4-1BB(CD137/ILA)与免疫细胞相互关系研究进展

4 1BB(CD137 ILA)是神经生长因子受体 (NGF R) 肿瘤坏死因子受体 (TNF R)家族的成员之一 ,它介导的协同刺激信号能促进T细胞活化、增殖、分化 ,也能诱导T细胞凋亡。 4 1BB既能协同CD2 8对T细胞的共刺激作用 ,也能不依赖于CD2 8而发挥共刺激效应。 4 1BB通过胞浆末尾区的聚集 ,与肿瘤坏死因子受体相关因子 2 (TRAF2 )交联 ,依次活化ASK 1、JNK SAPK或p38MAP ,启动级联放大效应。活化B细胞表达 4 1BB配体 (4 1BBL)。 4 1BB单抗调高NK细胞杀伤肿瘤的活性。 4 1BB通过双向信号转导 ,使单核细胞活化、增殖 ,并促进单核细胞的粘附作用。     

4—1BB（CD137／ILA）与免疫细胞相互关系研究进展

4－1BB（CD137／ILA）是神经生长因子受体（NGF－R）／肿瘤坏死因子受体（TNF－R）家族的成员之一，它介导的协同刺激信号能促进T细胞活化、增殖、分化，也能诱导T细胞凋亡。4－1BB既能协同CD28对T细胞的共刺激作用，也能不依赖于CD28而发挥共刺激效应。4－1BB通过胞浆末尾区的聚集，与肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）交联，依次活化ASK－1、JNK／SAPK或p38 MAP，启动级联放大效应。活化B细胞表达4－1BB配体（4－1BB L）。4－1BB单抗调高NK细胞杀伤肿瘤的活性。4－1BB通过双向信号转导，使单核细胞活化、增殖，并促进单核细胞的粘附作用。     

4-1BBL的分子特性及4-1BB／4-1BBL信号传导在肿瘤免疫治疗的应用

4-1BB/4-1BBL是一组重要的共刺激分子，起初对于4-1BB/4-1BBL研究主要集中于4-1BB作为T细胞表面分子的共刺激作用。最近的证据显示，4-1BBL不只表现一个共刺激分子配基的作用，在本综述中，我们讨论了4-1BBL作为共刺激分子配基的作用：如对CD8^ T细胞的优先增殖和刺激作用，并进一步地讨论了4-1BB/4-1BBL所介导的双信号传导机制，在肿瘤细胞表面表达4—1BBL所引发的免疫机制做一回顾，探讨其用于肿瘤免疫治疗的价值。     

4-1BB／4-1BBL在T细胞免疫应答及疾病发生中的作用

共刺激分子4-1BB和4-1BB配体（4-1BBL）属于肿瘤坏死因子／肿瘤坏死因子受体（TNF／TN—FR）超家族的重要成员,分别表达在活化的T细胞及树突状细胞（DC）上。4-1BB与4-1BBL相互作用产生的共刺激信号能够促进T细胞增殖、分化以及细胞因子的产生。4-1BB／4—1BBL信号途径在自身免疫性疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的发生、发展过程中起着重要的免疫调节作用。干预调节4-1BB／4-1BBL信号途径有望为疾病的免疫治疗提供新的思路。     

协同刺激分子4-1BB和CD28对人外周血不同T细胞亚群的激活作用

目的 :探讨 4 1BB/ 4 1BBL协同刺激信号在CD4 和CD8 T细胞活化、增殖中的作用 ,并与CD2 8/B7信号作比较。方法 :用抗CD3单抗 (mAb)刺激人外周血单个核细胞 (PBMC)。用阻断型抗 4 1BBLmAb和抗CD80mAb ,分别阻断 4 1BB/ 4 1BBL和CD2 8/B7 1协同刺激信号。利用流式细胞术 (FCM)检测CD4 T细胞、CD8 T细胞的增殖率、CD8/CD4T细胞的比值变化和细胞分泌IFN γ的情况。结果 :用抗 4 1BBLmAb和抗CD80mAb阻断相应的协同刺激途径后 ,CD4 和CD8 T细胞的增殖和细胞分泌IFN γ的水平均明显下降。培养 8d,抗CD3mAb单独刺激组CD8/CD4T细胞的比值为 1.98± 0 .0 6 ;抗 4 1BBLmAb阻断组CD8/CD4T细胞的比值下降为 0 .96±0 .0 3;而在抗CD80mAb阻断组 ,其比值上升为 2 .6 9± 0 .16。结论 :4 1BB分子可在CD4 T细胞和CD8 T细胞的活化、增殖中提供协同刺激信号。 4 1BB分子所介导的协同刺激信号 ,在CD8 T细胞活化及增殖中发挥了更为重要的作用 ;而CD2 8分子所介导的协同刺激信号则更有利于CD4 T细胞的活化     

共刺激分子:4-1BB和4-1BB配体的研究进展

4 1BB和 4 1BB配体 (4 1BBL)属于肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子受体 (TNF TNFR)超家属成员。近年研究发现 ,4 1BB和 4 1BBL相互作用产生的共刺激信号在机体免疫应答 ,如肿瘤免疫、移植免疫等中起重要作用。因此 ,调节 4 1BB 4 1BBL信号有望成为临床治疗恶性肿瘤 (特别是低免疫原性肿瘤 )和器官移植等所致的免疫功能紊乱的有效手段之一。     

4-1BBL的分子特性及4-1BB/4-1BBL信号传导在肿瘤免疫治疗的应用

4 1BB/ 4 1BBL是一组重要的共刺激分子 ,起初对于 4 1BB/ 4 1BBL研究主要集中于 4 1BB作为T细胞表面分子的共刺激作用。最近的证据显示 ,4 1BBL不只表现一个共刺激分子配基的作用 ,在本综述中 ,我们讨论了 4 1BBL作为共刺激分子配基的作用 :如对CD8+ T细胞的优先增殖和刺激作用 ,并进一步地讨论了 4 - 1BB/ 4 1BBL所介导的双信号传导机制 ,在肿瘤细胞表面表达 4 - 1BBL所引发的免疫机制做一回顾 ,探讨其用于肿瘤免疫治疗的价值。     

抗人4-1BB功能性单克隆抗体的研制及生物学特性研究

研制鼠抗人4-1BB功能性单克隆抗体及其在T细胞活化、增殖及信号转导中的作用。以小鼠肾肿瘤细胞转染人4- 1BB基因的细胞株4-1BB/293T为免疫原.采用B淋巴细胞杂交瘤技术,获取分泌特异性4-1BB单抗的杂交瘤细胞株。以体内诱生法产生腹水,Protein G亲和层析法进行纯化,快速定性试纸法鉴定单抗的亚类,MTT法检测单抗对T细胞的刺激作用,流式法检测单抗对T细胞凋亡的影响。结果显示:成功获得1株持续分泌特异性抗人4-1BB单抗的细胞株(命名为5D5).属于IgG2b。该单抗能特异识别人4-1BB分子,介导有效的共刺激信号,体外促进T细胞的增殖,抑制活化诱导的T细胞凋亡。总之,成功获得1株功能性4-1BB单抗,具有重要的研究和潜在应用价值。     

小鼠髓系树突状细胞4-1BB及4-1BBL表达调节

探讨小鼠髓系树突状细胞(bone marrow-derived dendritic cells,BMDC)共刺激分子4-1BB及其配体4-1BBL表达的变化。将促DC成熟活化因子CD40L-CHO、TNF-α、LPS和IFN-γ,免疫负性调节因子IL-10以及各成熟活化因子与IL-10联合加入BMDC中,观察BMDC上4-1BB及4-1BBL表达的变化。结果显示,加入成熟活化因子的各组BMDC上4-1BB及4-1BBL表达与对照组相比有显著上调(P<0.05)。而IL-10组与对照组相比两者的表达显著下调(P<0.05),且各成熟活化因子与IL-10联合应用与单用IL-10组相比,BMDC上4-1BB和4-1BBL表达上调,有显著性差异(P<0.05)。提示成熟活化因子不仅能上调BMDC上4-1BB和4-1BBL的表达并且能有效拮抗mIL-10对BMDC上4-1BB和4-1BBL表达的下调作用。     

共刺激分子：4—1BB和4—1BB配体的研究进展

4-1BB和4-1BB配体(4-1BBL)属于肿瘤坏死因子，月中瘤坏死因子受体(TNF/TNFR)超家属成员。近年研究发现，4-1BB和4-1BBL相互作用产生的共刺激信号在机体免疫应答，如肿瘤免疫、移植免疫等中起重要作用。因此，调节4-1BB/4-1BBL信号有望成为临床治疗恶性肿瘤(特别是低免疫原性肿瘤)和器官移植等所致的免疫功能紊乱的有效手段之一。     

一种新的T细胞共刺激分子——4-1BB

4 1BB是一种新发现的T细胞共刺激分子 ,属于TNFR NGFR超家族成员 ,近年来发现它在T淋巴细胞的活化、增殖、分化及凋亡等诸多方面发挥了重要的生物学功能。 4 1BB介导的活化信号主要是通过TPKp5 6 lck和TRAF的途径转导入胞内。本文拟就 4 1BB的有关问题作一综述。     

CD137/CD137L在抗病毒免疫中作用的研究进展

病毒持续感染常导致抗原特异性T细胞功能损害,病毒则可逃避免疫监视以致不能被清除.CD137/CD137L是除CD28/B7以外另一对具有多种活性的T细胞共刺激分子,在抗病毒免疫中有重要调节功能,尤其对增强和维持CD8+T细胞应答起关键作用.近年研究表明,CD137/CD137L在抗病毒免疫治疗中具有潜在的临床应用价值.     

4-1BB信号对小鼠树突状细胞表面TLR4表达的调节

目的 探讨4-1BB（CD137）激发型单克隆抗体2A对小鼠骨髓来源的树突状细胞（DC）表面TLR4表达的调节.方法 用不同剂量2A、LPS以及2A与LPS联合,或用LPS预刺激后再加入2A,以流式细胞术检测这些处理因素作用下DC表面TLR4表达情况.结果 LPS可下调DC TLR4的表达,下调作用可维持24 h,而2A可使DC TLR4的表达上调,上调作用可维持12 h,并可拮抗LPS对TLR4的下调作用.用LPS预处理DC后再加入2A,也可拮抗LPS的下调作用.结论 4-1BB信号可以上调DC表面TLR4的表达.     

026 一种新的T细胞共刺激分子——4-1BB

4-1BB是一种新发现的T细胞共刺激分子,属于TNFR/NGFR超家族成员,近年来发现它在T淋巴细胞的活化、增殖、分化及凋亡等诸多方面发挥了重要的生物学功能.4-1BB介导的活化信号主要是通过TPKp56lck和TRAF的途径转导入胞内.本文拟就4-1BB的有关问题作一综述.     

4-1BB在人外周血γδT细胞活化中的协同刺激作用

采用结核杆菌(Mtb)低分子多肽刺激人外周血单个核细胞,流式细胞术(FCM)检测不同活化时相γδT细胞膜表面4-1BB分子的表达;用阻断型4-1BB配体(4-1BBL)单抗阻断4-1BB/4-1BBL信号,FCM检测γδT细胞的增殖比率和细胞内产生IFN-γ的情况,同时与阻断CD28/B7-1信号相比较。结果显示,静止的γδT细胞膜表面不表达4-1BB分子,Mtb抗原刺激后6 h,4-1BB即有明显表达(29.71%),48 h达到高峰(49.79%);与未阻断组相比,阻断4-1BB/4-1BBL信号,γδT细胞的增殖效应和细胞内IFN-γ的产生均明显下降(P<0.01),与CD28/B7-1信号阻断组相比,差异无显著性(P>0.05)。提示4-1BB/4-1BBL信号同CD28/B7-1信号一样,可为γδT细胞活化提供协同刺激作用。     

共刺激分子4-1BB与类风湿性关节炎

共刺激分子4-1BB及其配体4-1BBL属于肿瘤坏死因子超家族成员,为、T细胞的活化、增殖提供第二信号,并可促进细胞因子的分泌。类风湿性关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病,已证实T细胞功能的偏移及细胞因子表达异常在RA的免疫炎症损伤的发生发展过程中起着重要作用,而4-1BB作为RA发病机制中的关键性因素已成为目前研究的热点,通过干预4-1BB／4—1BBL信号途径对RA进行免疫治疗也已是当前的研究方向。     

4-1BB （CD137） Ligand Enhanced Anti-Tumor Immune Response against Mouse Forestomach Carcinoma In Vivo

Cancer occurrence and development has been demonstrated to be associated with escape from immune surveillance, and low eostimulatory molecules expression has been considered as one of the important reasons for cancer evading the immune system. 4-1BB （CD137） is a costimulatory molecule expressed on the surface of activated T cells. Interaction of 4-1BB with its natural ligand （4-1BBL） expressed on antigen presenting cells （APCs） has been shown to amplify T-cell mediated immunity. We therefore examined whether murine cancer cells expressing 4-1BBL could produce antitumor effects in inoculated mice. Mouse forestomach carcinoma （MFC） cells were transfected with 4-1BBL gene （MFC/4-1BBL）. The proliferation of the transduced cells in vitro was not different from that of parental cells. However, MFC/4-1BBL cells developed small tumors and induced higher cytotoxicity of tumor infiltration lymphocyte （TIL）. Production of cytokines （IFN-γ TNF-α and IL-2） in serum and cytotoxic T lymphocyte （CTL） activity of splenocytes from mice immunized with mitomycin C （MMC）-treated MFC/4-1BBL cells were significantly higher than that from mice immunized with MMC-treated parental MFC and MFC/ pMKITneo cells. These results suggest that modification of cancer cells with 4-1BBL gene can produce antitumor immune responses.     

CD28／CTLA4：B7在T细胞激活和效应过程中的共刺激作用

抗原特异性Ｔ细胞的激活需要ＴＣＲ－ＣＤ３复合体接受抗原提呈细胞提呈的抗原信息，同时还需多种辅助分子提供的共刺激信号。ＣＤ２８／ＣＴＡＬ４：Ｂ７介导的共刺激信号在ＣＤ４ Ｔ细胞激活、ＣＤ８Ｔ细胞杀伤活性的诱导和效应过程中起重要作用。本文综述了ＣＤ２８／ＣＴＬＡ：Ｂ７的分子特性，在Ｔ细胞激活、效应过程中的共刺激作用，ＣＤ２８介导的信号传导途径及在肿瘤免疫、移植免疫研究中的意义。     

4-1BB信号拮抗肿瘤细胞培养上清诱导的树突状细胞凋亡

为研究4-1BB信号拮抗肿瘤细胞培养上清诱导的树突状细胞(DC)凋亡的作用,采用rmGM-CSF联合rmIL-4诱导小鼠骨髓细胞分化为未成熟树突状细胞(imDC),分别经rmTNF-α、4-1BB激发型单克隆抗体(2A)或TNF-α联合2A激发DC成熟。未成熟或成熟DC分别与不同浓度的肿瘤培养上清混合培养。流式细胞仪测定DC表面CD80、CD86的表达,3H-TdR掺入法测定DC激发T细胞活化增殖能力;JAM法测定未成熟或成熟DC与肿瘤上清混合培养后DNA片断形成率。结果显示:经2A或TNF-α刺激后,DC激发T细胞活化的能力显著提高;5%、10%、20%、50%小鼠肿瘤细胞株A20或B16培养上清与未成熟DC共育24h后,DNA片断形成率分别为16%、29%、41%、51%和20%、27%、37%、58%,且该效应具有时间依赖性;DC经2A或TNF-α激发48h后,不同浓度肿瘤培养上清诱导DNA片断形成率显著降低。因此,肿瘤细胞可以通过分泌可溶性因子诱导未成熟DC凋亡;4-1BBmAb能促进DC的发育成熟,并能有效地抑制肿瘤细胞培养上清诱导的DC凋亡。