全反式维甲酸对球囊剥脱大鼠胸主动脉内皮后平滑肌细胞增殖和P21表达的影响

目的：探讨全反式维甲酸（ATRA）对球囊损伤大鼠胸主动脉后管腔狭窄、血管平滑肌细胞（VSMC）增殖及细胞周期依赖性激酶抑制蛋白P21表达规律的影响。方法：54只SD大鼠随机分为三组。对照组不进行球囊损伤，术后28天处死；手术组和ATRA治疗组行球囊剥脱胸主动脉内皮术，分别于术后2d、7d、14d、28d处死。取胸主动脉应用HE染色、免疫组化和计算机图像分析法进行形态学、PCNA和P21表达水平检测。结果：①正常动脉壁不表达PCNA及P21。②手术组中膜VSMC术后2d PCNA表达达高峰，后迅速下降；而新生内膜在术后7d现并高表达PCNA，14d、28d内膜迅速增厚，其中PCNA表达逐渐下降。P21在术后14d新生内膜中可见少量表达，28d表达增多。③ATRA治疗组术后7d新生内膜中已有P21表达，14d、28d大量表达，而PCNA的表达明显低于手术组，显著抑制VSMC的迁移和增殖、内膜增生和管腔狭窄（P〈0．01）。④P21表达与PCNA表达呈负相关（P〈0．001）。结论：ATRA可通过诱导P21蛋白表达，抑制VSMC迁移和增殖，从而抑制球囊剥脱大鼠胸主动脉内皮后新生内膜过度增生和管腔狭窄。     

全反式维甲酸对球囊损伤大鼠胸主动脉内皮后P16及增殖细胞核抗原表达的影响

为研究全反式维甲酸对球囊损伤大鼠胸主动脉内皮后内膜增生过程、P16及增殖细胞核抗原表达的影响，球囊剥脱大鼠胸主动脉内皮，并随机将大鼠分为手术组、全反式维甲酸治疗组及对照组，各组均于术前4天灌胃至实验结束，除对照组于术后14天处死大鼠外，全反式维甲酸治疗组和手术组分别在术后2天、7天、14天和28天处死大鼠并摘除大鼠胸主动脉，通过组织学检查和免疫组织化学技术检测术后14天和28天的内膜增生情况及术后2天、7天、14天和28天P16和增殖细胞核抗原的表达及全反式维甲酸(每天30mg／kg)灌胃对它们的影响。结果发现，对照组及内皮损伤后2天均无血管内膜增厚，7天内膜开始增生，28天血管平滑肌细胞增殖减弱，但细胞外基质增加。在手术组各时间点P16的表达变化不显著，增殖细胞核抗原于球囊损伤后2天在中膜明显表达，术后7天表达达到高峰，且主要在内膜表达，14天后逐渐下降。使用全反式维甲酸治疗后，内膜增生程度及增殖细胞核抗原的表达明显降低，而P16的表达在术后2天开始升高，14天达高峰。以上结果提示，全反式维甲酸可有效抑制血管内皮损伤后内膜的增生，其机制可能与促进P16表达和抑制增殖细胞核抗原表达，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖有关。     

全反式维甲酸对COPD大鼠肺组织中基质金属蛋白酶-2,9表达的影响

目的:探讨MMP-2,MMP-9及TIMP-1在肺损伤和修复过程中的作用及全反式维甲酸(ATRA)拮抗COPD的机制。方法:100只健康雄性SD大鼠被随机分为4组:正常对照组、模型组、ATRA预防组、ATRA治疗组。采用烟熏加内毒素致大鼠COPD模型,观察病理组织形态学改变,应用免疫组化检测肺组织中MMP及TIMP的表达,及ATRA对它们的影响。结果:正常肺组织MMP-2、MMP-9、TIMP-1有少量染色阳性,模型组比正常对照组表达明显增强。ATRA预防和治疗组比模型组表达明显下降,但仍比正常对照组增高。结论:MMP-2、MMP-9表达增强,使细胞外降解增加,可能是肺气肿形成机制之一。ATRA可以降低COPD大鼠的MMP-2和MMP-9表达。     

全反式维甲酸对大鼠腹主动脉球囊损伤后内膜增生的影响

目的 :研究全反式维甲酸 （ATRA）对球囊损伤大鼠腹主动脉内膜增生的影响。方法 :制作球囊损伤的大鼠腹主动脉剥脱模型 ,Wistar大鼠 12只随机分为 1对照组 （n=6） :腹腔内注射 intralipid（1ml/d） ,2 ATRA组 （n=6） :腹腔内注射溶解于 intralipid的 ATRA（4 mg· kg-1 · d-1 ）。球囊损伤 14 d后 ,损伤区域的血管段用 40 g/L甲醛固定 ,然后染色 ,进行组织学观察和形态学分析。结果 :ATRA明显减小新生内膜面积 ,增加管腔面积。结论 :ATRA具有抑制损伤血管内膜增生的作用。     

全反式维甲酸抗肿瘤机制的研究进展

维甲酸(RA)又称视黄酸或维生素A酸,是维生素A的衍生物.机体内一定浓度的维甲酸可调节细胞的增殖、分化、成熟,是机体正常生长发育和各种生理活动必不可少的重要因子.同时,维甲酸在恶性肿瘤的发生与治疗方面也有着重要的作用.     

全反式维甲酸对脑出血大鼠血肿周围脑组织基质金属蛋白酶-9表达的影响

目的 探讨全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)对脑出血大鼠血肿周围组织基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)表达的影响.方法 40只SD大鼠随机分为ATRA组和生理盐水对照组,每组分别设24 h、48 h、72 h和7 d等4个亚组,每个亚组5只.在立体定位仪引导下将自体血注入尾状核制备脑出血模型,模型制作成功后分别腹腔注射ATRA(1 mg/d)和等体积生理盐水.采用免疫组化染色法检测不同时间点脑组织MMP-9的表达情况.结果 脑出血后24 hATRA组和生理盐水对照组血肿周围微血管内皮细胞MMP-9表达均显著上调,48～72 h达高峰.在各个时间点,ATRA组MMP-9表达均显著低于生理盐水对照组(P均＜0.05).结论 ATRA能抑制脑出血大鼠血肿周围组织MMP-9表达,从而有可能减轻脑水肿.     

大鼠胸主动脉损伤后基质金属蛋白酶-9的表达

目的观察基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在大鼠动脉损伤后不同时间的表达,探讨MMP-9在大鼠动脉损伤后发挥的作用。方法采用大鼠胸主动脉损伤模型,应用蛋白质印迹反应（Western Blot）对MMP-9在动脉损伤后不同时间点的含量变化进行分析。结果MMP-9在球囊损伤组大鼠动脉内膜及中膜呈强阳性表达。动脉损伤后第1天表达开始增加,第10天达到最高峰,到第28天仍有少量表达。结论MMP-9在动脉球囊损伤术后合成、分泌增多,在早期再狭窄形成过程中发挥降解Ⅳ型基底膜胶原的作用,在再狭窄早期平滑肌细胞的迁移与增殖中起重要作用。     

全反式维甲酸对大鼠腹主动脉球囊损伤后新生内膜形成和内皮再生的影响

为研究全反式维甲酸对球囊损伤的大鼠腹主动脉内皮再生和新生内膜形成的影响 ,制作球囊损伤的大鼠腹主动脉剥脱模型 ,将 12只血管损伤的Wistar大鼠随机分为两组 ,对照组 (n =6 )腹腔内注射脂肪乳剂 (1mL/d) ,全反式维甲酸组 (n =6 )腹腔内注射溶解于脂肪乳剂的全反式维甲酸 [4 μg/ (g·d) ],球囊损伤 14天后 ,采用原位灌注固定取材 ,染色 ,进行组织学观察和形态学分析。结果显示 ,全反式维甲酸组球囊损伤血管段的内皮再生面积大于对照组 ,而新生内膜形成面积小于对照组。结果提示 ,全反式维甲酸具有促进损伤血管内皮再生和抑制新生内膜形成的作用     

兔主动脉球囊损伤后MMP-2和TIMP-2 mRNA的动态变化

目的 :探讨基质金属蛋白酶 2 (MMP 2 )、基质金属蛋白酶组织抑制因子 2 (TIMP 2 )核糖核酸 (mR NA)在主动脉球囊损伤后的改变及可能作用。方法 :在兔腹主动脉球囊损伤的模型上 ,应用RT PCR的方法 ,观察MMP 2、TIMP 2mRNA在球囊损伤后不同时间的表达情况。结果 :MMP 2mRNA在球囊损伤后第 1天表达开始升高 ,第 7天达高峰。TIMP 2mRNA球囊损伤后第 1天表达开始逐渐升高 ,第 2 8天达高峰。结论 :MMP 2mRNA在球囊损伤后表达第 7天达高峰 ,在再狭窄早期平滑肌细胞的迁移与增殖中起重要作用 ;TIMP 2mRNA球囊损伤后表达第 2 8天达高峰 ,可能与再狭窄中、后期新生内膜形成及血管重塑有关。     

全反式维甲酸对肺气肿大鼠氧化应激的影响

目的观察全反式维甲酸（ATRA）对猪胰蛋白酶（PPE）致大鼠肺气肿模型的氧化应激的影响。方法选60只Wistar大鼠随机分为对照组（N）和模型组（E）,棉籽油组（C）,小剂量ATRA治疗组（L）,中剂量ATRA治疗组（M）,大剂量AT-RA治疗组（H）各10只为研究对象,用大、中、小剂量ATRA和棉籽油注入大鼠腹腔内进行治疗。30天后处死解剖大鼠,测量大鼠肺体积,肺泡形态学,肺组织SOD活力和MDA含量。结果 E、C、L、M、H组大鼠肺体积,肺泡形态学,氧化应激水平均明显大于N组（P〈0.05）;L组肺组织SOD活力较E组显著增高;L、M组肺组织MDA含量较E组显著降低（P〈0.05）。结论肺气肿模型大鼠用低剂量ATRA治疗对肺泡有较好修复作用,可提高肺组织SOD活力,降低肺组织MDA含量,可以起到抗氧化保护肺组织作用。     

全反式维甲酸和紫杉醇对S-D大鼠血管内皮细胞增殖的实验研究

目的:探讨全反式维甲酸和紫杉醇对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞增殖的影响。方法:以全反式维甲酸和紫杉醇作用于S-D大鼠主动脉血管内皮细胞,实验分成:全反式维甲酸和紫杉醇各1、10、100、1000nmol/L组,阴性对照组、无水乙醇组、二甲基亚砜组及全反式维甲酸100nmol/L和紫杉醇1、10、100、1000nmol/L联合应用组,每组设6个孔,通过四噻氮唑法(MTT法)和流式细胞术进行分析。结果:①紫杉醇在1～1000nmol/L对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞产生浓度依赖性抑制作用,紫杉醇(100nmol/L)对内皮细胞产生G2/M期阻滞。②全反式维甲酸在较低浓度下(1～100nmol/L),对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞有增殖作用,并呈浓度依赖性增加,与阴性对照组比有显著差异(P<0.01),但在较高浓度时(1000nmol/L),对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞却产生轻度抑制作用,但与阴性对照组比无显著差异(P>0.05)。③全反式维甲酸100nmol/L与紫杉醇1nmol/L和10nmol/L分别联合应用,对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞有增殖作用,随着紫杉醇浓度的增加,两者合用对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞的增殖作用逐渐减弱,与阴性对照组比有显著差异(P<0.01)。结论:①紫杉醇对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞有抑制作用,影响细胞周期是其机制之一。②全反式维甲酸对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞有增生作用。③紫杉醇和全反式维甲酸联合应用,在合适的浓度下,表现为对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞有增殖效应。     

全反式维甲酸对大鼠肾脏表面活性蛋白D表达的影响

目的探讨全反式维甲酸（atRA）对肾盂肾炎大鼠肾脏表面活性蛋白D（SP-D）表达的影响,以及肾脏炎症程度与SP-D表达之间的关系。方法将24只SPF级雌性Wistar大鼠随机分为4组：正常对照组、假手术组、肾盂肾炎模型组、肾盂肾炎＋atRA治疗组。采用致肾盂肾炎大肠杆菌肾筋膜下注射法制造肾盂肾炎模型。HE染色法观察肾组织病理改变,免疫组化法观察SP-D表达部位及强度。结果与对照组相比,模型组炎症评分和SP-D表达强度均显著增加,治疗组炎症评分和SP-D表达强度也显著增加,但低于模型组（P均〈0.05）,假手术组与对照组相比无统计学差异（P〉0.05）。肾脏炎症程度与SP-D表达强度呈正相关（r=0.842,P〈0.05）。结论SP-D可能在肾脏的先天免疫与炎症反应中有重要调节作用;atRA可能通过下调SP-D表达,减轻肾脏炎症损伤程度。     

全反式维甲酸对糖尿病肾病肾小球p-cadherin表达的影响

目的 观察全反式维甲酸(ATRA)对糖尿病肾病(DN)肾小球p-cadherin表达的影响,明确其对肾脏的保护作用.方法 应用链脲佐菌素(STZ)建立DN大鼠模型.ATRA治疗组(n=10)给予ATRA每天20 mg/kg灌胃,对照组(C组,n=10)、DN组(n=10)以等量蒸馏水灌胃.采用ELISA法检测大鼠24 h尿液中白蛋白及肌酐值;免疫组织化学和胶体金免疫电镜法观察p-cadherin蛋白表达的部位及数量;RT-PCR法检测p-cadherin mRNA表达. 结果 ATRA组肾重及尿白蛋白/尿肌酐比值较DN组明显下降(P＜0.01).免疫组化检测结果示ATRA组p-cadherin蛋白表达较DN组上调,与C组相比无明显下降.电镜结果示DN组免疫金染色的p-cadherin蛋白较C组减少.RT-PCR结果示ATRA组p-cadherin mRNA表达较DN组上调,与C组无明显差异.结论 ATRA可逆转DN大鼠早期DN肾小球足细胞p-cadherin蛋白的下调,由此降低早期DN尿白蛋白排泄量,延缓DN进展.     

全反式维甲酸对培养大鼠主动脉平滑肌细胞Cyclin A表达水平及增生的影响

目的探讨全反式维甲酸(ATRA)对培养的大鼠主动脉平滑肌细胞细胞周期蛋白A(Cyclin A)表达水平及增生的影响.方法血管平滑肌细胞采用组织贴块法培养.ATRA(2.5×10-6mol/L)作用于经20%FBS刺激后的VSMC,作用24h后分别行蛋白印迹检测Cyclin A蛋白表达和3H-TdR掺入实验测定. 结果ATRA明显抑制由20%FBS促进的DNA合成[每孔每分钟脉冲数(3725.48±643.77)对(11567.09±1974.67)],同时降低Cyclin A蛋白的表达[平均光密度(122.50±9.59)对(135.92±11.95)]. 结论ATRA抑制Cyclin A蛋白的表达是抑制VSMC增生的原因之一.ATRA可能成为预防和治疗动脉粥样硬化(AS)的有效药物.     

全反式维甲酸治疗对大鼠肺气肿动脉血气变化的研究

目的观察研究不同浓度全反式维甲酸（ATRA）对猪胰蛋白酶（PPE）构建的大鼠肺气肿动脉血气变化的情况。方法 60只Wistar大鼠随机分为对照组（N）和模型组（E）,棉籽油组（C）,小剂量ATRA治疗组（L）,中剂量ATRA治疗组（M）,大剂量ATRA治疗组（H）,每组各10只,一次性气管内注入PPE构建大鼠肺气肿模型后,用大、中、小剂量ATRA和棉籽油注入大鼠腹腔内进行治疗。30天后测量大鼠体重,动脉血气分析。结果 L组大鼠动脉血气分析较E组有显著改善（P〈0.05）,接近N组水平;C、M、H组动脉血气未见明显效果,且有缺氧明显趋势。结论低剂量ATRA治疗大鼠肺气肿对改善动脉血气具有较好的效果。     

全反式维甲酸治疗相关综合征2例

1 病例介绍例1,男,55岁.因全身乏力1个月,发烧咽痛7天于1994年月6日入院.既往患皮肤病20余年,服过乙双吗啉.检查:T 38,9℃,P88次/分,R20次/分,BP16/10.7kPa.贫血貌,胸部及双下肢皮肤可见散在出血点,心肺正常,肝脾未触及.血象:WBC4.1×10~9/L,分类:中性0.04,淋巴0.12,早幼粒0.84,RBC2.3×10~(12)/L,Hb75g/L,Rc 0.003,BPC20×10~9/L.3P试验阳性.骨髓象:增生活跃,M:E=344:1,红系变抑,粒系增生,颗粒增多的异常早幼粒细胞占非红系有核细胞0.35,颗粒密集粗大,胞核畸形,POX:阳性.诊断:急性早幼粒细胞性白血病(APL).口服全反式维甲酸(ATRA)60mg/d,2天后患者出现高烧,胸闷气短,呼吸困难,端坐,症状逐渐加重.服药第4天,右肺背部及腋下叩浊呼吸音低,未闻及罗音.T40℃,P130次/分,R30次/分.心界扩大,心音低远,可听到心包摩擦音.复查血象:WBC11.9×10~9/L.,中性0.07,淋巴0.09,早幼粒0.84.心电图:窦性心动过速,低电压,ST段抬高.胸片:双肺纹理增重,有点片状阴影,右胸腔积液,心脏阴影明显扩大.B型超声波检查:右胸腔及心包积液.考虑维甲酸综合征,停服ATRA,氟美松30mg/d.静滴,抗生素、同型血加肝素静滴、吸氧等支持治疗,症状继续加重,终因心肺功能衰竭而死亡.     

罗格列酮对大鼠腹主动脉球囊损伤后再狭窄的影响

目的 探讨罗格列酮对球囊损伤后血管再狭窄的作用及机制.方法 采用大鼠腹主动脉球囊损伤模型,随机分为假手术组、球囊损伤模型组、罗格列酮干预组,ELISA法测定术后1、3、7、14 d血清MMP-9及ICAM-1水平,取14 d时腹主动脉病理测定内膜增生面积.结果 罗格列酮干预组与损伤组相比内膜增生面积减少.模型组术后血清ICAM-1、MMP-9水平明显增高,分别于术后3 d、7 d时达高峰,罗格列酮干预组血清ICAM-1、MMP-9较模型组降低（P＜0.05）.结论 罗格列酮可抑制球囊损伤后再狭窄的形成,其防治再狭窄的机制可能与降低血清ICAM-1和MMP-9的水平有关.     

辛伐他汀对冠心病患者主动脉MMP-2和MMP-9的影响

动脉粥样硬化不稳定斑块破裂是急性冠脉综合征发生的主要原因.基质金属蛋白酶(MMPs)家族中的MMP-2、MMP-9可导致斑块纤维帽基质的降解使得斑块易于破裂而导致急性冠脉综合征的发生<'[1]>.辛伐他汀可降低大鼠、家兔主动脉组织内MMP-2,MMP-9的含量及表达<'[2]>,对于人类临床研究文献较少.本试验旨在研究冠心病行冠状动脉移植术患者应用辛伐他汀后主动脉组织及血清内MMP-2、MMP-9含量的变化,探讨药物干预的可能机制,给临床用药提供依据.1 北京大学第一医院心脏外科 2 承德医学院附属医院病理科     

大鼠胸主动脉损伤后罗格列酮对血管再狭窄及基质金属蛋白酶-9表达的影响

目的:通过观察罗格列酮对大鼠胸主动脉损伤后管腔狭窄、基质金属蛋白酶9(MMP9)和磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)1、pERK2表达的影响,探讨罗格列酮减轻血管再狭窄的分子生物学机制。方法:90只SD大鼠随机均分为假手术组、损伤组和罗格列酮组。苏木精伊红染色观察血管管腔面积和内膜面积变化;原位杂交方法检测MMP9mRNA的表达;免疫组化方法检测MMP9及pERK1、pERK2蛋白表达;以放射免疫法测定血浆血栓素B2(TXB2)。结果:罗格列酮组管腔面积较损伤组增加、内膜面积较损伤组减少(均P<0.05)。罗格列酮组MMP9mRNA及蛋白和pERK1、pERK2蛋白表达较损伤组显著减少(P<0.05)。罗格列酮组TXB2的血浆浓度较损伤组显著减少(P<0.05)。结论:罗格列酮能减轻术后血管再狭窄的发生,其机制可能与通过影响信号转导通路pERK1、pERK2而抑制大鼠胸主动脉损伤后MMP9mRNA及蛋白表达,同时降低血浆中TXB2浓度有关。     

全反式维甲酸对培养大鼠主动脉平滑肌细胞Cyclin A表达水平及增生的影响

目的:探讨全反式维甲酸(ATRA)对培养的大鼠主动脉平滑肌细胞细胞周期蛋白A(Cyclin A)表达水平及增生的影响。 方法:血管平滑肌细胞采用组织贴块法培养。ATRA(2.5×10-6mol／L)作用于经20％FBS刺激后的VSMC,作用24h后分别行蛋白印迹检测Cyc-lin A蛋白表达和3H-TdR掺入实验测定。 结果:ATRA明显抑制由20％FBS促进的DNA合成[每孔每分钟脉冲数(3725.48±643.77)对(11567.09±1974.67)],同时降低Cyclin A蛋白的表达[平均光密度(122.50±9.59)对(135.92±11.95)]。 结论:ATRA抑制Cyclin A蛋白的表达是抑制VSMC增生的原因之一。ATRA可能成为预防和治疗动脉粥样硬化(AS)的有效药物。