供者淋巴细胞输注对恶性血液病异基因造血干细胞移植后复发的治疗作用

异基因造血干细胞移植(Allo HSCT)已成为治疗恶性血液病的主要方法之一,但移植后恶性血液病的复发降低了患者的长期生存率。目前Allo HSCT后复发的治疗包括停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注(DLI)、二次移植、化疗、细胞因子治疗等方法,而DLI是其中疗效较为显著,毒性相对较小,作用比较肯定的方法,并且已作为非清髓造血干细胞移植(NST)后续治疗的组成部分[1],甚至在自体移植中也使用DLI[2]。本文就DLI对Allo HSCT后恶性血液病复发治疗的相关问题作一综述。DLI诱发移植物抗白血病(GVL)效应的机制在HSCT后发生移植物抗宿主宿(…     

《Minimal residual disease and graft-versus-host disease guided multiple consolidation chemotherapy and donor lymphocyte infusion prevent second acute leukaemia relapse after allotransplant》解读——临床实践与基础研究的相互转化

本文最初发表于2016年《J Hematol Oncol》杂志上,文章题录为:Yan CH,Wang Y,Wang JZ,et al.Minimal residual disease and graft-versus-host disease guided multiple consolidation chemotherapy and donor lymphocyte infusion prevent second acute leukaemia relapse after allotransplant[J].J Hematol Oncol,2016,9:87。本研究证实,在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后出现血液学复发的急性白血病、且经过诱导化疗+DLI达到完全缓解的患者中,MRD和GvHD指导下的多次巩固化疗+DLI可以预防再次复发,避免不必要的非复发死亡,最终改善生存。这项研究第一次强调了巩固化疗+DLI在治疗allo-HSCT后急性白血病复发中的作用。这将会成为治疗allo-HSCT后急性白血病复发的新方法。经通信作者许可,再次通过佳文解读的方式来阐述这一发现。     

《Minimal residual disease and graft-versus-host disease guided multiple consolidation chemotherapy and donor lymphocyte infusion prevent second acute leukaemia relapse after allotransplant》解读——临床实践与基础研究的相互转化

本文最初发表于2016年《J Hematol Oncol》杂志上,文章题录为:Yan CH,Wang Y,Wang JZ,et al.Minimal residual disease and graft-versus-host disease guided multiple consolidation chemotherapy and donor lymphocyte infusion prevent second acute leukaemia relapse after allotransplant[J].J Hematol Oncol,2016,9:87。本研究证实,在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后出现血液学复发的急性白血病、且经过诱导化疗+DLI达到完全缓解的患者中,MRD和GvHD指导下的多次巩固化疗+DLI可以预防再次复发,避免不必要的非复发死亡,最终改善生存。这项研究第一次强调了巩固化疗+DLI在治疗allo-HSCT后急性白血病复发中的作用。这将会成为治疗allo-HSCT后急性白血病复发的新方法。经通信作者许可,再次通过佳文解读的方式来阐述这一发现。     

异基因移植后复发的白血病患者——选择CAR-T治疗

正复发是导致白血病移植后失败的原因之一。目前,复发后的主要治疗手段包括化疗、二次移植、供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion,DLI)及嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)治疗等,其中DLI是应用最为广泛的治疗手段。然而,除慢性粒细胞白血病外,其他白血病疗效并不理想,且治疗后大部分患者并发不同程度的移植物抗宿主病     

地西他滨治疗异基因造血干细胞移植后早期复发的疗效观察

目的:观察地西他滨单药治疗急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征(MDS)异基因造血干细胞移植后早期复发的疗效。方法:回顾性分析异基因造血干细胞移植后出现微小残留病灶(MRD)阳性的AML/MDS患者19例(其中AML 18例,MDS-EB-1 1例),使用地西他滨治疗。结果:移植后首次检测到MRD阳性中位时间为4(1～44)个月。所有患者使用地西他滨1～4个疗程,中位随访时间25(9～53)个月。15例评价为有效,总有效率78.9%(15/19),且至随访截止持续MRD阴性。9例患者使用1个疗程后MRD阴性,5例使用地西他滨2个疗程后MRD转阴,1例使用地西他滨3个疗程后MRD转阴。4例评价为疗效不佳,其中2例分别使用地西他滨2个及4个疗程,期间MRD持续阳性,后形态学复发;2例用药后1个月复查形态学复发。死亡6例,5例为疾病进展死亡,1例为使用地西他滨7个月后血常规下降,脑出血死亡。MRD阳性患者使用地西他滨治疗后中位无病生存时间17(1～30)个月,中位总生存时间19(2～30)个月。地西他滨治疗后3年预期总生存率68.0%±13.7%,3年预期无病生存率63.0%±11....     

地西他滨治疗复发难治性急性白血病临床应用进展

常规诱导化疗无法达到缓解或缓解后复发是急性白血病患者治疗面临的重要问题之一。DNA 甲基化转移酶 抑制剂地西他滨可抑制DNA 甲基化, 在肿瘤细胞中具有双重性作用, 包括激活沉默基因以及低剂量促分化、高剂 量产生细胞毒性。近年来, 地西他滨无论是联合化疗药物, 还是联合其他靶向药物或造血干细胞移植, 正越来越多 地应用于复发难治急性白血病, 特别是急性髓细胞白血病的治疗中。     

微小残留病指导的急性髓细胞白血病分层治疗

微小残留病(MRD)已被常规用于急性髓细胞白血病(AML)患者的疗效评估和复发预测。本文从异基因造血干细胞移植适应证、移植方式、预处理方案以及移植后复发预防等方面讨论了MRD指导的个体化分层治疗。未来的研究应聚焦AML患者MRD检测及干预新方法的建立。     

异基因造血干细胞移植后细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的研究进展

 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是许多恶性疾病的根治性疗法,但移植后复发仍是治疗失败和预后不良的主要原因,如何发挥移植物抗肿瘤/抗白血病效应(GVT/GVL)是保障造血干细胞移植（HSCT）成功和疗效的关键^［1］。移植后复发的治疗策略包括停用免疫抑制剂、化疗、供者淋巴细胞输注（DLI）和二次移植等。在多数情况下,采取化疗或减停免疫抑制剂的复发患者预后不良,DLI和二次移植能有效治疗复发或清除残留病灶,但存在引起严重的移植物抗宿主病(GVHD)、骨髓衰竭、治疗相关死亡等问题。目前,运用去除CD⁺₈细胞的DLI、抗原特异性细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞等多种旨在降低急性GVHD（aGVHD）发病风险的过继性免疫治疗方法已成为研究热点^［2-4］,但限制这些过继性免疫疗法的一个重要因素是无法获得足量的免疫效应细胞^［5］。细     

晚期非小细胞肺癌一线治疗新进展

非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗由传统的化疗发展至分子靶向治疗.在化疗中,吉西他滨/铂类药物化疗方案被证明是治疗晚期NSCLC的一线标准化疗方案~[1].随着分子生物学的发展,分子靶向药物在晚期NSCLC一线治疗中亦发挥着重要作用.现将晚期NSCLC的一线治疗综述如下.     

难治性白血病异基因骨髓移植后髓外复发的危险因素和治疗

目的：探讨难治性白血病移植后髓外复发（软组织）的危险因素、治疗方法和疗效。方法：2001～2003年间15例急性白血病患者进行了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其中6例为难治性或晚期白血病。6例晚期患者中4例移植后出现髓外复发（软组织肉瘤，EMD），治疗全部采用联合化疗加放疗、供者淋巴细胞输注（DLI），2例加用免疫细胞因子，1例进行了2次移植。结果：4例患者移植到发生EMD的间隔时间分别为10、5、8、8个月，均无骨髓复发的证据。经治疗2例无病生存，1例带瘤生存，1例死亡。allo-HSCT后生存期分别为15、27＋、24＋、19＋个月。结论：①移植后出现髓外复发患者的预后较差；②EMD的发生与移植前疾病状态、有无移植物抗宿主病（GVHD）、移植后免疫抑制剂的停用时间有关。晚期患者移植后，免疫抑制剂在可能的情况下应尽早减量、停药；③髓外复发早期，化疗和DLI在部分病例中有效；而当肿瘤负荷较大时，DLI的疗效欠佳，此时降低预处理剂量的二次移植不失为一种有效的治疗选择。     

晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的若干热点

氟尿嘧啶类药物、伊立替康与奥沙利铂在晚期结直肠癌化学治疗(以下简称化疗)中呈三足鼎立之势,单药(除奥沙利铂)、两药乃至三药组合在临床均有尝试,核心在于高效低毒.随着表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor,EGFR)单克隆抗体和血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)单克隆抗体等分子靶向治疗药物的出现,合理有效地布局总体治疗策略和选择合适的分子靶向药物,在目前可选药物不多的前提下使所用药物的效应最大化,分子靶向药物与化疗药物发挥协同增效作用以及在分子标志物指导下的个体化治疗等问题,已逐渐成为该领域的研究热点.现以抗血管生成靶向治疗为例,剖析晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的若干进展.     

急性髓系白血病患者AML1-ETO融合基因动态监测及分析

目的 观察急性髓系白血病(AML)患者AML1-ETO融合基因表达水平及实时定量RT-PCR (RQ-PCR) 动态监测的临床意义.方法 对15例AML患者采用化疗药物进行诱导缓解、巩固和维持治疗,分别于初诊、诱导化疗结束及复发时采集骨髓标本,采用RQ-PCR法检测AML1-ETO融合基因表达水平,并采用Pearson相关分析法分析其与患者临床参数的关系.结果 15例患者初诊时AML1-ETO融合基因表达水平为168％～694％,其与患者骨髓幼稚细胞比例、年龄、性别等临床参数均无明显相关性(P＞ 0.05);AML1-ETO融合基因表达水平在完全缓解时降低、复发时明显升高(并早于骨髓形态学复发).结论 AML患者AML1-ETO融合基因表达水平与病情有关,采用RQ-PCR对其动态监测有利于发现分子水平复发及进行诊断、疗效判定、微小残留病(MRD)监测.     

微小残留病监测指导下的危险分层治疗提高t(8;21)急性髓性白血病的疗效

 2013年5月国际血液学顶级期刊Blood(影响因子9.06)发表了北京大学血液病研究所黄晓军教授团队历时7年完成的一项研究“微小残留病监测指导下的危险分层治疗提高t(8;21)急性髓性白血病的疗效”^[1]。该研究为前瞻性、多中心研究,首次观察微小残留病(MRD)监测指导下的危险分层治疗能否提高t(8;21)急性髓性白血病(AML)的疗效。
   本课题组利用实时定量PCR动态监测MRD,据此建立新的危险分层体系。如果经过2个疗程巩固化疗后,MRD(RUNX1/RUNX1T1分子表达水平)下降大于3个对数级并且维持半年者定义为低危组,其余患者定义为高危组。低危组患者选择大剂量化疗治疗,而高危组患者选择异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。研究结果显示,通过危险分层治疗后5年复发率为15%,5年总体生存率达到82.7%,达到了目前国际最好的疗效。通过亚组分析发现,allo-HSCT比大剂量化疗能显著降低高危组患者的复发率(累积复发率分别为22.1%和78.9%, P<0.0001)并提高生存率(无病生存率分别为61.7%和19.6%, P=0.001);而对低危组患者未能显著降低复发率,反而因移植相关死亡导致生存率下降。低危组患者接受大剂量化疗的复发率仅为5.3%,而无病生存率达到94.7%。多因素分析显示MRD和治疗选择是影响复发和生存的独立预后因素。     

供者干细胞输注治疗慢性髓性白血病异基因造血干细胞移植后的复发——1例报告及文献复习

目的:探索异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后白血病复发的供者干细胞输注治疗方法,提高Allo-HSCT的疗效。方法:慢性髓性白血病-慢性期(CML-CP)患者1例,采用改良的白消安/环磷酰胺(BU/CY)方案预处理。回输HLA配型相合的胞兄的外周血干细胞,单个核细胞(MNC)3.42×108/kg,CD34 细胞3.82×106/kg。移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用环胞素A(CsA)联合短疗程甲氨蝶呤(MTX)方案,移植后6个月停用CsA。 192d细胞遗传学复发,给予未经动员的供者淋巴细胞输注(DLI),细胞剂量为1.8×107MNC/kg。 458d血液学复发,给予联合化疗加经粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的供者干细胞输注(DSI),细胞剂量为4.68×108MNC/kg。结果:移植后 13d白细胞植活, 16d血小板植活, 20d短串联重复序列(STR-PCR)检测显示为完全供者的基因型,同时Ph染色体及bcl/abl融合基因转为阴性。于 182d发生了肝脏及皮肤的慢性移植物抗宿主病(cGVHD),未使用免疫抑制剂的情况下,cGVHD逐渐消失。 192d细胞遗传学复发予DLI后完全缓解(CR)。 458d血液学复发,予联合化疗加DSI后再次达CR。随访至今,患者于Allo-HSCT后567d,DSI后79d仍无病存活。结论:DLI≤0.2×108MNC/kg是安全有效的。在血液学水平复发的患者,单用化疗或DLI疗效有限,联合化疗加DSI可使疗效提高,且无明显的并发症发生。     

ABO主血型不合的非清髓性异基因造血干细胞移植2例

目的：观察ABO主血型不合的非清髓性异基因造血于细胞移植(NST)治疗2例慢性髓细胞自血病(CML)患者的耐受性、疗效及其ABO血型转变。方法：采用氟达拉宾、白消安、抗人淋巴细胞球蛋白和骁悉的非清髓性预处理，异基因造血干细胞移植，移植后2周开始供者淋巴细胞输注(DLI)，每例5～6次；应用STR—PCR及染色体核型分析检测供者嵌合体；每半月～1个月监测血型。结果：2例患者移植后造血恢复较快，骨髓细胞混合嵌合体形成分别为 15～ 23d，完全嵌合体形成为 23～ 43d；例1血型为O型，于 388d血型转变为供者血型A型，移植后6个月细胞遗传学水平复发．DLI后Ph染色体转阴，但发生皮肤慢性移植物抗宿主病。例2于 45d血型由A型转变为供者血型AB型，移植后5个月与1年2次出现纯红细胞再生障碍性贫血表现，均用DLI后红系造血恢复，Ph染色体转阴。结论：ABO主血型不合的NST易出现红系造血延迟及纯红细胞再生障碍性贫血，DLI具有促进供者嵌合体形成，防治复发效应。     

非小细胞肺癌分子靶向治疗药物的研究进展

分子靶向治疗是肺癌治疗的新方法.分子靶向治疗药物包括表皮生长因子受体抑制药、肿瘤新生血管生成抑制药和凋亡诱导药等.与传统细胞毒性化疗药物相比,分子靶向治疗能更特异地作用于肿瘤而毒副反应显著减少.虽然目前多数分子靶向治疗药物对肺癌的疗效不佳,但是厄罗替尼、贝伐单抗等对某些非小细胞肺癌(NSCLC)患者的良好疗效展示了这一研究领域的美好前景.本文对近年来NSCLC分子靶向治疗药物的研究进展作一综述.     

探究动态监测急性T淋巴细胞白血病微小残留病灶的临床意义

目的:探究微小残留病灶(MRD)动态监测在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)中的应用及意义。方法:选取48例T-ALL患儿作为研究对象,追踪监测其不同治疗时间节点的MRD水平,同时进行5年或以上的跟踪随访,分析其临床特征和预后特点,评估患儿3年和5年后的累积生存率,并绘制生存曲线。结果:在诱导治疗后第35天,MRD水平≥1×10~(-4)的患儿,其完全缓解率远低于MRD水平1×10~(-4)的患儿,成功缓解后的复发率也显著高于后者,组间比较差异有统计学意义(P0.05);从远期疗效来看,首次诱导化疗获得完全缓解且MRD1×10~(-4)的患儿3年和5年生存率分别为82.5%和71.2%,而首次化疗获得完全或部分缓解且MRD≥1×10~(-4)的患儿3年和5年生存率分别为34.5%和9.1%,组间比较差异有统计学意义(P0.05)。结论:动态监测MRD水平对T-ALL患儿的复发预测,治疗方案调整及预后判断等具有重要的临床价值。     

新药在原发中枢神经系统淋巴瘤诱导和维持治疗的诊疗体会

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤,其发病率低、恶性程度高、预后差,目前仍无标准治疗方案。早期的手术治疗并没有改善患者预后,联合化疗一定程度提高了疗效但血液学毒性较大,自体造血干细胞移植巩固治疗可进一步提高疗效。近年来随着对PCNSL分子生物信息学的研究进展,新型靶向药物在PCNSL应用中显示出了良好的前景。本文介绍了我中心接受新型靶向药物治疗的5例PCNSL的诊治经过,并对新药在PCNSL中的应用进行综述。     

免疫靶向治疗结合异基因造血干细胞移植治疗成人Ph阴性急性B淋巴细胞白血病

虽然成人费城染色体(Ph)阴性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)化疗缓解率较高，但缓解后易复发，长期生存率仍有待提高。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法迅速发展，极大提高了B-ALL缓解及预后。新兴的免疫靶向药物(单克隆抗体及抗体药物偶联物)为复发难治性患者带来新的希望。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是ALL最重要的治疗手段。如何将不同治疗有效组合进一步改善成人Ph阴性B-ALL生存是重要课题。本综述总结了目前免疫靶向治疗联合allo-HSCT治疗成人Ph阴性B-ALL的最新进展。     

甲磺酸伊马替尼治疗异基因造血干细胞移植后复发的慢性粒细胞白血病五例临床观察

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前惟一能治愈慢性粒细胞白血病（CML）的方法。白血病复发仍是导致移植失败的主要原因之一。在慢性期接受allo-HSCT患者的复发率较低（5％～20％），但在疾病加速期或急变期进行移植，复发率则明显升高（30％％～60％）。移植后复发的治疗主要包括供者淋巴细胞输注（DLI），IFNα和第二次移植。虽然DLI可诱导长期的分子学完全缓解（CR），已成为治疗allo-HSCT后复发CML患者的首选方法，但同时可引起移植物抗宿主病（GVHD），骨髓抑制，甚至死亡。