胰岛B细胞凋亡与1型糖尿病

胰岛B细胞凋亡与死亡受体Fas及其配体（FasL）系统、Bcl－2家族、胱氨酸门冬氨酸蛋白裂解酶（caspase）家族及线粒体的功能密切相关,同时受胰岛素、葡萄糖等多种因素的影响。浸润细胞可通过FasL、穿孔素／颗粒酶B,肿瘤坏死因子－α、干扰素－γ、白介素－1β以及一氧化氮等多效应分子导致胰岛B细胞凋亡,而通过去除和（或）抑制促凋亡因素如诱导免疫耐受、免疫豁免,阻断凋亡效应分子作用以及直接干预细胞凋亡过程等均可阻止或延缓胰岛B细胞的凋亡,将为临床1型糖尿病的防治提供新的途径。     

腹腔注射胰岛素与B链肽对NOD鼠胰岛FasL/Fas系统表达的影响

目的　观察腹腔注射胰岛素或B链肽 (9～ 2 3)对NOD鼠胰岛FasL/Fas系统表达的影响。　方法　 96只雌性NOD鼠随机分为B1、B2和B3三组 ,每组 32只。于 4周龄分别腹腔注射胰岛素、胰岛素B链肽和PBS ,15周龄检测胰腺Fas、FasL、CPP32蛋白 ,及IFN γ、IL 10、Fas、FasL和CPP32mRNA的表达水平。并观察 30周龄糖尿病的累积发病率。　结果　B1组和B2组较B3组糖尿病初发时间延迟 (2 2、2 4、17周 ) ,发病率下降 (37%、32 %、72 % ) ,胰岛炎积分明显减轻 (P <0 0 1) ,胰腺IFN γ、Fas、CPP32mRNA的表达 ,B1组和B2组较B3组明显减弱 (P <0 0 1) ,B1组和B2组胰腺IL 10的表达较B3组明显增强 (P <0 0 1) ,FasLmRNA的表达三组间均无统计学差异 ;胰岛细胞及炎症细胞Fas、CPP32蛋白表达 ,B1组和B2组明显弱于B3组 (P <0 0 5 )。FasL蛋白在胰岛细胞和炎症细胞的表达 3组间无统计学差异 (P >0 0 5 )。　结论　胰岛素和胰岛素B链肽免疫NOD鼠可下调Th1细胞和细胞因子效应 ,上调Th2细胞和细胞因子效应 ,进而下调胰岛 β细胞和炎症细胞FasL/Fas凋亡通路 ,延缓糖尿病发病。     

Fas、FasL与1型糖尿病

1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病 ,β细胞凋亡在其发病中起了一定作用 ,Fas/FasL系统参与 β细胞凋亡。Fas是死亡因子 ,FasL是其受体 ,表达Fas的细胞和表达FasL的细胞或抗Fas抗体结合均可导致表达Fas的细胞凋亡。正常胰腺细胞不表达Fas,胰岛炎时 ,许多细胞因子和炎症介质可诱导胰岛β细胞表达Fas,从而被表达FasL的细胞 (T细胞或胰岛α及 β细胞 )诱导凋亡 ,导致糖尿病的发生。对Fas/FasL研究可能在 1型糖尿病免疫预防上具有潜在的应用前景。     

胰岛β细胞凋亡的分子机制

胰岛β细胞凋亡在糖尿病的发病中扮演重要角色,1、2型糖尿病β细胞凋亡的分子机制有所不同。在1型糖尿病中,胰岛β细胞主要通过死亡受体介导的信号转导途径及颗粒酶B途径发生凋亡,而在2型糖尿病中,线粒体途径是胰岛β细胞凋亡的主要信号转导途径。多种细胞因子通过激活核转录因子调节相应基因表达,进而调控胰岛β细胞的凋亡。     

1型糖尿病和β细胞凋亡

1型糖尿病是以胰岛 β细胞破坏为特征 ,由T细胞介导的自身免疫性疾病 ,β细胞凋亡在其发病中起一定的作用 ,Fas FasL系统参与 β细胞凋亡。Fas由死亡诱导信号复合物 (DISC)或前配体结合聚集区 (PLADS)作用途径形成三聚体来传递凋亡信号。由浸润的T淋巴细胞、巨噬细胞等分泌的细胞因子包括白介素 (IL) 1β、肿瘤坏死因子 (TNF) α、干扰素 (IFN) γ直接或间接通过诱导一氧化氮 (NO)合酶产生高浓度NO而对β细胞起破坏作用。对于 β细胞破坏机制的研究可能为 1型糖尿病的防治提供新的措施。     

苦参素对慢性乙型肝炎患者血清Fas、FasL、肿瘤坏死因子-α、白介素-6的影响

Fas与FasL结合可引起表达Fas靶细胞发生凋亡，细胞毒性T细胞(CTLs)介导的细胞免疫在乙型肝炎的发病中起着重要作用，其主要机制是通过FasL介导Fas阳性的肝细胞凋亡，因此Fas／FasL介导的细胞凋亡与乙型肝炎的发生发展有着密切关系。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是由巨噬细胞及单核细胞分泌的一种炎症细胞因子，具有多种生物学效应，是引起肝损伤的重要因素，也可通过TNF受体(TNFR1)介导肝细胞凋亡；白介素-6(IL-6)主要是由巨噬细胞、T细胞、B细胞等产生的一种糖蛋白，具有调节免疫应答，参与机体炎症反应等作用。我们旨在观察苦参素治疗慢性乙型肝炎(CHB)后血清中Fas、FasL、TNF-α、IL-6的水平变化特点，进一步探讨苦参素治疗CHB的作用机制。     

高浓度游离脂肪酸对胰岛β细胞凋亡的影响及其机制的研究进展

高浓度游离脂肪酸可导致胰岛β细胞凋亡,与2型糖尿病发生发展密切相关.其机制可能与胰岛素受体底物、代谢中关键酶、氧化应激、内质网应激、Bcl-2家族、神经酰胺途径、Caspase家族、12-脂氧合酶、蛋白激酶B、G蛋白偶联受体等有关.研究游离脂肪酸对胰岛β细胞凋亡的影响有重要的临床意义.     

Caspase与胰岛β细胞凋亡的关系

半胱天冬蛋白酶(caspase)可通过Fas、肿瘤坏死因子、颗粒酶B、Bcl-2家族等通路激活,参与β细胞凋亡。不同的caspase在β细胞凋亡中所起的作用不尽相同。Caspase-8与caspase-3作为启动酶与效应酶分别在凋亡信号转导途径的上游与下游起重要作用,经过一系列酶联反应,最终引起β细胞发生凋亡的特征性形态学改变。     

K+通道阻断剂四乙胺对小鼠胰岛β细胞凋亡的影响

目的研究K 通道阻断剂四乙胺(TEA)对胰岛β细胞凋亡的影响。方法以γ干扰素(IFNγ) 白细胞介素1β(IL1β)或链脲佐菌素(STZ)作用于小鼠胰岛细胞(NIT细胞),同时加入TEA,通过AnnexinV碘化丙啶(PI)、PI、Rhodamine123染色,采用流式细胞仪检测细胞凋亡与细胞膜电势;用MTT法检测细胞活性。结果IFNγ IL1β或STZ可明显诱导NIT细胞凋亡,诱导组细胞存活率、凋亡率与未诱导组及TEA组差异均有统计学意义(均P<0.01);TEA能抑制诱导的NIT细胞凋亡(均P<0.01)。结论胰岛β细胞凋亡过程中可能也存在K 外流现象,K 通道在胰岛β细胞的凋亡中可能起着重要作用;TEA可抑制凋亡刺激剂诱导的胰岛β细胞凋亡,其效应可能与阻止K 外流有关。     

己酮可可碱对NOD小鼠胰腺、脾脏Fas和FasL表达的影响

环磷酰胺加速NOD小鼠发病,腹腔注射己酮可可碱(pentoxifylline, PTX)后监测糖尿病发病率, 检测胰岛细胞凋亡、胰岛素表达以及胰腺、脾脏Fas和FasL mRNA的表达.结果 提示PTX组糖尿病发病率下降(P<0.05),胰岛细胞凋亡减少,而胰岛细胞胰岛素的表达增加,胰腺FasL mRNA的表达下降(P<0.05),Fas有下降趋势但差异无统计学意义,脾脏Fas和FasL mRNA表达明显增强(P<0.05或P<0.01).     

脂毒性与β细胞凋亡

游离脂肪酸增加可导致脂毒性,使胰岛β细胞凋亡增加,与2型糖尿病发病密切相关。其机制可能与氧化应激、内质网应激、B细胞淋巴瘤蛋白家族、神经酰胺途径、Caspase家族、过氧化物酶体增殖物激活受体途径、胰岛素受体底物-2、12-脂氧合酶、蛋白激酶B途径、G蛋白偶联受体等有关。研究脂毒性与β细胞凋亡的关系有重要意义。     

白介素-1β与2型糖尿病的胰岛B细胞损害

目前认为2型糖尿病亦属炎症性疾病,从炎症角度研究胰岛B细胞功能是2型糖尿病研究的新视点。在2型糖尿病的高糖及脂代谢紊乱等环境中胰岛B细胞可表达前炎症细胞因子白介素-1β。白介素-1β可通过核因子κB、Fas/ FasL、JNK和细胞因子信号释放抑制物(SOCS)-3等途径参与胰岛B细胞损害。而B细胞则可通过表达白介素-1β受体拮抗体抵抗白介素-1β的毒性作用。     

内脂素激活PI3K-Akt和MAPK-ERK1/2信号通路抑制MIN6细胞凋亡

探讨内脂素对胰岛β细胞株MIN6细胞信号通路和棕榈酸诱导细胞凋亡的影响,并探讨其分子机制.人重组内脂素呈剂量和时间依赖性促进MIN6细胞细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,抑制棕榈酸诱导的MIN6细胞凋亡(P<0.05或P<0.01).激活磷脂酰肌醇3激酶(PBK)-Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-ERK1/2信号通路是内脂素抑制MIN6细胞凋亡的分子机制之一.     

FasL,Fas介导的细胞凋亡与肝脏疾病

细胞凋亡、或程序性细胞死亡(PCD)是机体在生长、发育及维持内部平衡过程中发生的正常细胞的生理性死亡现象。近来研究证实FasL(Fas配体)与Fas是介导细胞凋亡的一对膜蛋白。FasL、Fas以膜分子或可溶性分子的形式存在,与参与其信号途径调控的许多细胞内外因子共同组成Fas系统,在维持组织正常发育、控制免疫反应、调节机体生理平     

Visfatin inhibits pancreatic β-cell line MIN6 apoptosis via PI3K-Akt and MAPK-ERK1/2 signaling pathways

探讨内脂素对胰岛β细胞株MIN6细胞信号通路和棕榈酸诱导细胞凋亡的影响,并探讨其分子机制.人重组内脂素呈剂量和时间依赖性促进MIN6细胞细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,抑制棕榈酸诱导的MIN6细胞凋亡(P<0.05或P<0.01).激活磷脂酰肌醇3激酶(PBK)-Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-ERK1/2信号通路是内脂素抑制MIN6细胞凋亡的分子机制之一.     

Visfatin inhibits pancreatic β-cell line MIN6 apoptosis via PI3K-Akt and MAPK-ERK1/2 signaling pathways

探讨内脂素对胰岛β细胞株MIN6细胞信号通路和棕榈酸诱导细胞凋亡的影响,并探讨其分子机制.人重组内脂素呈剂量和时间依赖性促进MIN6细胞细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,抑制棕榈酸诱导的MIN6细胞凋亡(P<0.05或P<0.01).激活磷脂酰肌醇3激酶(PBK)-Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-ERK1/2信号通路是内脂素抑制MIN6细胞凋亡的分子机制之一.     

瘦素与胰岛细胞

瘦素抑制或促进胰岛素 (INS)分泌 ,又可刺激瘦素产生。体内与体外试验均证实瘦素可通过增加脂肪酸氧化和减少其酯化来减少胰岛细胞内甘油三酯的含量 ,通过使一氧化氮水平降低 ,诱导型一氧化氮合酶mRNA的表达下降 ,B细胞淋巴瘤白血病 2 (BCL 2 )等抗凋亡因素的表达增加以实现其阻止脂性凋亡及脂毒性的作用。并且瘦素可通过上调节胰岛细胞内节俭基因———解偶联蛋白 2mRNA表达以达到其下丘脑途径外的产热作用 ,从而调节体内的能量代谢     

一个新的凋亡分子--Trail

细胞凋亡是生物体最重要的生理和病理现象之一,其在癌变机制和维持宿主免疫系统的内稳定方面有着重要的意义和不可缺的调节作用[1].在细胞凋亡的调控系统中,Fas/Fas配体(FasL)已被广泛的研究.新近,肿瘤坏死因子(TNF)家族中的另一个重要分子Trail(TNF-related apoptosis-inducing ligand),或称Apo-2配体在细胞凋亡中的调控作用引起了学者们的极大兴趣和重视[2].本文就Trail的生物学特点,尤其是在T细胞的表达和诱导T细胞凋亡方面的研究近况作一简介.     

系统性红斑狼疮患者外周血TB淋巴细胞Fas FasL表达及与凋亡的关系研究

目的探讨系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血T、B淋巴细胞Fas、FasL表达及与凋亡的关系.方法采用流式细胞术(FCM)检测了30例SLE活动期患者、30例SLE非活动期患者和30名正常人外周血T、B淋巴细胞的凋亡率及Fas、FasL表达率.结果T、B淋巴细胞的Fas表达率依次为:活动期组＞非活动期组＞正常对照组(P＜0.01);FasL的表达率除B淋巴细胞在SLE活动期显著高于正常对照组外(P＜0.01),其余各组间差异无统计学意义;细胞的凋亡率在活动期显著高于非活动期(P＜0.01),而非活动期与正常对照组差异无统计学意义(P＞0.05):SLE的活动性与T或B细胞的Fas、FasL表达率间无相关关系,而与T或B细胞的凋亡率呈正相关(P＜0.01);无论是T或B细胞,Fas、FasL的表达率与凋亡率间无相关性.结论SLE患者体内外周血淋巴细胞的凋亡受到多种因素影响,但最终仍表现为凋亡率的异常增高,特别是活动期SLE,推测外周血淋巴细胞凋亡率的增高在SLE发病机制中起着重要作用.     

胰升糖素样肽1逆转细胞因子诱导胰岛β细胞的程序化细胞死亡因子5表达

目的研究胰升糖素样肽1（GLP-1）对促炎性细胞因子诱导小鼠胰岛β细胞程序化细胞死亡因子5（PDCD-5）等凋亡相关分子表达的影响。方法小鼠NIT-1细胞株与细胞因子混合物加或不加GLP-1孵育24h后,采用膜联蛋白V（Annexin V）和碘化丙啶（PI）标记后进行流式细胞仪分析检测细胞凋亡,通过RT-PCR和Western blot检测PDCD-5、Fas、caspase 3等凋亡相关分子的表达。结果30U/ml白细胞介素1β（IL-1β）＋100U/ml干扰素γ＋100U/ml肿瘤坏死因子α使Annexin V单阳性细胞和Annexin V/PI双阳性细胞明显增多;与对照组相比,细胞因子处理组NIT-1细胞的PDCD-5、Fas及caspase 3 mRNA和蛋白的表达水平显著上调;10nmol/LGLP-1可逆转细胞因子的上述效应。结论促炎性细胞因子通过激活PDCD-5等凋亡信号通路导致胰岛β细胞凋亡,GLP-1对细胞因子所致的PD-CD-5表达和细胞凋亡具有抑制效应。