 系统评价HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受核苷（酸）类药物(NAs)治疗过程中HBsAg的动态变化对血清学转换的预测价值。 方法 检索PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register数据库中关于HBsAg水平与HBeAg阳性的CHB患者在接受NAs治疗过程中发生血清学转换关系的临床研究。应用RevMan 5.2 软件。 结果 研究共纳入10篇文献,包括467例CHB患者。HBeAg阳性患者发生HBsAg应答组HBeAg血清学转换率为64.3%,显著高于未发生HBsAg应答组的19.8%（P<0.0001）;HBsAg应答组HBsAg消失率为30.5%,显著高于未发生HBsAg应答组的0.4%（P<0.05）;发生HBeAg血清学转换患者HBsAg基线水平为（3.4±0.6） lg IU/mL,与未发生HBeAg血清学转换患者的（3.7±0.4） lg IU/mL比,无显著差异（P>0.05）。 结论 HBeAg阳性患者在NAs抗病毒治疗过程中,HBsAg早期快速下降是患者发生HBeAg血清学转换的有效预测因素,甚至对HBsAg的消失也有一定的预测作用。     

核苷类似物耐药在慢性乙型肝炎的机制研究进展

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者的抗病毒治疗除了可以使用核苷类似物(nucleoside analogues, NAs)治疗外,还可以考虑使用干扰素。但NAs的临床应用虽然在一定程度上降低了CHB的发病率,延缓了病程进展,但在长期抗病毒治疗过程中容易产生耐药,导致治疗失败并最终进展为肝硬化甚至肝癌。对此,本文重点就NAs治疗CHB现状、机制、耐药原因进行综述。     

340例慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒多位点耐药相关突变分析

目的 分析慢性乙型肝炎患者HBV逆转录酶基因与核苷(酸)类似物耐药相关的12个位点上的突变情况及其临床意义.方法 提取血清HBV DNA,扩增HBV逆转录酶基因,对PCR产物进行DNA双向测序,对测序成功的样本进行基因型分析.检测逆转录酶基因12个位点上的碱基突变情况,分析不同核苷(酸).类似物使用情况、患者的耐药相关突变情况及不同核苛(酸)类似物耐药的突变形式. 结果 检出拉米夫定耐药突变63例,阿德福韦耐药突变10例,恩替卡韦耐药突变8例,替比夫定耐药突变1例.拉米夫定耐药突变中以M204V和M204I最常见,前者通常伴随L180M突变,后者常单独出现,阿德福韦耐药中以N236T±A181位碱基替换为主;恩替卡韦耐药突变发生在拉米夫定耐药基础上,以T184位碱基替换为主;替比夫定的耐药突变为M204I.少数未接受过核苷(酸)类似物治疗的患者也可检出耐药相关突变.结论 检测HBV逆转录酶基因多位点耐药相关突变,有助于临床及时发现和确认乙型肝炎患者是否存在HBV耐药,合理进行抗病毒治疗.     

阿德福韦酯治疗不同HBV基因型感染慢性乙型肝炎患者48周疗效分析

目的观察阿德福韦酯初始治疗慢性乙型肝炎患者48周疗效及其与HBV基因型的关系。方法 75例慢性乙型肝炎患者接受国产阿德福韦酯治疗48周,观察治疗期间ALT、AST、HBV DNA、HBeAg等指标变化,并检测患者HBV基因型。结果在75例中检出B基因型49例（65.3%）,C基因型22例（29.3%）,B/C基因型4例（5.3%）;治疗48周时ALT复常率和HBV DNA转阴率分别为58.7%和50.7%,HBeAg消失率为34.9%,HBeAg血清转换率为1.5%;在治疗12周时,B基因型组ALT复常率和HBV DNA阴转率分别为26.5%和38.8%,48周时为55.1%和53.1%,在治疗12周时,C基因组ALT复常率和HBV DNA阴转率为13.6%和31.8%4,8周为59.1%和36.4%（P〉0.05）。结论基线HBV DNA〉1×105copies/ml的慢性乙型肝炎患者初始采用ADV治疗,HBeAg血清学转换率较低,ADV治疗的疗效与HBV基因型无关。     

1例多药耐药慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因突变的5年动态分析

目的 动态检测乙型肝炎患者HBV逆转录酶基因和前C及基本核心启动子(BCP)区基因突变,分析基因突变与核苷(酸)类似物耐药、HBeAg阴转的关系.方法 收集1例在我院14次住院治疗患者血清18份,提取DNA,采用巢式PCR法扩增HBV靶基因片段,对PCR产物进行DNA双向测序,NTI软件对比分析结果,分析逆转录酶基因12个耐药位点和前C/BCP区6个位点上的突变情况,结合临床资料解析突变意义.结果 先后检测到了引起拉米夫定耐药的M204I/V共生突变、L180M+M204V突变,引起恩替卡韦耐药的S202G突变,以及引起HBeAg阴转的G1896A突变,检测结果与临床病情发展情况符合.结论 采用DNA序列测定方法可以全面了解HBV基因突变,有助于临床监测病情发展,合理进行抗病毒治疗.     

乙型肝炎病毒基因型、YMDD变异与拉米夫定治疗后HBV DNA反弹关系的研究

目的探讨HBV基因型、YMDD变异与拉米夫定抗病毒治疗后HBV DNA反弹的关系。方法应用多引物对巢式PCR法、PCR-序列分析法检测拉米夫定治疗的27例乙型肝炎患者和19例从未用过抗病毒治疗的患者HBV基因型和P区（YMDD）的突变位点。结果在27例HBV DNA反弹的患者中，13例（48．15％）检出YMDD变异，而对照人群无YMDD变异（P〈0．05）。YMDD变异的位点为rtM204V／I（C区）±rtL180M（B区）；在治疗组YMDD变异的患者中，B、C基因型构成比（46．15％和59．26％）与对照组（53．85％和68．42％）比较无显著性差异（P〉0．05）。结论YMDD变异是拉米夫定治疗后出现耐药导致HBV DNA反弹的主要原因；YMDD变异的常见位点依然为rtM204V／I（C区）±rtL180M（B区）；YMDD变异在B、C基因型病人中无差别。     

HBV基因型和S基因序列特点与慢性乙型肝炎患者HBsAg/抗-HBs共存关系

目的探讨HBV基因型及S基因序列特点与慢性乙型肝炎（CHB）患者HBsAg和抗-HBs共存的内在相关性以及HBsAg＋/抗-HBs＋的发生机制及意义。方法共收集49例HBsAg＋/抗-HBs＋CHB患者的血清HBVDNA样本,采用PCR-RFLP及测序法鉴定其基因型,并与267例HBsAg＋/抗-HBs-CHB患者的HBV基因型分布进行比较。对6例HBsAg＋/抗-HBs＋CHB患者（Ⅰ组）的HBVS基因进行克隆测序,并与HBsAg＋/抗-HBs-CHB患者（Ⅱ组）进行对比,分析变异种类及频率等的差异。结果 HBsAg＋/抗-HBs＋CHB患者HBV基因型B、C及B/C混合感染的构成比分别为63.3%（31/49）、26.5%（13/49）、10.2%（5/49）,而对照组上述构成比分别为52.8%（141/267）、46.1%（123/267）、1.1%（3/267）,两组构成比差异有统计学意义（P〈0.01）。Ⅰ组HBsAg各区段,特别是主要亲水区（MHR）的变异位点明显多于Ⅱ组;发现了若干新变异、少见的W196和C69终止突变,1例患者检测到G145R变异。某些患者HBsAgMHR-2（包含a决定簇）并未发现变异。结论 HBV基因型的差异及HBsAg变异增多可能是部分CHB患者出现HBsAg＋/抗-HBs＋的原因之一;基因型B或B/C混合感染相对更易出现HBsAg＋/抗-HBs＋。HBsAg变异增多是CHB患者出现HBsAg＋/抗-HBs＋的重要机制之一。某些患者HBsAgMHR-2并无变异,提示HBsAg/抗-HBs共存还存在其他机制。     

Current and future antiviral drug therapies of hepatitis B chronic infection

Despite significant improvement in the management of chronic hepatitis B virus(HBV) it remains a public health problem, affecting more than 350 million people worldwide. The natural course of the infection is dynamic and involves a complex interplay between the virus and the host's immune system. Currently the approved therapeutic regimens include pegylated-interferon(IFN)-α and monotherapy with five nucleos(t)ide analogues(NAs). Both antiviral treatments are not capable to eliminate the virus and do not establish long-term control of infection after treatment withdrawal. IFN therapy is of finite duration and associates with low response rates, liver decompensating and numerous side effects. NAs are well-tolerated therapies but have a high risk of drug resistance development that limits their prolonged use. The imperative for the development of new approaches for the treatment of chronic HBV infection is a challenging issue that cannot be over-sided. Research efforts are focusing on the identification and evaluation of various viral replication inhibitors that target viral replication and a number of immunomodulators that aim to restore the HBV specific immune hyporesponsiveness without inducing liver damage. This review brings together our current knowledge on the available treatment and discusses potential therapeutic approaches in the battle against chronic HBV infection.     

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎致血清肌酸激酶升高的临床观察与处理

目的观察核苷（酸）类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（EDV）治疗慢性乙型肝炎（GHB）患者血清肌酸激酶（CK）升高的发生率、意义和处理方法。方法370例CHB患者分别接受LAM（n=108）、ADV（n=146）、LdT（n=78）和ETV（n=38）治疗52周。将血清CK升高分为轻度、中度和重度，同时观察肌肉、关节疼痛情况，并作相应的处理。结果在LAM治疗组，出现血清CK轻度升高10例（9．25％）；在ADV治疗组，CK轻度升高12例（8．22％）；在LdT治疗组，出现CK升高13例（16．7％），其中10例（12．9％）为轻度升高，2例（2．6％）为中度升高，1例（1．3％）为重度升高；在EDV治疗组，2例（0．53％）轻度升高。结论核苷（酸）类似物在治疗CHB过程中均可有血清CK一过性升高，轻度升高者无需停药，能自行缓解，对重度升高者，应换药治疗。CK升高的发生率并未随治疗时间的延长而增加。     

Association of serum gamma-glutamyl transferase with treatment outcome in chronic hepatitis B patients

AIM: To investigate the association of serum gamma-glutamyl transferase (GGT) levels with chronic hepatitis B infection and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion.METHODS: A retrospective study was performed on clinical data collected from patients who had been positive for hepatitis B surface antigen for > 6 mo and who were antiviral-treatment naïve (n = 215) attending the Hepatitis Clinic at Nanjing Drum Tower Hospital between August 2010 and December 2013. Healthy individuals without liver disease (n = 83) were included as controls. Patients were categorized into four groups based on disease status as recommended by the European Association for the Study of the Liver: immune tolerance (IT; n = 47), HBeAg-positive hepatitis (EPH; n = 93), HBeAg-negative hepatitis (ENH; n = 20), and inactive carrier (IC; n = 55). Prediction of complete response (CR) based on serum GGT was also examined in EPH patients (n = 33) treated for 48 wk with nucleos(t)ide analogue (NA) therapy, including lamivudine plus adefovir combination therapy (n = 20) or entecavir monotherapy (n = 13). CR was defined as a serum hepatitis B virus DNA level < 500 copies/mL and HBeAg seroconversion by 48 wk of treatment.RESULTS: Serum GGT levels were significantly increased in EPH and ENH patients relative to the IT, IC, and healthy control groups (P < 0.01 for all). However, no significant difference in serum GGT levels was found between the EPH and ENH groups. Baseline serum GGT levels were significantly higher in patients who achieved CR (7/33; 21.2%) compared to patients in the non-CR group (26/33; 78.8%; P = 0.011). In addition, the decline in serum GGT was greater in CR patients compared to non-CR patients after 24 wk and 48 wk of treatment (P = 0.012 and P = 0.008, respectively). The receiver operating characteristic curve yielded a sensitivity of 85.71% and a specificity of 61.54% at a threshold value of 0.89 times the upper limit of normal for baseline serum GGT in the prediction of CR following NA therapy.CONCLUSION: Serum GGT is significantly elevated in EPH and ENH patients and is a potential biomarker for the prediction of HBeAg seroconversion following NA therapy.