抗血管生成药物在晚期肝癌中的应用进展

肿瘤新生血管形成在肝细胞癌进展中扮演着非常关键的角色.它不仅为肿瘤的生长提供养分,还为肿瘤的浸润、转移提供通道.随着抗血管药物在许多过去难治疗的肿瘤中成功应用后,人们的兴趣更多地转向这种新型治疗模式.此文综述了近期抗血管生成治疗在晚期肝癌中的临床应用进展.     

HCV致失代偿肝硬化的抗病毒治疗

在西方国家和日本，慢性HCV感染是引起肝硬化和肝细胞癌的主要原因。慢性HCV感染是引起晚期肝病患死亡的危险因素，而且只有通过肝移植（LT）才能够显增加患的生存率。仅有少量的研究评价了失代偿肝硬化患的抗病毒治疗效果；在这些研究中，患一直在等待LT且治疗的目的是预防移植后HCV感染的复发。虽然在这些研究中所使用的治疗策略变化很大，但最后的结果（例如，移植物HCV感染的预防）是十分相似的。[第一段]     

肝细胞癌患者肝移植术后复发的危险因素及预后分析

目的探讨肝细胞癌(HCC)患者肝移植术后肿瘤复发和死亡的危险因素,了解患者生存情况。方法选取2005年1月-2019年2月于解放军总医院第五医学中心行肝移植的391例HCC患者。根据肝移植术后HCC是否复发分为HCC复发组(n=78)和无复发组(n=313)。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验;计数资料两组间比较采用χ2检验。利用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析肝移植术后患者HCC复发和死亡的危险因素。应用Kaplan-Meier法分析生存情况,并通过受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析肝移植术后肿瘤死亡相关危险因素的预测价值。结果 391例HCC肝移植患者的中位随访时间2年,其中78例(19.95%)患者出现HCC复发。肝移植术后患者肿瘤复发和死亡的独立危险因素包括术前AFP水平 200 ng/ml[风险比(HR)=2.52,95%可信区间(95%CI):1.58～4.03,P 0.001; HR=2.99,95%CI:1.59～5.62,P 0.001]、肿瘤直径总和(HR=1.20,95%CI:1.12～1.28,P 0.001; HR=1.10,95%CI:1.02～1.17,P=0.002)、血管侵犯(HR=1.15,95%CI:1.04～1.26,P=0.016; HR=1.10,95%CI:1.03～1.18,P=0.004)。HCC肝移植患者术后1、5和10年总生存率分别为94.8%、84.2%和83.5%; 1、5和10年无瘤生存率分别为84.0%、75.1%和75.1%。AFP、大血管侵犯、BMI与肿瘤直径总和联合因素对于HCC复发患者死亡有一定的预测价值(ROC曲线下面积为0.789,95%CI:0.719～0.858)。结论肝移植术前肿瘤生物学特征是肝移植术后肿瘤复发的关键因素。     

肿瘤微环境对肝细胞癌血管生成的影响

肝癌是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一,而肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是肝癌这种异质性恶性疾病中最常见的组织学分型.肿瘤微环境(tumormicroenvironment, TME)是一个由肿瘤细胞及肿瘤相关基质共同构成的动态系统. HCC可以通过多种血管生成模式形成肿瘤相关血管,已有研究表明TME各组分通过多种方式介导HCC的血管生成,使其临床抗血管生成治疗面临严峻挑战.本文就HCC的血管生成模式、TME对HCC血管形成调控的研究进展予以综述,供肝癌基础与临床研究参考.     

Fumagillin treatment of hepatocellular carcinoma in rats： An in vivo study of antiangiogenesis

AIM: To investigate the effect and possible mechanisms of antiangiogenesis therapy for HCC in rats. METHODS: Adult male LEW/SsN rats were divided into 3 groups, 25 animals each. Group A was the control group. Groups B and C were given diethylnitrosamine, 5 mg/kg/d. In addition, group C rats received an intraperitoneal injection of fumagillin, 30 mg/(kg·d). Five animals in each group were killed at 6th, 12th, 18th, 20th and 24th wk to evaluate the development of HCC and metastasis. Weight of the rats, liver tumors, and number of organs involved by HCC were measured at each stage. We compared methionine aminopeptidase-2 (MetAP-2) mRNA, Bcl-2 mRNA, telomerase mRNA, and telomerase activity at 24th wk in the liver tissue of group A rats and tumor tissue of HCC from group B and C rats. RESULTS: No HCC developed in group A, but tumors were present in group B and C rats by the 18th wk. At wk 20 and 24, the median liver weight in group B was 0.64 g (range: 0.58-0.70 g) and 0.79 g (range: 0.70-0.90 g) (P= 0.04), and that in group C was 0.37 g (range: 0.35-0.42 g) and 0.39 g (range: 0.35-0.47 g) (P= 0.67). The liver weight in group C rats was significantly lower than that in group B rats (P= 0.009). At the same time, the median metastasis score (number of organ systems involved) was 3 (range2-3) in group B, and 1 (range 1-2) in group C, a significant difference between the groups (P= 0.007, 0.004). The levels of MetAP-2 mRNA were significantly higher in groups B and C than in group A (P = 0.025), and significantly higher in group C than in group B (P= 0.047). The level of Bcl-2 mRNA was significantly higher in group B than in group A (P=0.024), but lower in group C than in group B, although not significantly (P = 0.072). Telomerase mRNA was significantly higher in group B than in group A (P = 0.025), but significantly lower in group C than in group B (P= 0.016). The same inter-group relationship was also true for telomerase activity (P= 0.025 and 0.046). CONCLUSION: Fumagillin effectively inhibits both liver tumor growth and metastasis in rats in vivo. A possible mechanism is fumagillin-induced inhibition of MetAP-2, which plays an essential role in endothelial cell proliferation. Inhibition of MetAP-2 also results in inhibition of Bcl-2 and telomerase activity.     

肝细胞癌的缺氧状态

肝细胞癌（HCC）以高血供为特征，表明血管生成在HCC的生长和进展中起着至关重要的作用。几种抗血管生成疗法正在HCC患者的临床试验中被采用。然而，抗血管生成单一治疗的效果仍是不足的。抑制血管生成可导致肿瘤缺氧和细胞死亡，这种抑制可能还活化了缺氧诱导的细胞信号，这种信号可能刺激HCC的进展。     

以吉西他滨为主联合化疗方案治疗进展型胃癌疗效的初步观察

对晚期进展型胃癌进行治疗，临床较感棘手。近几年随着新药的不断问世，以紫杉醇、草酸铂为主的联合方案使有效率和生存期有所提高。但预后很差，中位生存期仅2—3个月。为探索吉西他滨（健择）对晚期进展型胃癌的疗效，笔者对2例浸润广泛的晚期胃癌患者采用以健择为主的联合方案治疗，初步观察结果如下。     

原发性食管小细胞癌的外科治疗

目的　总结局限期原发性食管小细胞癌的外科治疗经验。方法　分析 1995～ 2 0 0 2年手术治疗的2 6例局限期原发性食管小细胞癌的临床资料。结果　全组 2 6例全部接受根治性手术 ,部分患者进行了化、放疗 ,术后 1、3、5年生存率分别为 4 5 5 %、2 1 8%和 9 1% ,中位生存期为 18个月 ,其中手术结合化、放疗者中位生存期为 2 0个月。结论　手术是局限期原发性食管小细胞癌的主要治疗手段之一 ,早期确诊有助于提高患者的生存期。     

不同风险人群肝移植术后预防乙型肝炎复发治疗17年的疗效研究

目的观察不同风险人群在肝移植术后乙型肝炎的复发情况, 为以后是否早期停用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)提供有用信息。方法根据肝移植术后乙型肝炎复发防治指南分为高、低风险人群及特殊人群[尤其原发性肝细胞癌(HCC)], 观察这部分人群乙型肝炎复发情况及复发的危险因素。计量资料组间比较采用t检验、秩和检验;计数资料组间比较采用χ2检验。结果最终纳入532例乙型肝炎相关肝移植患者。肝移植术后共35例出现HBV复发, 其中HBsAg阳性34例, HBsAg阴性1例, 乙型肝炎病毒(HBV) DNA阳性10例。乙型肝炎总的复发率为6.6%。术前HBV DNA阳性的高风险人群乙型肝炎的复发率为9.2%, HBV DNA阴性低风险人群的复发率为4.8% (P = 0.057)。肝移植术前诊断为HCC的293例患者中术后30例出现乙型肝炎复发, 复发率为10.2%。HCC患者肝移植术后乙型肝炎复发的独立相关因素为HCC复发(HR = 181.92, 95%CI 15.99～2 069.96,P < 0.001)、术后吗替麦考酚酯分散片(MMF)剂量高(HR = 5.190, 95%CI 1.28...     

自身免疫性肝炎相关肝细胞癌的研究进展

自身免疫性肝炎(AIH)相关肝细胞癌(HCC)是指在长期AIH的基础上发生的HCC,其发病率较低(0～6%)。高龄、男性、糖尿病、酒精使用、AIH反复复发与持续ALT异常、免疫抑制治疗和治疗失败及长期肝硬化状态等可能是AIH患者发生HCC的危险因素。肝硬化是AIH发生HCC的重要阶段。AIH进展到肝硬化后,HCC发病率显著升高。目前国内外关于AIH发生HCC的机制鲜有报道,可能与肝硬化诱导下特异性分子生物学特征(染色体、端粒、基因等)的改变、细胞死亡-炎症-癌症途径及肠道微生态紊乱等有关。及时识别AIH可能发展为HCC的高危人群并加强干预、随访和监测非常重要。     

Anti-cancer and anti-angiogenic effects of curcumin and tetrahydrocurcumin on implanted hepatocellular carcinoma in nude mice

AIM： To determine the effect of tetrahydrocurcumin （THC） on tumor angiogenesis compared with curcumin （CUR） by using both in vitro and in vivo models of human hepatocellular carcinoma cell line （HepG2）. METHODS： The 3-（4,5-dimethylthiazol-2-yl）-2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide （MTT） assay was used for testing the anti-proliferating activities of CUR and THC. In male BALB/c nude mice, 2 ×10^6 human HepG2 cells were inoculated onto a dorsal skin-fold chamber. One day after HepG2 inoculation, the experimental groups were fed oral daily with CUR or THC （300 mg/kg or 3000 mg/kg）. On d 7, 14 and 21, the tumor microvasculature was observed using fluorescence videomicroscopy and capillary vascularity （CV） was measured. RESULTS： Pathological angiogenic features including microvascular dilatation, tortuosity, and hyper-permeability were observed. CUR and THC could attenuate these pathologic features. In HepG2-groups, the CV were significantly increased on d 7 （52.43%）, 14 （69.17%）, and 21 （74.08%）, as compared to controls （33.04%,P 〈 0.001）. Treatment with CUR and THC resulted in significant decrease in the CV （P 〈 0.005 and P 〈 0.001, respectively）. In particular, the anti-angiogenic effects of CUR and THC were dose-dependent manner. However, the beneficial effect of THC treatment than CUR was observed, in particular, from the 21 d CV （44.96% and 52.86%, P 〈 0.05）.CONCLUSION： THC expressed its anti-angiogenesis without any cytotoxic activities to HepG2 cells even at the highest doses. It is suggested that anti-angiogenic properties of CUR and THC represent a common potential mechanism for their anti-cancer actions.     

血管生成素-2构成和表达与肝癌抗血管生成靶向治疗

肝细胞癌(HCC)是常见的恶性肿瘤,具有难发现、难诊断、难治疗、发展快及预后差等特点.手术切除仍是HCC治疗的丰要手段,术后的高转移率和高复发率是影响其预后的主要因素[1].HCC为富含血管的肿瘤,其发生和发展与新血管生成关系密切,从分子水平上探讨肝癌血管形成机制,有助于肝癌防治[2].近年,对血管生成(angiopoietin,Ang)家族主要成员的研究证实Ang-1为血管稳定因子,可延长内皮细胞生存时间,抑制细胞凋亡,维持内皮细胞完整性;Ang-2是血管新生启动及加强子,过度表达与肝癌血管增生有关,有望成为肝癌诊治的评估指标[3].     

慢性乙型肝炎肝硬化患者发生肝细胞癌的危险因素分析

目的 探讨乙型肝炎肝硬化患者发生肝细胞癌(HCC)的危险因素. 方法 收集2009年1月至2014年9月在复旦大学附属中山医院就诊的来自上海及周边地区的汉族乙型肝炎肝硬化患者资料,将其分为肝硬化组和HCC组.收集患者病史、血清学、影像学及病理检查资料,比较两组间的一般情况及临床检测数据,用SPSS 19.0统计软件进行包括采用x2检验的单因素分析和logistic多因素回归分析的统计学分析.结果 共收集715例患者资料,其中肝硬化组281例,HCC组434例.单因素分析结果显示男性、年龄≥50岁,有肝癌家族史、饮酒史、脂肪肝、可检出HBV DNA、未得到有效的抗病毒治疗与乙型肝炎肝硬化患者发生HCC显著相关.多因素回归分析结果显示年龄≥50岁(P=0.005,OR=1.766)、饮酒史(P=0.002,OR=2.570)、肝癌家族史(P=0.014,OR=2.268)、脂肪肝(P=0.023,OR=3.390)、未得到有效的抗病毒治疗(P＜ 0.001,OR=5.389)是乙型肝炎肝硬化患者发生HCC的危险因素.达到持续病毒学抑制(SVS)的乙型肝炎肝硬化患者仍可能发生HCC,HBV感染家族史(P=0.014,OR=2.537)、肝癌家族史(P=0.037,OR=3.339)和脂肪肝(P=0.018,OR=11.646)与达到SVS的乙型肝炎肝硬化患者发生HCC显著相关.结论 乙型肝炎肝硬化患者并发HCC的独立危险因素包括年龄≥50岁、饮酒史、肝癌家族史、脂肪肝和未得到有效的抗病毒治疗.HBV感染家族史、肝癌家族史和脂肪肝是达到SVS的乙型肝炎肝硬化患者发生HCC的危险因素.     

Transcatheter arterial embolization treatment in patients with hepatocellular carcinoma and risk of pulmonary metastasis

AIM: To investigate the relationship between transcatheter arterial embolization (TAE) and pulmonary metastasis in subjects with hepatocellular cardnoma (HCC).METHODS: A total of 287 patients with HCC followed up for more than i week were included. 102 patients underwent transcatheter arterial embolization (TAE group) and 185 received conservative treatment (control group). Thepatients′ chest x-rays and chest CT scans were examined for pulmonary metastasis.RESULTS: Patients with TAE had a median survival of 19.3 months while that of the control group was only 10.0 months(P&lt;0.05). Pulmonary metastasis occurred in 14 (13.7 %) patients in the TAE group and 14 (7.6 %) patients in the control group, there was no significant difference (P&gt;O.05).The l-year, 2-year and 5-year cumulative incidence of pulmonary metastasis was 11.8 %, 17.6 % and 24.0 % in the TAE group and 7.0 %, 13.0 % and 21.7 % in the control group, respectively (P&gt;0.O5). On the univariate analysis,tumor size, abnormal serum alanine aminotransferase levels and heterogeneity on sonography were significantly associated with pulmonary metastasis. However, on the multivariate analysis, only tumor size was significantly predictive of pulmonary metastasis.CONCLUSION: TAE is effective on prolonging survival of patients with HCC. It does not significantly increase the risk of pulmonary metastasis. Tumor size is the only significant predictive factor associated with lung metastasis.     

丙型肝炎肝硬化相关肝细胞癌患者的临床特征及其危险因素

目的 分析丙型肝炎肝硬化相关肝细胞癌(HCC)患者的流行病学特征、临床特点和相关危险因素.方法 对89例丙型肝炎肝硬化患者进行长期随访观察,并对HCC发生的危险因素进行单因素和多因素分析.结果 在86.5(60～120)个月随访过程中,89例患者中35例发生HCC,第5、第10年HCC累计发生率分别为16.9%、40.4%.4例有丙型肝炎家族史、12例有HCC家族史和7例有饮酒史的患者均在随访中发生HCC.89例中50例存在肝脂肪变患者第5、第10年HCC累计发生率分别为24.6%、51.0%;39例无肝脂肪变的患者第5、第10年HCC累计发生率分别为8.7%、26.2%,两组间差异有统计学意义(P＜0.05),慢性丙型肝炎肝硬化患者肝脂肪变与肝硬化的严重程度相关,肝脂肪变患者抗病毒治疗持续应答率低于无脂肪变患者,两组间差异有统计学意义(P＜0.05).HCC患者的ALT和总胆红素水平高于非HCC患者,白蛋白水平低于非HCC患者,两组间差异有统计学意义(P＜0.05).多因素回归分析结果显示肝功能分级和肝脂肪变与HCC独立相关.结论 慢性丙型肝炎肝硬化是一个缓慢进行性疾病,HCC是其重要并发症,肝功能分级和肝脂肪变是HCC发生的高危因素,饮酒和HCC家族史对HCC的发生有一定影响.丙型肝炎肝硬化伴肝脂肪变的患者病情进展速度明显加快,应定期筛查以降低HCC发病的危险.     

补救性肝移植、再次肝切除和局部消融治疗肝癌术后复发的临床疗效及其预后危险因素

目的探讨肝癌术后复发患者补救性肝移植(SLT)、再次肝切除(RH)和局部消融(LA)治疗的临床疗效, 并分析影响肝癌复发患者预后的危险因素。方法回顾性收集2005年1月至2018年6月在解放军联勤保障部队第九○○医院145例肝癌复发患者的临床资料, 其中SLT组25例, RH组44例, LA组76例。随访并统计3组患者术后1、2和3年总体生存率、无复发生存率和并发症。采用单因素及多因素COX分析影响肝癌复发患者预后的危险因素。结果当肝癌复发符合米兰标准时, SLT组、RH组和LA组术后1、2、3年总体生存率分别为100.0%、84.0%、72.0%, 95.5%、77.3%、65.9%和90.8%、76.3%、63.2%。SLT和RH比较(P = 0.303)、RH和LA比较(P = 0.152), 总体生存率差异均无统计学意义。SLT和RH比较、RH和LA比较, 无复发生存率差异均有统计学意义(均P = 0.046)。SLT和RH比较、RH和LA比较, 并发症发生率差异均无统计学意义(均P>0.017)。年龄>65岁是影响肝癌复发患者总体生存率的独立危险因素。年龄>...     

48例晚期非小细胞肺癌紫杉醇联合卡铂治疗疗效观察

目的观察紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及毒性反应。方法 48例晚期非小细胞肺癌患者给予紫杉醇135 mg/m^2第1天＋卡铂300 mg/m^2第1天,4周为1个周期,治疗2个周期以上。结果总有效率47.9%,中位生存期为8.3个月,KPS评分增加者占62.5%,不良反应主要为骨髓抑制,Ⅲ度以上白细胞下降率35.3%,其他不良反应轻微。结论紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌有较高的有效率,还能改善患者的机体状态。     

重视肝细胞癌靶向及免疫治疗的肝损伤

肝细胞癌(HCC)分子靶向药物及免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗已成为不可切除HCC一线治疗方案及根治性治疗高复发风险患者抗复发治疗的选择之一。一线分子靶向药物联合ICIs治疗或双免治疗的中位总生存期、客观缓解率均较单一靶向药物显著改善。HCC靶向及免疫治疗适用于Child-Pugh A～B级患者, 靶向药物所致肝损伤包括转氨酶、胆红素异常, 严重者可发生低蛋白血症、腹水等。ICIs相关性肝炎多发生于1～3个疗程(4～12周), 其治疗可应用糖皮质激素, 必要时加用吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗, 肝功能复常后可根据全身状况及肿瘤治疗需求选择不同作用机制靶向药物及ICIs治疗。     

经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的预后影响因素分析

目的探讨中晚期肝细胞癌(HCC)患者行肝动脉化疗栓塞术(TACE)的预后影响因素。方法回顾性分析南京医科大学附属淮安第一医院2007年5月-2012年5月收治的124例行TACE治疗的中晚期HCC患者的临床资料。应用Kaplan-Meier法计算累积生存率,Log-rank法进行检验;各影响因素行单因素Cox分析,再用多因素Cox逐步回归分析。结果 124例患者均获得随访,随访时间为3~40个月,患者0.5、1、2、3年累积生存率分别为97.6%、74.2%、15.5%、4.1%,中位生存时间为482 d。单因素分析显示,术前血清甲胎蛋白(AFP)水平、肿瘤大小、有无门静脉癌栓、肿瘤临床分期是HCC患者TACE预后的影响因素(P值均0.001);进一步多因素Cox逐步回归分析显示,肿瘤大小、肿瘤临床分期、术前血清AFP水平、门静脉癌栓是HCC患者TACE预后的独立危险因素(Wald值分别为7.428、7.699、15.235、5.803,P值均0.05)。结论肿瘤大小、肿瘤临床分期、术前血清AFP水平、有无门静脉癌栓是HCC患者TACE预后的独立危险因素,对临床判断预后及治疗方案的选择有指导意义。