雷公藤甲素对生殖系统毒性的研究进展

雷公藤甲素为雷公藤的主要活性成分之一,也是雷公藤片、雷公藤多苷片等制剂的主要有效成分。它具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等药理作用,是热点研究的天然活性化合物。但是,雷公藤甲素的副作用在很大程度上影响了其在临床上的应用,其中对生殖系统的毒性及抗生育作用尤为明显,特别是对雄性生殖系统的影响。综述了雷公藤甲素对男性睾丸、附睾和精子等,以及对女性生殖系统的损害及作用机制,并建议系统开展配伍减毒增效的研究,实现对配伍雷公藤甲素安全窗口的拓宽优化,为安全有效地应用于临床提供有力依据。     

雷公藤甲素对炎症及免疫功能的影响

雷公藤甲素能减轻巴豆油合剂诱发的小鼠耳部水肿;对醋酸所致小鼠扭体反应有明显的抑制作用;对细胞膜有稳定作用。甲素可明显提高大鼠血清总补体含量;抑制初次免疫反应的溶血素的形成;对腹腔巨噬细胞的吞噬活性似有一定程度的抑制。甲素对再次免疫反应的抗SRBC的抗体形成无明显抑制,大剂量甲素可使大鼠睾丸精子形成受到抑制,心、肝、肾组织出现变性,脾小体变小,淋巴细胞减少,口服及皮下注射的LD50分别为1195μg/kg及1136μg/kg。     

雷公藤甲素对大鼠肾上腺皮质毒性作用的时间节律性研究

目的观察雷公藤甲素对大鼠肾上腺皮质的毒性作用并探讨其时间节律性,为临床合理用药、降低毒副反应提供实验依据。方法♂SD大鼠30只随机分为3组,包括空白对照组;雷公藤甲素早上用药组40μg.kg-1,qd,8am;雷公藤甲素晚上用药组40μg.kg-1,qd,8pm。连续灌胃7周后断头处死,测定大鼠血浆皮质醇含量,大鼠肾上腺HE染色和透射电镜观察,从功能和形态两方面探讨较长期和不同时辰服用雷公藤甲素对大鼠肾上腺皮质分泌功能的影响、中毒病理改变及其毒性机制。结果早上用药组大鼠血浆皮质醇含量明显低于空白对照组(P<0.05);晚上用药组大鼠血浆皮质醇含量与空白对照组比较无差异,与早上用药组比较差异有显著性(P<0.05)。HE染色观察:早上用药组肾上腺皮质较空白对照组变薄、结构不清、脂质空泡减少,晚上用药组肾上腺皮质较空白对照组略微增厚,束状带增宽,脂质空泡多。电镜观察:早上用药组皮质束状带细胞质中线粒体空泡变性,脂滴少,粗面内质网扩张,周边有核糖体;晚上用药组肾上腺皮质束状带细胞质中线粒体、脂滴、核糖体均较多。结论较长期服用雷公藤甲素对大鼠肾上腺皮质具有毒性作用,且其毒性作用具有时间节律性。     

雷公藤甲素对小鼠免疫功能的抑制作用

研究了雷公藤甲素对小鼠免疫功能的影响。分别用碳粒廓清实验、DNFB诱导小鼠迟发型变态反应实验、T淋巴细胞转化实验和血清溶血素测定方法,观察雷公藤甲素对小鼠免疫功能的影响。发现雷公藤甲素25μg/kg能抑制小鼠的血清溶血素水平;100μg/kg抑制小鼠迟发型变态反应;雷公藤甲素0.3～25μg/ml处理小鼠T淋巴细胞,其受刺激后增殖情况显著差于正常小鼠;以25、50、100μg/kg雷公藤甲素处理的小鼠,吞噬系数α与正常小鼠比较,有免疫抑制的趋势,但无统计学意义。     

雷公藤甲素对新生大鼠心肌细胞搏动的影响

目的 探讨雷公藤甲素对新生大鼠心肌细胞搏动的影响.方法 新生大鼠心肌细胞予0、2.5、5、10、20、40、80、160和200 μmol/雷公藤甲素处理,采用实时细胞分析系统(RTCA)于给药前至给药后20 h连续记录心肌细胞搏动频率的变化.结果 浓度大于等于2.5 μmol/L的雷公藤甲素于给药后10 min可明显...     

雷公藤内酯酮对炎症及免疫功能的影响

目的:研究雷公藤内酯酮(triptonide)对炎症及免疫功能的影响。方法:观察口服给予雷公藤内酯酮对小鼠耳廓急性炎症,毛细血管通透性的影响,以及对小鼠免疫器官指数、碳粒廓清速率、脾细胞抗体、血清溶血素抗体、外周血T淋巴细胞的影响。结果:雷公藤内酯酮1,2,4mg.kg-1能明显抑制小鼠耳廓急性炎症及毛细血管通透性,2,4mg.kg-1能降低胸腺指数、碳粒廓清速率、抑制脾细胞抗体的形成、降低小鼠血清溶血素含量及外周血T淋巴细胞的百分比。结论:雷公藤内酯酮具有抗炎及免疫抑制作用。     

雷公藤甲素毒性及减毒的研究进展

雷公藤甲素是从传统中药雷公藤中提取出来的环氧二萜内酯类化合物,是雷公藤的主要有效成分之一。具有免疫调节、抗炎、抗生育及抗肿瘤等多种生物活性,临床使用广泛,但具有严重的不良反应。大量的研究发现,雷公藤甲素对机体的消化系统、循环系统、泌尿系统、生殖系统及免疫系统等都有比较严重的毒性。总结近几年雷公藤甲素的研究,对其临床前研究中的常见毒性及相应毒性机制做一综述,并列举其增效减毒的方法,为临床上更好的用药提供参考。     

雷公藤甲素生殖毒性及其防治策略研究进展

雷公藤甲素是传统中药雷公藤中最主要的生物活性成分,具有抗癌、抗炎和免疫抑制等功效,临床上用于治疗肿瘤,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病.然而,雷公藤甲素具有严重的生殖毒性,会造成精子数量减少和活力下降,直接损伤睾丸、卵巢和子宫等,其毒性机制主要与氧化应激、线粒体损伤,及乳腺癌耐药蛋白、过氧化物酶体增殖物激活...     

雷公藤甲素对胰腺癌干细胞的影响

目的探讨雷公藤甲素（TPL）对胰腺癌干细胞的影响。方法利用不同浓度TPL处理人胰腺癌细胞PANC 1,流式细胞术检测胰腺癌干细胞相关分子CD44、CD24、ESA、CD133及ALDH1表达,流式分选CD＋44、CD＋24ESA＋表型的PANC 1细胞作为干细胞,再分别通过体外细胞球体形成实验及NOD/SCID小鼠体内移植瘤成瘤实验,验证TPL对胰腺癌干细胞成球及成瘤能力的影响。结果10,25 nmol&#8226;L－1 TPL可抑制PANC 1细胞表面CD44、CD24、CD133及ALDH1表达,并可以抑制胰腺癌干细胞成球能力［对照组成球（30±4）个,5 nmol&#8226;L－1TPL组（13±2）个,10 nmol&#8226;L－1TPL组（5±1）个,P＜0.01］及成瘤能力（抑瘤率76.5%）。结论TPL能够抑制胰腺癌干细胞功能,可能是其抑制胰腺癌的机制之一。     

雷公藤内酯醇抑制大鼠脑局灶性缺血再灌注后脑组织IL-1βmRNA表达的研究

目的　观察雷公藤内酯醇 (Triptolide ,TL)对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑组织内IL 1βmRNA水平变化的影响 ,探讨雷公藤内酯醇对大鼠局灶性缺血再灌注脑损伤保护作用的机制。方法　建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型 ,观察应用雷公藤内酯醇 (0 2和 0 4mg·kg-1)对大鼠脑组织微血管内附壁中性粒细胞计数 ,以及神经功能受损程度的影响。应用RT PCR技术 ,检测大中动脉闭塞侧脑组织IL 1βmRNA表达水平的变化情况。结果　与对照组比较 ,雷公藤内酯醇两治疗组大脑中动脉闭塞侧微血管内附壁中性粒细胞计数、脑组织IL 1βmRNA水平均明显下降。神经功能受损程度也明显改善。结论　雷公藤内酯醇具有明显抑制缺血再灌注大鼠脑组织内IL 1βmRNA表达、降低IL 1β含量和抑制白细胞浸润的作用。这可能是雷公藤内酯醇对大鼠缺血再灌注脑损伤保护作用的机制之一     

雷公藤内酯醇在大鼠体内的组织分布

目的：建立雷公藤内酯醇的反相高效液相色谱分析方法,并对其在大鼠的组织分布进行测定。方法：用HPLC紫外检测方法测定大鼠i.v.雷公藤内酯醇后各组织中药物的含量。结果：大鼠i.v.200μg/kg的雷公藤内酯醇后药物在体内分布广泛,以肺、肝、肾中分布较高,各组织的药物含量于给药后5min最高,60min后显著下降。结论：雷公藤内酯醇在大鼠体内分布快且广泛,消除也快,且可穿越血脑屏障和血睾屏障分布到脑和睾丸中。     

雷公藤内酯醇对大鼠胶原性关节炎和免疫功能的影响

目的研究雷公藤内酯醇(TP)对胶原性关节炎(CIA)的治疗作用。方法制备鸡Ⅱ型胶原诱导的CIA大鼠模型,im给予地塞米松2.0 mg·kg-1或TP 0.1,0.2和0.4 mg·kg-1,每3天1次,连续35 d,正常对照和模型对照组im给予等体积生理盐水。实验过程中观察CIA大鼠的一般情况、足爪肿胀度和关节炎指数的变化。给药结束后第2天,3%巴比妥钠麻醉处死大鼠,取足爪组织制备组织切片观察病理变化;无菌取脾制备脾细胞悬液,用MTT法检测脾T细胞和B细胞增殖反应;制备10%脾组织匀浆,用ELISA法检测脾组织白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6;心脏取血,制备血清用ELISA法测定血清中抗CⅡ抗体水平。结果与正常对照组比较,模型对照组大鼠关节红肿,表面皮肤发亮充血,关节炎指数上升,脾T细胞和B细胞增殖反应、血清中抗CⅡ抗体水平和脾组织中IL-1β,TNF-α和IL-6水平明显升高(P<0.01),大鼠足爪皮下组织细胞排列紊乱且有大量炎性细胞浸润及血管增生。im给予TP 0.2和0.4 mg·kg-1可改善CIA大鼠一般状况,明显抑制CIA大鼠足爪肿胀(P<0.01);降低关节炎指数,在第22,26,30和35天由模型对照组的7.3±0.7,6.3±0.8,4.7±0.7和4.3±0.2分别降低到5.6±0.6,4.9±0.7,3.9±0.5,2.8±0.7和5.1±0.8,4.1±0.4,3.3±0.6,2.7±0.6;抑制脾T和B细胞增殖反应;血清中抗CⅡ抗体水平显著降低,A490 nm由模型对照组的0.765±0.018降低到0.583±0.024和0.575±0.034(P<0.01);脾组织中IL-1β由(159±23)ng·L-1降低到90±15和(79±15)ng·L-1(P<0.01),TNF-α由(125±23)ng·L-1降低到94±16和(83±17)ng·L-1(P<0.01),IL-6由(250±16)ng·L-1降低到193±18和(180±18)ng·L-1(P<0.01);能明显改善大鼠足爪组织病理改变,炎性细胞浸润及血管明显减轻(P<0.05)。TP 0.1 mg·kg-1对上述指标无明显影响。结论 TP对Ⅱ型胶原诱导的CIA具有一定的治疗作用。     

哮喘豚鼠内皮素-1及其基因表达和雷公藤内酯醇的影响

目的 研究哮喘豚鼠肺组织中内皮素系统基因表达和雷公藤内酯醇(TP)的影响。方法 放免法测定肺组织ET-1,逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)方法检测ET-1、ETA、ETB和ECE的mRNA表达量。结果 ①哮喘组各指标均有不同程度的升高。首次激发哮喘后,ET-1在4 h升高最明显,而ET-1mRNA、ETAmRNA和ECEmRNA均在2 h升高最明显,较对照组增加(P<0.01),ETBmRNA升高不明显。哮喘2 wk组除ECEmRNA外,各指标均增加(P<0.01,P<0.05)。②较哮喘组,TP干预组在首次激发哮喘后,各指标即刻均有下降,但差异不显著,2～8 h后下降明显(P相似文献   

糖尿病大鼠肾皮质节活化正常T细胞表达与分泌因子和desmin表达及其干预的研究

目的：研究糖尿病大鼠肾皮质RANTES和desmin表达及雷公藤内酯醇对其干预作用。方法 SD大鼠随机分为正常组（ NG）、模型组（ DM）和小、大剂量雷公藤内酯醇组（T1,T2：0．2,0．4 mg? kg－1）,灌胃。实验第4,8,12周,检测各组5只大鼠的血糖、肾重、24 h尿白蛋白;同时观察肾皮质中RANTES和demin mRNA的表达。结果 DM组,肾皮质RANTES和demin的表达在第4,8,12周较NG组显著升高（ P ＜0．05）,且从第4周末起,逐渐增高到12周末（ P ＜0．05）;T1、T2组较DM组表达量显著降低（ P ＜0．01）;且T2组较T1组各周的表达更低（ P＜0．05）;从第4周末起,T1组的RANTES mRNA表达逐渐下降至12周末（ P＜0．05）;与第4周末相比,T2组的RANTES mRNA表达在第12周末显著下降（ P＜0．01）;T1组和T2组的desmin mRNA表达在第12周末均较第4周末均显著下降（ P＜0．05）。 DM组RANTES mRNA的表达与desmin mRNA的表达和24 h尿蛋白显著正相关。结论雷公藤内酯醇可能通过抑制糖尿病大鼠肾皮质RANTES的过度表达,缓解足细胞损伤,减轻蛋白尿。     

Effects of triptolide on pharmacokinetics of fenofibrate in rats and its potential mechanism

1. Triptolide and fenofibrate are often used together for the treatment of nephrotic syndrome in Chinese clinics.

2. This study investigates the effects of triptolide on the pharmacokinetics of fenofibrate in rats and it potential mechanism.

3. The pharmacokinetics of fenofibrate (20?mg/kg) with or without triptolide pretreatment (2?mg/kg/day for seven days) were investigated. Additionally, the inhibitory effects of triptolide on the metabolic stability of fenofibrate were investigated using rat liver microsome incubation systems.

4. The results indicated that the C_max (35.34?±?7.52 vs. 30.43?±?6.45?μg/mL), t_1/2 (6.17?±?1.15 vs. 4.90?±?0.82?h) and AUC_(0–t) (468.12?±?35.84 vs. 416.35?±?32.68?mg?h?L^?1) of fenofibric acid decreased significantly (p?<?.05). The T_max of fenofibric acid increased significantly (p?<?.05) from 5.12?±?0.36 to 6.07?±?0.68?h. Additionally, the metabolic stability of fenofibrate was prolonged from 35.8?±?6.2 to 48.6?±?7.5?min (p?<?.05) with the pretreatment of triptolide.

5. In conclusion, these results indicated that triptolide could affect the pharmacokinetics of fenofibric acid, possibly by inhibiting the metabolism of fenofibrate in rat liver when they were co-administered.

     

雷公藤内酯醇对Raji细胞血管内皮生长因子表达的影响

目的:研究雷公藤内酯醇与Raji细胞上血管内皮生长因子(VEGF)表达的关系,探讨其抗肿瘤的机制.方法:在体外培养的Raji细胞上,采用免疫细胞化学、RT-PCR的测定方法.结果:雷公藤内酯醇(浓度为25 nmol·L-1)作用于Raji细胞24 h后血管内皮生长因子VEGFmRNA及蛋白的表达较对照组明显降低.结论:雷公藤内酯醇可降低Raji细胞系(非何杰金淋巴瘤B细胞系)上VEGF的表达,从而抑制肿瘤的生长.     

Influence of grapefruit juice on pharmacokinetics of triptolide in rats grapefruit juice on the effects of triptolide

1.?Triptolide, a major pharmacological component isolated from Tripterygium wilfordii Hook F (TWHF), is a substrate of both CYP3A4 and P-glycoprotein (P-gp).

2.?This study investigates the effects of GFJ on the pharmacokinetics of triptolide in rats.

3.?The pharmacokinetics of orally administered triptolide with or without GFJ pretreatment were investigated. A mechanistic study was also undertaken using the Caco-2 cell transwell model and rat liver microsomes incubation systems to support the in vivo pharmacokinetic data.

4.?The results indicated that coadministration of GFJ could increase the systemic exposure of triptolide significantly, including area under the curve (828.58?±?79.72 versus 541.53?±?45.23?ng·h/mL) and maximum plasma concentration (273.58?±?27.98 versus 193.67?±?10.08?ng/mL). The apparent permeability of triptolide across the Caco-2 cell transwell model increased significantly with the pretreatment of GFJ (from 1.62?±?0.25?×?10^?6 to 2.51?±?0.41?×?10^?6 cm/s), and the metabolic stability of triptolide was also increased from 32.6?±?5.1 to 52.5?±?7.8?min with the pretreatment of GFJ, and the difference was significant (p?5.?In conclusion, GFJ could increase the systemic exposure of triptolide in rats, when GFJ and triptolide was coadministered, and it might work mainly through increasing the absorption of triptolide by inhibiting P-gp, or through slowing down the metabolism of triptolide in rat liver by inhibiting the activity of CYP3A4.