内耳发育基因调控概述

了解并掌握内耳发育的基因调控,对研究内耳毛细胞的再生至关重要。本文综述内耳发育期间,由耳基板发育为耳囊、耳囊向听觉结构和前庭器演化、感觉前体细胞区建立、耳蜗螺旋器形成等各个期间已发现的主要相关基因,总结基因问形成的调控网络,并将重点放在耳蜗发育方面。     

支持细胞在内耳发育及耳蜗毛细胞损伤后的作用

耳蜗毛细胞损伤后如何再生及恢复其听功能是现今耳科学研究的热点问题之一。目前国内外的研究热点为调控参与内耳毛细胞调控的基因、干细胞移植、生长因子诱导、内耳前体细胞向毛细胞分化等。对于螺旋器中支持细胞在内耳发育、耳蜗毛细胞损伤后保持听觉上皮完整以及毛细胞再生中的作用关注较少。本文就支持细胞在内耳发育、毛细胞损伤后的作用等研究做一综述。     

BMP/Smad信号通路对内耳发育影响的研究进展

哺乳动物内耳结构相当复杂,包含壶腹嵴、囊斑和Corti器三类结构和功能不同的感受器,壶腹嵴和囊斑分别感受角加速度和直线加速度,Corti器感受声音.其精细的三维结构是如何发育形成并与其功能相适应的,目前不完全清楚.从听板到听囊到内耳发育成熟,是一个极其复杂的过程,包括外形的形成,感觉上皮的分化等.在发育过程中,有多达几十种基因参与,它们在时间、空间上精细、准确地差异表达,并以此决定各感觉器官、感觉上皮的分化发育方向.转化生长因子β( transforming growth factor-β,TGF-β)家族成员骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)及其下游调节基因Smads就是这样的基因.BMPs在内耳发育的相当早的时期--听板即有表达,参与内耳发育的调控.现就相关方面的研究进展综述如下.     

3D-FIESTA序列在先天性内耳畸形中应用

目的评估3D-FIESTA序列在先天性内耳畸形中的应用价值。方法采用3D-FIESTA序列对38例内耳畸形患者进行扫描,并进行多平面重组。结果 38例（62耳）内耳畸形中耳蜗畸形31耳,前庭畸形28耳,半规管畸形32耳,前庭水管及内淋巴囊扩大21耳,内耳道神经发育异常29耳。结论 3D-FIESTA序列可以清晰显示内耳道及内耳迷路的先天发育异常,具有较高的临床应用价值。     

SOX10基因在内耳发育中的作用

SOX10基因(性别决定区盒基因,SRY-box 10)是调控神经嵴发育的关键转录因子。人类SOX10基因突变会导致神经嵴性疾病,如以耳聋及色素异常为主要表型的Waardenburg综合征。近年来发现SOX10在内耳发育早期即广泛表达于耳板及耳囊,且其突变可导致不同程度内耳畸形。本文重点讨论SOX10基因在内耳发育时期的动态表达,及其在内耳发育中的重要作用。     

内耳畸形伴脑脊液耳漏的高分辨率CT特征

目的:探讨先天性内耳畸形伴脑脊液耳漏的高分辨率CT(HRCT) 特征.方法:回顾性分析11例先天性内耳畸形伴脑脊液耳漏患者的HRCT表现.结果:共11例患者,耳蜗未发育4例,共腔畸形2例,耳蜗未未分隔型3例,耳蜗不全分隔型2例.内耳道底骨质缺损8例.所有患者患侧乳突气化和发育程度与对侧一致,前庭窗处都有软组织影.结论:内耳畸形伴脑脊液耳漏患者常存在内耳道底骨质缺损.前庭窗是脑脊液由内耳进入中耳腔的好发部位.HRCT能为先天性内耳畸形伴脑脊液耳漏患者的诊断及治疗提供可靠依据.     

新生鼠耳蜗毛细胞再生

各种疾病、噪声、耳毒药等所致感音神经性聋,其实质均在于内耳毛细胞的变性和坏死。以往研究表明在生后正常哺乳类动物内耳耳蜗内、外毛细胞是不能再生的。但是,科学家经过听觉系统基因调控研究,发现了毛细胞分化、再生的特有的调控基因,文章已发表在“科学”和“自然(神经科学)”、“发育”、“神经科学”、“发育机制”等杂志上,引起国际上的关注。现将其结果和意义短评如下。     

重组杆状病毒载体介导新生大鼠耳蜗Corti器体外模型基因转染研究

目的建立新生大鼠耳蜗Corti器体外培养模型,探讨重组杆状病毒作为内耳基因转染载体的可行性及其转染特点。方法应用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统制备重组杆状病毒Bac-GFP,建立新生大鼠耳蜗Corti器体外模型,加入携带报告基因的病毒悬液,观察外源基因表达情况。结果耳蜗Corti器体外培养48小时后,培养组织生长良好。Bac-GFP联合丁酸钠可以高效转染毛细胞和螺旋神经节细胞,同时并没有改变Corti器的正常结构。结论新生大鼠离体内耳组织转基因培养法是内耳基因治疗实验研究的一种可行方法。杆状病毒可以在体外高效、安全、快速的转染毛细胞和螺旋神经节细胞,有希望成为内耳基因治疗的新型载体。     

哺乳动物耳蜗发育中的细胞周期调控

哺乳动物内耳细胞发育的分子调控是近期的研究热点。多项研究表明,多种细胞周期蛋白参与了听觉上皮的发育调控,其中包括内耳细胞发育中的增殖、分化等过程。在哺乳动物耳蜗发育的相关研究中,深入认识有关细胞周期调控因子及其作用,以及相关基因的调控机制,均显得极为必要。为此,本文简要综述近年来的国内外相关研究进展。     

感音神经性聋患者内耳高分辨率CT检查内耳畸形的分类

目的 探讨感音神经性聋患者中通过颞骨高分辨率螺旋CT检查内耳畸形的检出率及分类.方法 回顾性分析近10年来5 398耳感音神经性聋患者的颞骨高分辨率螺旋CT资料,患者年龄2个月~68岁,平均17.8±3.3岁;其中单侧24耳,双侧5 374耳;平均听阈83.90±5.2 dB HL,按听力损失程度分为:轻度170耳,中度1 446耳,重度1 386耳,极重度2 396耳;参照Sennaroglu 2010分类标准分析各类内耳畸形的检出情况.结果 5 398耳感音神经性聋患耳中共检出1 640耳内耳畸形(30.38%,1 640/5 398),其中,耳蜗畸形53.66%(880/1 640),非耳蜗畸形46.34%(760/1 640);880耳耳蜗畸形中,Michel畸形5耳、耳蜗未发育23耳、共同腔畸形6耳、耳蜗发育不全畸形69耳(CH-I 19耳、CH-II 16耳、CH-III 34耳)、耳蜗分隔不全畸形777耳(IP-I 44耳、IP-II 703耳、IP-III 30耳);760耳非耳蜗畸形中,大前庭导水管680耳,单纯前庭、半规管、内听道畸形80耳.与大前庭水管相关畸形共1 383耳(IP-II型 703耳、大前庭水管680耳),占全部内耳畸形的84.33%(1 383/1 640).结论 本组感音神经性聋患者内耳畸形检出率较高,且以大前庭水管相关畸形多见,Sennaroglu2010分类方法有利于各类内耳畸形发病率的流行病学统计.     

333脊椎动物内耳发育的基因调控

基因的精细调控是细胞正常发育的关键,内耳毛细胞的再生也可能是内耳发育的重演.因此了解内耳发育,特别是听泡发育及内耳感觉前体细胞定向分化及嵌合体形成的基因表达及调控机制,对内耳毛细胞再生的研究及感音神经性耳聋的治疗都有指导意义.     

调节内耳发育和耳蜗细胞增殖的分子生物学机制

本文介绍了近年来对脊椎动物内耳的发育分化及毛细胞增殖现象的研究状况，并进一步阐述了目前已较为公认的四种调节内耳发育和耳蜗细胞增殖的分子生物学机制，为寻找因机械性损伤和/或耳毒性药物引起听毛细胞受损所致的听力障碍的治疗方法，以及应用分子生物学技术从基因水平进行干预和治疗提供了一定的理论基础。     

Smad5 基因在小鼠耳蜗胚胎发育中的作用

目的检测Smad5基因在小鼠耳蜗胚胎发育中的作用。方法选用耳廓反应灵敏、健康的C57BL／6小鼠作为种鼠交配．用观察阴栓方法获得胚胎9天到20天的胎鼠，≤17天取胚胎头，≥18天在显微镜下取耳蜗，胚胎头水平冰冻切片，耳蜗平行于蜗轴冰冻切片，HE染色方法观察小鼠内耳发育形态演变过程，免疫组织化学方法检测Smad5蛋白在小鼠胚胎10～20天的表达情况。结果胚胎10天，听泡发育，胚胎12天听泡下部有蜗管始基形成并开始发育。胚胎18天，蜗管发育了2圈，形成了可以辨认的内、外毛细胞，血管纹开始分化。Smad5在小鼠内耳胚胎发育全程均有阳性表达，且表达比较广泛，尤其早期在整个听囊均有表达。在胚胎15～17天．主要集中在即将发育成基底膜听觉感受器的部分。在胚胎发育中后期在内外毛细胞、螺旋神经节细胞、支持细胞、血管纹、基底膜、前庭膜等也有表达。结论Smad5参与小鼠耳蜗胚胎发育全过程，它可能为听觉的发生所必需的基因。     

调节内耳发育和耳蜗细胞增殖的分子生物学机制

本文介绍了近年来对脊椎动物内耳的发育分化及毛细胞增殖现象的研究状况，并进一步阐述了目前已较为公认的四种调节内耳发育和耳蜗细胞增殖的分子生物学机制，为寻找因机械性损伤和／或耳毒性药物引起听毛细胞受损所致的听力障碍的治疗方法，以及应用分子生物学技术从基因水平进行干预和治疗提供了一定的理论基础。     

内耳开窗术对豚鼠耳蜗电图和膜迷路水肿的影响

目的 通过比较耳蜗电图CAP阈值、SP幅度及组织切片,探讨内耳开窗术对豚鼠听力的影响.方法 将听力正常的5只成年豚鼠的双耳进行配对设计.实验耳在耳蜗鼓岬上行内耳开窗,外接注入生理盐水的微泵,在圆窗膜上放置银球记录电极;对照耳只放置记录电极.分别于术后0,2,4,6天记录耳蜗电图的阈值及SP幅度,比较实验耳和对照耳的差异.结果 实验耳和对照耳的耳蜗电图在8 kHz的CAP阈值、SP幅度无统计学差异(P＞0.05),耳蜗组织切片均未见膜迷路水肿.结论 内耳开窗术对豚鼠听力无影响,不会导致膜迷路水肿,可作为内耳给药的有效途径及动物病理模型建立.     

听力损失与血管纹色素沉着有关吗?

已有发现,内耳色素同影响耳蜗的某些病理过程有关。如耳毒性药物引起大鼠内耳色素吸收;白化豚鼠对卡那霉素无耳毒性反应,而正常豚鼠则引起耳蜗损害;白化豚鼠比有色豚鼠对噪声损害更敏感;接触噪声的黑人听阈比接触噪声的白人听阈低;美尼尔氏病内淋巴囊有较多色素沉着。     

脊椎动物内耳发育的基因调控

基因的精细调控是细胞正常发育的关键，内耳毛细胞的再生也可能是内耳发育的重演。因此了解内耳发育，特别是听泡发育及内耳感觉前体细胞定向分化及嵌合体形成的基因表达及调控机制，对内耳毛细胞再生的研究及感音神经性耳聋的治疗都有指导意义。     

磁共振内耳水成像对内耳畸形患儿人工耳蜗植入术前的应用

目的　探讨磁共振内耳水成像在内耳畸形患儿人工耳蜗植入术前的评估价值。方法　回顾性分析我科85例拟行人工耳蜗植入的内耳畸形患儿的磁共振资料,结合内耳畸形的最新分类标准进行影像学分类诊断。结果85例（170耳）中有2耳Michel畸形,11耳共同腔畸形,35耳Mondini畸形,26耳半规管发育不全,98耳大前庭水管扩大,7耳显示内耳道狭窄。结论　人工耳蜗植入术前磁共振内耳水成像检查对内耳畸形患儿进行分类诊断,可以评估手术难度、指导手术方案及预后。     

神经生长因子家族及其受体基因表达与内耳组织发育分化的关系

本文介绍了鼠胚胎内耳发育期及成年后耳蜗和前庭组织NGF家族成员及其受体的表达规律，胚胎早期，听囊的耳蜗区域表达NT－3，前庭区域表达BDNF，胚胎中晚期，NT－3、BDNF在耳蜗、前庭区域均表达，成年后，NT－3是螺旋器的主要神经营养因子，BDNF是前庭的主要神经营养因子。NT－3、BDNF与毛细胞的发育、分化相关。     

不同内耳畸形人工耳蜗植入效果分析

目的 就不同内耳畸形人工耳蜗植入特点及效果进行分析,积累经验。方法 1996年1月～2004年5月北京同仁医院共开展多道人工耳蜗植入术410例(410耳),对其中双侧内耳畸形患者82例(82耳)进行回顾性分析,就不同原因内耳畸形的人工耳蜗植入手术特点及术后开机调试特点与耳蜗形态正常的人工耳蜗植入者进行了比较。结果 ①所有内耳畸形患者人工耳蜗植入术后都有听觉;②内耳畸形人工耳蜗术中容易出现井喷;③82例中除2例患者各遗留2对蜗外电极外,其余电极均完全植入蜗内;④术后无面瘫、脑脊液漏等并发症;⑤术后开机调试数值与结构正常植入者接近,无统计学差异(P>0.05);⑥术后经过语训,1年后听力及言语能力均有不同程度的提高。结论 伴有内耳发育畸形的深度感音性聋患者可以行人工耳蜗植入手术,植入效果与耳蜗发育正常患者的人工耳蜗植入效果基本一致,人工耳蜗植入术可以作为伴有内耳畸形的深度感音性聋患者的治疗和康复手段。