甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘难治性甲状腺癌的短期疗效及安全性初步报告

背景与目的：碘难治性甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC)是目前临床诊疗的难点与热点,目前国际指南中推荐的靶向治疗药物仅有索拉非尼及乐伐替尼。该研究报告具有我国自主知识产权的靶向药物甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘RAIR-DTC 8周后的短期疗效及安全性。方法：纳入10例进展性RAIR-DTC患者予阿帕替尼治疗(750 mg,每天1次,口服)。每2周复查甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg),每4周CT监测靶病灶(target lesions,TL)。观察甲状腺癌血清标志物Tg水平变化,采用实体瘤疗效评价标准1.1(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)评估疗效。初步评估患者经药物治疗的短期不良事件(adverse event,AE)以评估安全性。结果：8例Tg可评价的患者,在治疗2周后Tg即出现下降,在治疗8周后较基线平均降幅达68%,达到“生化部分缓解”。10例患者共18个TL,治疗4周后即出现缩小,在8周后较基线平均缩小达40％,9例患者(9/10,90%)达到部分缓解,1例(1/10,10%)呈疾病稳定,客观缓解率及疾病控制率分别达90%和100%。最常见的3级以上AE主要包括手足皮肤反应、高血压和低钙血症,分别占50%、30%和20%,未观察到与药物相关的严重AE。结论：甲磺酸阿帕替尼可安全用于RAIR-DTC治疗,且在8周治疗中从血清学及结构影像学角度证实快速有效,客观缓解率高。     

进展性碘难治性分化型甲状腺癌患者阿帕替尼治疗后血清学与影像学指标变化

  目的   评估阿帕替尼对于局部进展性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC） 中位随访 7.9个月后的治疗效果。  方法   随访中国医学科学院北京协和医院自 2016年 3月至 2016年 6月入组阿帕替尼治疗 RAIR-DTC临床实验的受试者 10例, 从血清生化角度, 甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）、 甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody, Tg-Ab）及影像学角度, 靶病灶长度（target lesions, TL）观察阿帕替尼疗效及相关性, 总结随访期间的不良事件（adverseevent, AE）。  结果   中位随访时间为 7.9个月, 在平均服用阿帕替尼 6周内 Tg呈快速下降趋势, 平均下降 60%, 最大可达 90%, 提示该药物血清学疗效反应迅速, 此后呈现稳定趋势, 但停药 3～14天即可观察到 Tg的反弹趋势, 升幅波动在 4%～135%; TL在服用阿帕替尼平均 8周内呈快速下降趋势, 平均下降 40%, 最大可达 60%, 提示该药物快速的影像学疗效反应, 此后呈稳定趋势, 受停药影响不明显; Tg周变化速率 （Tgvn） 和 TL周变化速率 （TLvn） 呈正相关 ［TLvn=0.17×Tgvn+0.50 （r=0.56, P＜0.05）］; 受试者因不良反应均有不同程度的剂量下调, 剂量调整后 AE于 3～14天缓解, 下调剂量至 250 mg/d仍能有效控制病情。  结论   阿帕替尼治疗进展性 RAIR-DTC具有快速、 持久的血清学及影像学反应, Tgvn和 TLvn呈正相关, 且 Tg较 TL更为敏感, 应作为 RAIR-DTC靶向治疗评估的客观指标。      

131I联合甲磺酸阿帕替尼治疗分化型甲状腺癌肺转移的短期疗效及安全性研究

目的 探讨¹³¹I联合甲磺酸阿帕替尼治疗分化型甲状腺癌肺转移的短期疗效及安全性。方法 回顾分析2018年10月—2020年10月于我院就诊治疗的分化型甲状腺癌肺转移患者57例,分为对照组(n=30)和联合治疗组(n=27),对照组单纯使用¹³¹I治疗,联合治疗组行¹³¹I联合阿帕替尼治疗。每半年观察并记录两组患者的甲状腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)水平、靶病灶(Target lesions,TL)的基线直径变化情况及靶病灶浓聚放射性灶计数/本底计数(Concentration range count/background count,C/B)的变化情况,同时记录两组患者的不良反应情况。结果 随访结束后联合治疗组Tg水平(36.34±19.72 μg/L)较对照组(122.18±22.98 μg/L)明显降低,差异具有统计学意义(P＜0.001);联合治疗组TL的直径均值(3.55±0.39 mm)较对照组(14.01±1.44 mm)明显缩小,差异具有统计学意义(P＜0.001)。24个月后,联合治疗组DCR和ORR高于对照组(P＜0.01)。联合治疗组C/B值(2.98±0.54)较对照组(25.45±3.00)明显降低,差异具有统计学意义(P＜0.001)。联合治疗组阿帕替尼常见的不良反应为手足综合征6例,高血压4例,皮疹2例,未观察到与阿帕替尼相关的Ⅲ级以上严重不良反应。结论 ¹³¹I联合甲磺酸阿帕替尼治疗分化型甲状腺癌肺转移疗效确切,具有明显的缩瘤效果,达到较高的生化缓解率,同时副作用轻微可控,安全性较高。     

18F-FDG PET/CT在阿帕替尼治疗肺多发转移性碘难治性分化型甲状腺癌评估中的价值

背景与目的：碘难治性分化型甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC)是近年来研究的热点。因肿瘤细胞的异质性,不同病灶的生长速度及治疗疗效不尽相同。该研究探讨¹⁸F-FDG PET/CT在RAIR-DTC多发肺转移患者经阿帕替尼治疗效果评估中的价值。方法：纳入于中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院经阿帕替尼治疗的RAIRDTC患者。入组患者于基线、治疗后4周及8周行CT及¹⁸F-FDG PET/CT检查。结果：共7例患者,49个肺转移灶,SUV_max在基线时为0.8~23.2。基线时病灶的SUV_max水平与治疗后4周及8周的SUV_max变化（SUV_max-4w/SUV_max-baseline,SUV_max-8w/_{SUVmax-baseline}）显著相关(P<0.000 1,P<0.000 1)。4周及8周的病灶直径变化率(CT4w/b,CT8w/b)与基线SUV_max无明显线性相关（P=0.666 4,P=0.478 7）。而4周的SUV_max变化（SUV_max-4w/SUV_max-baseline）与CT4w/b及CT8w/b显著相关（P=0.033 3,P=0.004 8）。对于基线水平SUV_max大于5的病灶,SUV_max-baseline与CT4w/b、CT8w/b均具有线性关系（P=0.008 2,P=0.016 9）。结论：¹⁸F-FDG PET/CT在RAIR-DTC多发肺转移患者靶向药物治疗中具有广阔的应用前景,可以识别肿瘤一致性,辅助选取靶病灶,并通过病灶的SUVmax预测患者对靶向药物治疗的疗效。     

颈部超声、甲状腺球蛋白诊断复发分化型甲状腺癌

背景与目的：颈部超声与血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)术后随访的主要方法。刺激性Tg对分化型甲状腺癌的诊断价值已被充分证实,但抑制性Tg对DTC复发转移的诊断价值鲜有报道。该研究分析颈部超声及抑制性Tg对DTC复发转移的诊断价值。方法：回顾性分析2010年8月—2014年12月在北京协和医院行2次或以上手术,临床怀疑复发的DTC患者196例。选择其中入院前行甲状腺全切术后和(或)131I清甲治疗术后超声怀疑复发转移的患者共62例。分析转移性淋巴结超声特征以及抑制性Tg对DTC复发转移的诊断价值。结果：经病理证实,62例患者中59例为淋巴结转移,1例为局部复发,2例术后未发现明确复发转移。超声发现可疑淋巴结共121个,经病理证实转移性淋巴结92个,非转移性淋巴结25个,纤维组织3个,横纹肌组织1个。淋巴结内无回声、高回声及强回声对转移性淋巴结的阳性预测值均为100%,皮质内无回声及血流信号杂乱在转移性淋巴结和非转移淋巴结中差异有统计学意义。抑制性Tg阳性者(Tg≥0.2 ng/mL)49例,阴性者(Tg＜0.2 ng/mL)13例,抑制性Tg诊断颈部复发转移的准确率为82.3%,灵敏度为81.7%,特异度为100%。结论：皮质内无回声及血流信号杂乱是鉴别复发DTC颈部转移性淋巴结与非转移性淋巴结特异度较高的指标,抑制性Tg(Tg≥0.2 ng/mL)对DTC的复发转移有较高的诊断价值,颈部超声检查可发现血清Tg为阴性患者的复发转移病灶。     

首次131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白在预测颈部及远处转移性分化型甲状腺癌的意义

背景与目的：由于受到残余甲状腺等多种因素的影响,刺激性甲状腺球蛋白(stimulated thyroglobulin,sTg)在首次¹³¹I治疗前对分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)复发转移的诊断价值尚有争议。该研究旨在探讨sTg在首次¹³¹I治疗前预测DTC患者颈部及远处转移的意义。方法：106例行甲状腺全切术及颈淋巴结清扫术的DTC患者,首次¹³¹I治疗前1天测sTg水平,¹³¹I治疗后5~7 d行¹³¹I全身显像和SPECT/CT断层融合显像。根据是否存在转移,将所有患者分为无转移组(M0)和颈部淋巴结转移组(M1)和远处转移组(M2),比较组间sTg值差异有无统计学意义,并通过ROC曲线及最佳诊断界值点(diagnostic critical point,DCP)评估sTg值预测转移的价值。结果：M0组、M1组和M2组的sTg值的四分位数间距分别为0.47~9.57、12.34~50.86和69.47~462.00 ng/mL。M1组、M2组与M0组的sTg相比差异均有统计学意义(P<0.01和P<0.01)。sTg值的ROC曲线下面积分别为0.872、0.964,DCP分别为23.95和20.93 ng/mL,灵敏度、特异度、准确度分别为68.42%、100%、92.31%和85.71%、100%、95.40%。结论：首次¹³¹I治疗前检测sTg值对DTC转移有重要的预测价值,对远处转移的预测价值更大。     

甲状腺球蛋白和抗甲状腺球蛋白抗体在分化型甲状腺癌疗效评价中的价值

目的探讨甲状腺球蛋白(TG)、抗甲状腺球蛋白抗体(A-TG)在分化型甲状腺癌(DTC)患者131I治疗后疗效评价中的应用价值。方法选取2008年1月至2013年2月间收治的106例DTC患者,按照TG水平将106例DTC患者分为TG阳性组(20例,TG≥30ng/ml)和TG阴性组(86例,TG<30ng/ml),另选35例健康人作为对照组,治疗前、治疗后2个月及6个月时测定血清TG和A-TG水平。结果 TG阴性组患者在治疗后2个月时TG水平为(13.51±3.81)ng/ml,显著低于治疗前(P<0.05)。TG阳性组患者治疗后2个月时TG水平为(70.17±5.71)ng/ml,显著低于治疗前(P<0.05),TG阴性组差异有统计学意义(P<0.05)。TG阴性组患者治疗2个月后A-TG升高者占19.8%,6个月后升高者占17.9%;TG阳性组患者治疗2个月后A-TG升高者占40.0%,6个月后升高者占30.0%,两组间差异均有统计学意义(P<0.05)。远处转移者患者TG水平升高者占58.3%,显著高于颈部转移者(34.6%),差异有统计学意义(P<0.05)。结论 TG有助于对手术切除甲状腺后行131I清甲治疗或转移灶治疗后患者病情的判断,但是无法避免A-TG对TG的干扰,因此临床需要同时检测患者血清A-TG水平,以便更加准确地判断患者疗效及预后。     

碘难治性分化型甲状腺癌诱导再分化治疗研究进展

分化型甲状腺癌（DTC）大多进展缓慢,经手术、促甲状腺素抑制治疗和（或）放射性碘（RAI）等规范化治疗后总体预后好,但仍有部分患者治疗后出现复发或远处转移,并可能在自然病程或治疗过程中丧失摄碘能力,不能从后续RAI治疗中获益,成为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIRDTC）。RAIR-DTC患者可选择的治疗方法有限,且效果欠佳。近年来,随着对RAIR-DTC分子机制研究的不断深入,诱导再分化联合RAI治疗在RAIR-DTC中展现出一定的应用前景。本文综述了信号通路抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、DNA甲基化酶抑制剂、维甲酸类药物及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂在RAIR-DTC诱导再分化治疗中的进展。     

碘难治性甲状腺癌的诊治进展

多数分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)经过规范的手术、选择性131I治疗及促甲状腺激素抑制治疗后预后良好,然而,仍有部分转移性DTC的患者在早期或131I治疗过程中失去了摄碘能力发展为碘难治性DTC(radioiodine-refractory DTC,RAIR-DTC)。RAIR-DTC病情进展快,死亡率高,为这些患者寻找有效的治疗手段一直是甲状腺癌领域研究的热点。该文对碘难治性甲状腺癌的诊断及治疗进展进行综述,为及早识别这些患者,并为其他可能获益的治疗手段如靶向治疗及放疗等的早期干预争取时间。     

131I联合甲磺酸阿帕替尼对难治性甲状腺癌细胞的抑制作用及机制研究

目的 探讨¹³¹I联合血管生成抑制剂甲磺酸阿帕替尼对难治性甲状腺癌细胞的抑制作用及其机制。方法 将难治性甲状腺癌细胞分为对照组、¹³¹I组、阿帕替尼组及¹³¹I联合阿帕替尼治疗组(联合组),使用噻唑蓝(MTT)法检测各组肿瘤细胞治疗24 h、48 h后的增殖率;采用免疫荧光方法及蛋白印迹法检测各组细胞凋亡蛋白Caspase-3和血管生成蛋白VEGF的表达。结果 联合组处理后细胞的增殖率明显低于其它各组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。联合组Caspase-3蛋白的表达含量明显高于其它各组(P＜0.01),联合组VEGF蛋白的相对表达量显著低于其它各组(P＜0.01)。结论 ¹³¹I联合甲磺酸阿帕替尼作用于难治性甲状腺癌细胞时具有协同增效作用,¹³¹I联合甲磺酸阿帕替尼通过上调促凋亡蛋白Caspase-3,下调VEGF的表达水平以达到增强¹³¹I抑制难治性甲状腺癌的增殖作用,从而为难治性甲状腺癌的临床治疗提供较好的策略。     

碘-125粒子植入治疗碘难治性分化型甲状腺癌淋巴结转移灶的临床研究

背景与目的：随着甲状腺癌发病率不断攀升,碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC）成为目前临床诊疗的难点。探索碘-125（ ¹²⁵ I）粒子植入治疗RAIR-DTC的疗效及安全性。方法：对中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院自2013年—2017年收治的39例RAIR-DTC患者颈部淋巴结转移灶行 125 I粒子植入治疗,每3个月监测血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）水平及病灶变化情况。采用实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1）评估疗效,采用常见不良事件评价标准5.0（common terminology criteria for adverse events,CTCAE 5.0）评估安全性。结果：治疗后39例患者的客观缓解率为43.6%,疾病控制率为92.3%。治疗3个月血清Tg水平较治疗前有显著降低（t=2.2,P<0.05）;治疗后6个月较治疗后3个月、治疗后9个月较治疗后6个月、治疗后12个月较治疗后9个月差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗后3、6、9和12个月的淋巴结最大截面短径分别为（15.1±1.1）、（13.8±1.0）、（12.9±1.0）和（12.9±1.0）mm,与治疗前的（18.3±1.2）mm相比,差异均有统计学意义（P<0.001）。粒子植入数量与可测量病灶短径缩小量弱相关（P<0.05）,与Tg水平减少量不相关（P>0.05）。未观察到与该治疗相关的严重不良事件。结论： ¹²⁵ I粒子植入治疗RAIR-DTC颈部淋巴结转移灶疗效及安全性良好。     

100例分化型甲状腺癌术后131I治疗的疗效及安全性评价

目的：探讨131I在分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）术后清除残留甲状腺组织（清甲）和转移灶（清灶）治疗中的疗效及安全性。方法随机选取100例进行131I清甲及清灶治疗的DTC患者。所有患者治疗前3～4周均停服L-T4,并予以131I（2.96～5.55）×103 MBq清甲治疗;治疗后口服L-T4替代治疗,6个月后复查,根据颈部超声、全身显像及血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）水平评价131I治疗的效果。结果所有的患者均接受1～3次的131I治疗,共140个疗程,平均每次治疗剂量为4.03×103 MBq,1次131I治疗成功率为67%,2次131I治疗成功率为92%,经131I治疗后患者的Tg转阴率为53.3％;治疗后5例患者出现一过性白细胞下降,治疗前后肝肾功能无明显改变。结论 DTC患者术后尽早进行规范化的131I治疗,具有治疗次数少、清甲成功率高且不良反应少的特点,对预防甲状腺癌的复发有重要的作用。     

甲状腺球蛋白抗体测定在分化型甲状腺癌131I治疗中的临床意义

甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）患者治疗后随访的主要血清标志物,Tg的测定会受到甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TgAb）的影响,限制了Tg作为肿瘤标志物在DTC随访中的作用。因此,有关TgAb阳性患者的随访一直是临床工作中的难题,有研究指出TgAb可以作为替补肿瘤标志物用于DTC的监测,但有关TgAb与DTC治疗后疾病状态与预后间的关系尚存争议。主要就TgAb在DTC患者¹³¹I治疗中的临床意义进行综述,以期为TgAb阳性患者的临床决策提供更多依据。     

血清Tg 、TGAb 与分化型甲状腺癌关系的临床分析

目的：探讨甲状腺球蛋白（Tg）及甲状腺球蛋白抗体（TGAb）在分化型甲状腺癌术后效果评价及随访中作用。方法：采用放射免疫分析法对192例甲状腺癌、68例甲状腺良性病变及31例正常人血清中的Tg、TGAb检测。结果：甲状腺癌组Tg、TGAb阳性率均高于甲状腺良性病变组及正常对照组（P〈0．05）；对135例甲状腺癌手术前后Tg、TGAb对比，术后Tg、TGAb水平均低于术前（P〈0.05）；甲状腺癌并淋巴结转移组的Tg高于无淋巴结转移组（P〈0．05）。结论：Tg、TGAb可作为评价分化型甲状腺癌手术疗效及术后随访的指标。