治疗非小细胞肺癌新药纳武单抗的研发和临床转化

[摘要] 纳武单抗（nivolumab）为一全人源化IgG4 单克隆抗体靶向PD-1 免疫检查点抑制剂,主要通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活免疫细胞来杀伤肿瘤细胞,是一种全新的抗肿瘤理念。纳武单抗作为抗PD-1 受体免疫检查点抑制剂,可通过封闭T 淋巴细胞的PD-1,阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1 结合,解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,使免疫细胞重新发挥抗肿瘤免疫作用而杀伤肿瘤细胞。纳武单抗于2015 年3 月被美国FDA 批准治疗铂基治疗进展后转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。7 个月后,FDA在同样条件下批准该药物用于非鳞状NSCLC患者。本文主要介绍纳武单抗的药物作用机制、药效学、药动学、临床试验和安全性等的最新研究进展,为临床用药提供参考。     

贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性临床研究进展

抗血管生成治疗是肿瘤常见的治疗方式之一。贝伐单抗作为抗血管内皮生长因子的单克隆抗体,是目前唯一被批准用于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）一线治疗的抗血管生成制剂。为了扩大贝伐单抗用于晚期NSCLC的适应证,大量研究继续探索贝伐单抗在一线治疗的联合形式外,还致力于探索其在后线及跨线治疗的疗效和安全性。本文就近年来贝伐单抗用于晚期NSCLC治疗的疗效与安全性临床研究进展进行综述。      

雷莫芦单抗治疗晚期非小细胞肺癌有效性及安全性的Meta分析

[摘要] 目的: Meta分析雷莫芦单抗（ramucirumab）治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的有效性及安全性。方法: 计算机检索Cochrane 图书馆（2017 年第8 期）、Web of Science、Pubmed、EMbase、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国科技期刊数据库和ASCO、ESMO主要会议数据库,检索时限均从建库至2017 年9 月1 日。收集雷莫芦单抗治疗晚期NSCLC的临床随机对照试验, 由2 位评价员独立筛选文献、提取数据并评估纳入研究的质量后,采用RevMan5.3 软件进行的实验组与对照组雷莫芦单抗治疗后NSCLC患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观反应率（ORR）及不良反应等Meta 分析。结果：最终纳入3 项RCT进行Meta 分析,共计1 545 例NSCLC患者,其中雷莫芦单抗组777例,对照组768 例。试验组NSCLC患者的PFS 和OS均优于对照组[HR=0.77, 95%CI(0.69~0.85), P<0.01; HR=0.88, 95%CI(0.78~0.99), P<0.05];但雷莫芦单抗组和对照组ORR比较差异无统计学意义[RR=1.33, 95%CI(0.68~2.61), P>0.05]。雷莫芦单抗联合多西他赛对比多西他赛单药二线治疗可延长晚期NSCLC患者的PFS 和OS [HR=0.77, 95%CI(0.69~0.86), P<0.01 ; HR=0.86, 95%CI(0.76, 0.98), P<0.05];雷莫芦单抗试验组最严重的不良反应为高血压[RR=3.33,95%CI(1.83~6.05), P<0.01], 而恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、疲劳、蛋白尿、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、出血事件等两组差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论：雷莫芦单抗治疗可延长晚期NSCLC患者的PFS和OS,其最主要的不良反应为高血压。     

吉非替尼单药维持治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析

目的 评价吉非替尼维持治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性.方法 173例晚期NSCLC患者化疗后给予吉非替尼治疗,其中62例为诱导化疗后维持治疗,111例为复发后治疗.中位生存期采用Kaplan-Meier方法计算,不同因素分层生存期比较采用多因素Cox回归分析.结果 维持治疗组中位生存期为25.0个月,95%可信区间(CI)为19.3～30.7个月;复发后治疗组中位生存期为12.5个月,95%CI为9.3～15.7个月,两组差异有统计学意义(P＜0.01).维持治疗组中位无疾病进展生存期(PFS)为16.5个月,95%CI为8.7～24.3个月;复发后治疗组PFS为9.2个月,95%CI为7.5～10.9个月,两组差异有统计学意义(P＜0.01).维持治疗组生存的影响因素包括吸烟状况、病理类型、是否有肝脏转移和吉非替尼治疗的客观疗效.结论 晚期NSCLC患者化疗后给予吉非替尼维持治疗,其生存期和PFS明显长于复发后治疗的患者.     

老年晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗的疗效和安全性

目的：评价老年晚期非小细胞肺癌（ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ,ＮＳＣＬＣ）患者接受免疫检查点抑制剂治疗的 疗效和安全性,探索疗效和预后相关生物标志物。方法：回顾性收集 ２０１８年 ３月至 ２０２１年 １０月于中国 ３家医院接 受免疫治疗的老年晚期 ＮＳＣＬＣ患者资料,对免疫治疗的疗效和安全性进行评估,应用 Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ法和 Ｌｏｇ ｒａｎｋ检 验进行生存分析,并采用单因素及多因素 Ｃｏｘ风险比例回归模型、ｔ ｔｅｓｔ来检验各项临床特征和实验室指标与生存的 相关性。结果：研究共纳入 １０２例患者,客观缓解率为 ４１．０２％,疾病控制率为 ８８．４６％,中位无进展生存时间（ｐｒｏ ｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ,ＰＦＳ）为 ７．５个月,中位总生存时间（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ,ＯＳ）为 ２２．０个月。单因素分析显示,ＥＣＯＧ ＰＳ评分 ０～１分（Ｐ＝０．０４１）、无肝转移（Ｐ＝０．０４８）和一线治疗（Ｐ＝０．０４７）与更长的 ＰＦＳ显著相关,吸烟史（Ｐ＝ ００１０）、无脑转移（Ｐ＜０．００１）与更长的 ＯＳ显著相关。多因素分析显示,ＥＣＯＧＰＳ评分≥２分患者的 ＰＦＳ（Ｐ＝ ０００１）和 ＯＳ（Ｐ＜０．００１）明显短于 ０～１分者,联合治疗组的 ＰＦＳ明显长于单药治疗组（Ｐ＝０．０３１）,脑转移患者的 ＯＳ明显短于不伴脑转移者（Ｐ＝０．０１７）。４８例（４７．０６％）患者在接受免疫治疗时出现不良事件,其中 ２１例 （２０５９％）患者出现≥３级不良事件。预后不佳组患者的基线期血红蛋白（Ｐ＝０．０２６）、白蛋白（Ｐ＝００２５）水平较预 后良好组显著降低。结论：老年晚期 ＮＳＣＬＣ患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效和安全性良好,ＥＣＯＧＰＳ评分 ０～１分、有吸烟史、一线及联合治疗的患者可能是免疫治疗的潜在优势人群,基线期白蛋白、血红蛋白水平降低可能 预示着免疫治疗效果不佳。     

派姆单抗与纳武单抗治疗晚期恶性肿瘤疗效及安全性初步研究

目的 初步比较派姆单抗与纳武单抗治疗晚期恶性肿瘤的疗效和安全性。方法 回顾分析2017-2018年间在我院接受派姆单抗和纳武单抗治疗的50例晚期恶性肿瘤患者资料,其中派姆单抗组26例,纳武单抗组24例。χ²检验两组不良反应差异,Kaplan-Meier生存分析。结果 中位无进展生存期派姆单抗组213d,纳武单抗组146d(P>0.05)。纳武单抗转氨酶增高(63%︰23%,P<0.05)、甲状腺功能减退(12%︰0%,P<0.05),但派姆单抗口腔黏膜炎较高(0%︰15%,P<0.05)。中位总生存期派姆单抗组579d,纳武单抗组238d(P>0.05)。结论 派姆单抗组和纳武单抗组初步显示疗效差异不明显,但不良反应略有差异。     

晚期非小细胞肺癌放疗疗效分析

肺癌已成为危害人类健康的常见恶性肿瘤之一.其恶性程度高,早期易出现转移,疗效较差,5年生存率在5%～10%[1、2]左右,近年来发病率在逐年上升[3].晚期非小细胞肺癌的放疗是目前综合治疗的主要手段之一.本文回顾性统计1990年～1996年本科收治晚期非小细胞肺癌48例,对其放疗近期疗效进行分析.     

晚期非小细胞肺癌放疗疗效分析

肺癌已成为危害人类健康的常见恶性肿瘤之一。其恶性程度高 ,早期易出现转移 ,疗效较差 ,５年生存率在５ %～１０ % ［１、２］左右 ,近年来发病率在逐年上升［３］。晚期非小细胞肺癌的放疗是目前综合治疗的主要手段之一。本文回顾性统计１９９０年～１９９６年本科收治晚期非小细胞肺癌４８例 ,对其放疗近期疗效进行分析。１临床资料和方法１．１年龄及性别全组４８例中 ,男性３５例、女性１３例。年龄最小者２８岁 ,最大者８２岁 ,平均年龄在５８．５岁。１．２病灶部位及病理类型左上肺８例 ,左下肺１０例 ;右上肺２２例 ,右中下肺８例…     

The safety and efficacy of nivolumab in advanced (metastatic) non-small cell lung cancer

Introduction: Advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) is a challenging oncological problem. Following standard initial therapy, disease progression will typically develop. Patients with relapsed or refractory disease are left with limited treatment options. The advent of nivolumab, a monoclonal antibody against Program Death-1 (PD-1), has substantially changed the outlook for such patients.

Area covered: Nivolumab is the first checkpoint immunotherapeutic agent to gain regulatory approval for NSCLC. By enabling host immune-mediated cytotoxic activity against tumor cells, nivolumab induces a partial or complete tumor response in 15–20% of patients, regardless of number of previous lines of anti-cancer therapy. Nivolumab-related adverse effects are generally milder and less frequent than those observed with conventional cytotoxic chemotherapy. Although immune-related adverse events such as fatal pneumonitis have been reported with nivolumab therapy, most adverse events are reversible with a prompt immunosuppression. Studies investigating nivolumab in combination with other agents are ongoing.

Expert commentary: Nivolumab represents a significant breakthrough in the treatment of advanced NSCLC. Its therapeutic role for NSCLC may soon expand to include consolidation or maintenance setting. Furthermore, several clinical trials investigating the combination of nivolumab with other immunologic or non-immunologic treatments are ongoing and these will likely result in additional roles of nivolumab in NSCLC.     

同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性

目的探讨同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性。方法选取2011年1月至2014年1月间收治的90例局部晚期NSCLC患者,根据随机数字表法分为观察组和对照组,每组45例。观察组患者接受同步放化疗,对照组患者接受序贯放化疗。比较两组治疗的近期临床疗效、1年生存率、不良反应以及生活质量评分。结果与对照组相比,观察组患者有效率、1年生存率均明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);不良反应发生率略有升高,但差异无统计学意义(P>0.05);生活质量各维度评分及总分均明显提高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论同步放化疗能够提高局部晚期NSCLC患者的临床疗效及生活质量,具有较高的安全性。     

Meta-analysis of the efficacy and safety of sintilimab for treating advanced non-small cell lung cancer

Lung cancer is the leading cause of death from malignant tumors in China, and non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for >80% of all types of lung cancer. Novel immunotherapeutic agents targeting programmed death protein-1 (PD-1) and its ligands [programmed death ligands (PD-L)1 and 2] have emerged as important therapeutic measures and trends in the treatment of advanced NSCLC. Sintilimab (trade name, Daboshu) is a humanized IgG4 monoclonal antibody targeting PD-1 that was developed by Innovent Biologics and Eli Lilly and Company. Studies have shown that sintilimab has the characteristics of high affinity, long-lasting stability and an increased target occupancy rate, and that it is a broad-spectrum drug. The present study uses a meta-analysis to evaluate the safety and efficacy of sintilimab in treating advanced NSCLC. The PubMed, Cochrane Library, Embase, Chinese Biomedical Literature, China National Knowledge Infrastructure, VIP Chinese Science and Technology Journal and Wanfang Medical databases were searched from their establishment until October 2021. Randomized controlled trials of patients with NSCLC who were treated with conventional chemotherapy (chemotherapy) plus sintilimab treatment or sintilimab alone, compared with a chemotherapy group, were included, and a meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. The findings revealed that there was no significant difference between the conventional chemotherapy group and the sintilimab group in terms of the overall incidence of adverse drug reactions (ADR) or grade 3–5 ADRs (risk ratio, 1.04; 95% confidence interval, 0.96-1.14; P=0.33), respectively. Sintilimab coupled with chemotherapy outperformed standard chemotherapy in treating advanced NSCLC. The ADRs did not differ considerably from those of conventional chemotherapy, which will help in the assessment of the clinical efficacy of sintilimab combined with chemotherapy and conventional chemotherapy in treating advanced NSCLC.     

三维适形放射治疗联合多西紫杉醇和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析

目的探讨三维适形放射治疗联合多西紫杉醇和顺铂(TP方案)化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效和安全性。方法选取2010年3月至2013年3月间收治的60例晚期NSCLC患者,随机分为对照组和观察组,每组30例。对照组患者给予单纯TP方案化疗,观察组患者给予三维适形放射治疗联合TP方案化疗,观察两组患者的临床疗效、1年、2年生存率和不良反应发生情况。结果对照组患者治疗总有效率为56.7%,观察组患者为83.3%。对照组患者的1年和2年生存率分别为53.3%和40.0%,生存时间为(10.9±1.7)个月;观察组患者的1年和2年生存率分别为80.0%和56.7%,生存时间为(18.6±2.1)个月。两组患者早期放射性反应主要为Ⅰ^Ⅱ级放射性食管炎和骨髓抑制,晚期放射性反应主要为ⅠⅡ级放射性食管炎和骨髓抑制,晚期放射性反应主要为Ⅰ^Ⅱ级放射性肺炎。结论三维适形放射治疗联合TP方案化疗治疗晚期NSCLC,可有效提高患者的近期疗效,延长患者的生存时间,不良反应可以耐受,但有增加的趋势。     

厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的：探讨厄洛替尼单药二线或三线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与不良反应。方法：研究对象为2005年10月-2006年9月曾经接受过1～2个化疗方案治疗失败或复发的ⅢB／Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，给予厄洛替尼口服150mg／d，直至疾病进展；观察疗效和不良反应，并进行随访。应用Kaplan—Meier法进行生存分析。结果：共有50例患者入组，随访至2007年9月20日，中位随访时间为17个月，随访率为100％。50例患者中有3例不可评价疗效，其余患者中完全缓解占0％（0／47）、部分缓解占38．3％（18／47）、疾病稳定占44．7％（21／47）、疾病进展占17．0％（8／47）；疾病控制率为83．0％；中位疾病进展时间和中位生存时间分别为7．0和13．7个月；1年无肿瘤进展生存率和1年生存率分别为30％和56％。Ⅱ-Ⅲ度皮疹患者的肿瘤缓解率与疾病控制率要显著高于0-Ⅰ度的皮疹患者，部分缓解和疾病稳定患者的生存受益要明显优于疾病进展患者。Ⅲ度以上皮疹的发生率为4％（2／50）。结论：给予既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者单药厄洛替尼治疗是有效的，且耐受性良好。患者的生存期不受性别、吸烟状态和病理组织类型的影响，皮疹严重度为Ⅱ度或以上的患者的疗效似乎更佳。     

阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

目的:评价阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性.方法:通过PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、万方数据库和中国期刊全文数据库,检索阿法替尼治疗晚期NSCLC的随机临床对照试验.提取资料,采用RevMan5.3进行Meta分析.结果:纳入6项RCT研究,2 610例患者,荟萃分析显示阿法替尼治疗可显著延长晚期NSCLC的无进展生存期(progression-free survival,PFS)(HR=0.59,95%CI:0.46~0.74,P<0.000 1).亚组分析示阿法替尼组较传统化疗组(HR=0.54,95%CI:0.45~0.64,P<0.000 01)及一代EGFR-TKI组(HR=0.79,95%CI:0.67~0.92,P=0.002)PFS改善更加明显,差异有统计学意义.同时,阿法替尼治疗亦可延长患者的总生存期(overall survival,OS)(HR=0.90,95%CI:0.82~0.99,P=0.03).亚组分析示阿法替尼组较一代EGFR-TKI组(HR=0.82,95%CI:0.72~0.95,P=0.006)OS改善更加明显,差异有统计学意义;而与传统化疗组(HR=0.93,95%CI:0.78~1.10,P=0.38)相比,OS改善未显示出明显优势.安全性方面,阿法替尼治疗最主要的不良反应为腹泻(RR=9.99,95%CI:5.61~17.78,P<0.000 01)和口腔炎(RR=14.67,95%CI:4.72~45.56,P<0.000 01)而皮疹、乏力、食欲下降、恶心、呕吐不良反应,两组差异均无统计学意义.结论:阿法替尼治疗可延长晚期NSCLC患者的PFS及OS,与传统化疗及一代EGFR-TKI相比有明显优势.并具有良好安全性,可作为药物治疗晚期NSCLC的优先选择.     

The safety and efficacy of nivolumab for the treatment of advanced renal cell carcinoma

Introduction: Despite a variety of therapies for advanced advanced renal cell carcinoma (RCC) including vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, outcomes for these patients are still not optimal. Immunotherapy with checkpoint inhibitors such as nivolumab, a fully human immunoglobulin (Ig) G4 PD-1 inhibitor antibody, is a promising development in RCC and provides a new therapeutic option for patients with advanced disease.

Areas Covered: This article reviews safety and efficacy data from the phase I, II, and III clinical trials that have led to the approval of nivolumab for the treatment of patients with advanced RCC who have previously been treated with VEGF-directed therapy.

Expert Commentary: Given the overall survival advantage with nivolumab compared to previously approved therapy, nivolumab is a new standard of care in the second-line setting for patients with advanced RCC. Additional studies are underway to answer important questions including the identification of biomarkes and the use of nivolumab in treatment-naïve patients.     

肿瘤特异性个体化多靶点DC-CIK 治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效与安全性

目的：评价肿瘤特异性个体化多靶点树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效和安全性。方法：回顾性分析2019 年10 月1日至2022 年10 月31 日东部战区总医院生物治疗科行肿瘤特异性个体化多靶点DC-CIK 治疗晚期NSCLC患者的临床资料。统计NSCLC患者的临床疗效和不良反应,分析治疗前后血清中肿瘤标志物的变化,FCM检测患者治疗前后的淋巴细胞亚群和各种细胞因子的表达情况,用质谱仪检测治疗前后靶点的变化。结果:共入组52 例晚期NSCLC 患者,其中女性21例、男性31例;年龄32~71岁,平均年龄（50.97±10.72）岁,中位年龄47.5岁。经DC-CIK 治疗后,CR 0例,PR 0例,SD 27 例,PD 25 例。与治疗前比较,DC-CIK 治疗后：（1）CEA和CYFRA21-1水平无显著改变,CA125 水平显著低于治疗前（P<0.01）;（2）治疗后患者淋巴细胞亚群无显著变化;（3）治疗后患者外周血IL-2、IL-4、IFN-γ 和TNF-α水平显著升高（均P<0.01）,IL-6、IL-10 及IL-17 水平无明显变化（;4）治疗后靶点数下降明显。DC-CIK 治疗过程中无严重不良反应发生。结论:晚期NSCLC患者行肿瘤特异性个体化多靶点自体DC-CIK 治疗是安全的,能使患者产生抗肿瘤免疫反应并得到一定的临床获益。     

重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨二线治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效观察

目的探讨重组人血管内皮抑素（商品名：恩度）联合长春瑞滨作为二线方案治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期疗效。方法采用同期非随机对照方法,共60例晚期复发的NSCLC患者人组。32例患者接受长春瑞滨（NVB）联合恩度二线治疗（治疗组）,28例患者接受多西紫杉醇单药二线治疗（对照组）,每2个周期评价疗效。结果治疗组总有效率（CR＋PR）为37．5％（12／32）,临床受益率为75．0％（24／32）;对照组总有效率为14．3％（4／28）,临床受益率为42．9％（12／28）,两组患者的总有效率、临床受益率间差异均有统计学意义（P〈0．05）。两组患者在自细胞减少和血小板减少等不良反应方面差异无统计学意义（P〉0．05）。结论恩度联合长春瑞滨作为二线方案治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效优于多西他赛,提高了患者的有效率和临床受益率,且安全性较好。     

氩氦刀联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效观察

目的 探讨氩氦靶向冷冻消融系统(氩氦刀)联合全身化疗治疗中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的可行性及疗效。方法 2005年11月—2009年3月,将我科收治的90例中晚期非小细胞肺癌患者随机分入三个治疗组,A组:氩氦刀手术联合全身化疗(31例);B组:单纯氩氦刀(29例);C组:单纯化疗(30例)。观察患者治疗有效率、1年生存率及不良反应。结果 三组患者治疗后CEA值较治疗前均有所下降,但以氩氦刀手术联合化疗组(A组)下降最明显;治疗有效率为氩氦刀联合化疗组(A组)70.4%(19/27),单纯氩氦刀组(B组)55.2%(16/29),单纯化疗组(C组)42.9%(12/28),A、C两组比较有统计学意义(P＜0.05),1年生存率在氩氦刀联合化疗组(A组)为63.0%(17/27),单纯氩氦刀组(B组)为41.4%(12/29),单纯化疗组(C组)为46.4%(13/28),三组比较均无统计学意义(P＞0.05)。三组患者治疗后不良反应均可耐受。结论 氩氦刀联合全身化疗在疗效方面明显优于单纯氩氦刀治疗和单纯全身化疗,且具有较好的耐受性,是治疗中晚期非小细胞肺癌值得推广的方法。