以c-met为靶点的酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

c-met作为受体酪氨酸激酶,与肿瘤的发生、发展及转移密切相关,c-met激酶是治疗肿瘤的重要靶点。本文主要综述了c-met激酶的作用机制及近年来报道的一系列不同类型的c-met激酶抑制剂,并详细阐述了小分子c-met激酶抑制剂的构效关系。     

小分子激酶抑制剂在肝纤维化治疗中的应用

激酶活性异常或过度表达与包括肝纤维化在内的多种疾病的发生密切相关,已成为治疗这些疾病的重要药物靶点。蛋白激酶中的酪氨酸激酶和丝/苏氨酸以及脂类激酶中的磷脂酰肌醇-3激酶等能够通过调节肝星状细胞的活性及肝内血管生成等直接或间接机制参与肝纤维化的发生和发展。近期研究表明,小分子激酶抑制剂能够通过靶向激酶抑制细胞增殖以及血管生成从而发挥抗肝纤维化作用,有望为肝纤维化治疗提供一种新的治疗手段。本文对酪氨酸激酶、丝/苏氨酸激酶和磷脂酰肌醇-3激酶在肝纤维化中的作用和其参与调节肝纤维化发生发展的细胞信号通路,以及小分子激酶抑制剂在肝纤维化临床前动物模型和临床试验中的最新研究进展进行综述,为肝纤维化的治疗研究提供新的策略。     

微滴式数字PCR在MET基因14外显子迁越突变中的运用

随着口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被陆续批准用于表皮生长因子受体(EGFR)突变,间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排,ROS1重排非小细胞肺癌(NSCLC),新一代肿瘤靶向药物已经逐渐被市场认可。与此同时。另一种受体酪氨酸激酶(RTK),肝细胞生长因子(HGF)受体(MET)的变异(点突变,扩增,蛋白质过度表达和融合)已经在非小细胞肺癌(NSCLC)中被逐步发现。     

以c-Met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

受体酪氨酸激酶c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色,c-Met成为抗肿瘤治疗的重要靶点。HGF/c-Met信号通路与VEGFR等其他通路的相互作用(cross-talk)影响了抗肿瘤药物的作用效果,产生耐药性,因此,多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段。本文介绍了c-Met信号通路与多种膜受体间的相互作用以及由这种相互作用引起的对激酶抑制剂的耐药性,并综述了单靶点和多靶点的小分子c-Met抑制剂的研究进展。     

ROS酪氨酸激酶在胆管癌中表达及靶向治疗应用的研究现状

ROS1基因是一种原癌基因,与UR2肉瘤病毒的v-ros序列同源。ROS1蛋白是一种酪氨酸激酶受体蛋白,其配体未知。ROS1融合基因在多种肿瘤中相继被发现。ROS1融合蛋白作为一种癌蛋白,激活下游的信号转导通路,促进细胞增殖,存活和细胞周期进程,加速了胆管癌发生、发展。ROS激酶抑制剂越来越多地应用于ROS阳性的肿瘤中,ROS激酶抑制剂crizotinib作为一种小分子抑制剂给ROS阳性患者带来了希望。虽然部分患者对crizotinib存在耐药或激酶结构域发生突变,但是ROS激酶抑制剂foretinib可作为对crizotinib耐药或激酶结构域发生突变的患者另一替代治疗。     

ROS融合基因胆管癌的潜在治疗靶点

目的：寻找ROS激酶抑制剂,探索胆管细胞癌可能的新的治疗靶点。方法应用激酶抑制剂TAE684,评估其对融合基因及其下游效应的抑制作用。结果 TAE684对FIG-ROS（S）、FIG-ROS（L）呈剂量依赖性抑制,IC50分别为10 nM、1．8 nM,并能抑制其下游磷酸化作用。结论 FIG-ROS融合基因受某些抑制剂影响,有望成为治疗胆管癌的新靶点。胆管癌及其他肿瘤如肺癌、恶性胶质瘤中均发现ROS融合基因,临床研究需要更广泛地去筛查肿瘤中激活的ROS激酶。     

慢性粒细胞白血病耐伊马替尼机制及治疗进展

尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)伊马替尼(IM)可抑制Bcr-Abl激酶活性,在慢性期慢性粒细胞白血病治疗中有效,但很难达分子学缓解(MR),提示存在酪氨酸激酶抑制剂耐药的白血病细胞(如肿瘤干细胞),致微小残留病长期存在,最终复发。目前,IM耐药的机制不明,有BCR-ABL依赖与非依赖途径两种假说,前者包括BCR-ABL表达增高、激酶点突变等,但单用IM不能治愈疾病,提示需要寻求新的治疗方案以清除肿瘤干细胞。药物联用有望有效作用于肿瘤干细胞,不失为有价值的选择之一。     

非小细胞肺癌靶向性治疗的进展

肿瘤靶向治疗通过针对特异性的靶点来杀死和抑制肿瘤细胞,避免或极大地减少了对正常细胞的伤害,已成为肿瘤研究的热点。目前一些靶向治疗药物在针对非小细胞肺癌(NSCLC)的临床治疗中取得了一定疗效,诸如小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼以及放射免疫治疗药131I-肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体等,另外还有相当一部分靶向治疗药物正处于研究试验阶段。     

小分子血管内皮细胞生长因子受体激酶抑制剂研究进展

血管内皮生长因子受体(VEGFR)属于蛋白酪氨酸激酶家族,其异常表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关.目前,以VEGFR为靶点的肿瘤治疗已成为抗肿瘤研究中十分活跃的领域之一.本文综述了已上市或正处于研究阶段的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂及其在肿瘤治疗中的应用.     

小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展

目的 介绍小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,为其深入研究提供参考.方法 查阅、总结近几年国内、外有关文献.结果与结论 靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂研究有了长足进展.随着小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及构效关系研究的不断深入,为该类抑制剂的合理药物设计提供可能,评价更加成熟,在抗肿瘤领域有较为广阔的应用前景.     

用激酶组学治疗肿瘤新进展

蛋白激酶过度活跃是导致某些肿瘤的病因,蛋白激酶抑制剂的开发成为了抗肿瘤药物的研究热点之一。激酶组学主要通过高通量筛选技术迅速而准确地对整个激酶组（细胞中全部的激酶集合）进行研究,分析显示了在复杂的信号网络中蛋白的功能活性状态。完整的人体蛋白激酶图谱的完成,为开发出肿瘤以及其他疾病的新一代治疗药物提供了重要信息。     

小分子抗肿瘤共价药物的研究进展

共价药物是一类能与靶标形成共价键从而发挥生物学功能的药物。随着多个激酶抑制剂类抗肿瘤共价药物的上市,共价药物重新回到药物发现的视野并成为抗肿瘤化疗药物的研究热点。本文从共价药物的作用机制、药理学优势、开发策略以及近年来出现的抗肿瘤共价药物及候选药物的研究进展进行综述,为新型抗肿瘤共价药物的设计提供参考。     

Src激酶和p38激酶在乙酰肝素酶促进人胃癌细胞迁移和侵袭中的作用及相互关系

目的 探讨Src激酶和p38激酶在乙酰肝素酶促进人胃癌细胞迁移和侵袭中的作用及相互关系.方法 实验设正常对照组(细胞未作其他处理)、人乙酰肝素酶重组蛋白处理组(5、10 μg/ml)以及提前3 h加入Src激酶特异性抑制剂pp2(5 μmol/L)或p38激酶特异性抑制剂SB 203580(1 μmol/L)再加入人乙酰肝素酶重组蛋白(10 μg/ml)作用24 h组.利用划痕损伤实验和Transwell小室基质侵袭实验分别检测各处理组对人胃癌MGC-803细胞迁移和侵袭能力的影响;Western blot法检测各处理组对人胃癌MGC-803细胞、高表达乙酰肝素酶的人胃癌SGC-7901细胞和乙酰肝素酶表达被下调的SGC-7901-Heparanasel(-)细胞中Src激酶、p38激酶、磷酸化Src激酶(p-Src)和磷酸化p38激酶(p-p38)蛋白表达的影响.结果 与正常对照组比较,5和10 μg/ml人乙酰肝素酶重组蛋白均能明显增强人胃癌MGC-803细胞迁移和侵袭能力(P<0.05);与未加抑制剂的人乙酰肝素酶重组蛋白比较,抑制剂pp2和SB 203580均能削弱人乙酰肝素酶重组蛋白增强的人胃癌MGC-803细胞的迁移和基质侵袭能力(P<0.05).10 μg/ml人乙酰肝素酶重组蛋白促进人胃癌MGC-803细胞Src激酶和p38激酶的磷酸化,而SGC-7901-Heparanasel(-)细胞中磷酸化的Src激酶和p38激酶表达水平较SGC-7901细胞明显下调(P<0.01);抑制剂pp2和SB 203580对人胃癌SGC-7901细胞中乙酰肝素酶蛋白表达无明显影响;在人胃癌SGC-7901细胞和MGC-803细胞中,Src激酶的抑制剂pp2抑制磷酸化p38蛋白的表达,而p38激酶的抑制剂SB 203580对磷酸化Src蛋白表达无明显影响.结论 乙酰肝素酶可能通过促进Src激酶磷酸化或p38激酶的磷酸化或先促进Src激酶磷酸化再促进p38激酶的磷酸化,从而促进人胃癌细胞迁移和侵袭能力.乙酰肝素酶-Src激酶磷酸化-p38激酶磷酸化可能是人胃癌细胞内存在的与细胞迁移和侵袭有关的信号转导通路.     

蛋白质组学技术在胰腺癌标志物中的研究进展

目前研究胰腺癌蛋白质组学常用策略主要是表达蛋白质组学、比较蛋白质组学和细胞图谱蛋白质组学.分离技术、鉴定技术和蛋白质芯片是蛋白质组学常用的技术.从血清、胰液、病变组织和激素来研究胰腺癌的标志物,均发现了一些有意义的蛋白质峰.通过对胰腺癌相关蛋白质的分离和鉴定,有助于胰腺癌的早期发现和治疗.     

常用酪氨酸激酶抑制剂的临床应用分析

蛋白激酶在肿瘤发生、发展过程中起重要作用,以其为药物靶点的激酶抑制剂成为近年药物研发与应用的热点。酪氨酸激酶抑制剂具有高选择性、不良反应少的特点,在慢性粒细胞白血病、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、肾细胞癌等多种疾病治疗中显示出较传统治疗药物的优越性,部分已成为治疗肿瘤的一线用药。     

AZD9291与STAT3抑制剂对肺癌细胞H1975的协同效应及机制

目的 探讨AZD9291作用于H1975肺癌细胞后细胞内细胞外调节蛋白激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)和信号传导及转录激活因子3(STAT3)信号通路变化,联合STAT3抑制剂后效应及其可能机制.方法 同浓度单药AZD9291作用于H1975后,Western blot检测磷酸化及非磷酸化STAT3、 ERK、AKT蛋白的表达.MTT法检测AZD9291与STAT3抑制剂单药及联合对细胞增殖的影响.流式细胞术检测单药及联合对细胞凋亡的影响.Western blot检测AZD9291联合 STAT3抑制剂后磷酸化及非磷酸化STAT3蛋白变化情况.结果 单药AZD9291作用细胞后,p-ERK、p-AKT表达降低, p-STAT3增高.两药联合可显著抑制H1975细胞的增殖,强于单药组(P<0.05),表现为协同作用(联合指数<1).双药联合显示出更强的诱导凋亡的作用.联合组与单药组相比下调p-STAT3蛋白作用.结论 AZD9291和STAT3抑制剂联合用药对H1975的增殖有明显抑制作用并可以促进其凋亡的发生,具有协同作用,主要机制为下调p-STAT3蛋白表达.     

哺乳动物雷帕霉素受体选择性抑制剂用于非小细胞肺癌靶向治疗

哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)是一种调控翻译启动的重要分子,以雷帕霉素对mTOR进行抑制,会诱发其上游磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶Akt、丝裂原激活蛋白激酶或胞外信号调节激酶激酶/胞外信号调节激酶等细胞存活信号传导路径的反馈激活而导致肿瘤细胞对雷帕霉素耐药.但同时肿瘤细胞有可能对这些生存信号传导路径更加依赖,即更加"成瘾".若将雷帕霉素与针对这些路径的靶向药物联用,可能进一步提高抗肿瘤的疗效.本文以非小细胞肺癌为侧重对象,介绍了mTOR抑制剂靶向治疗的临床进展.     

ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中80%以上为非小细胞肺癌,由于起病隐匿且缺乏特异性症状,多数患者诊断时已是晚期,放化疗及分子靶向治疗成为其主要的治疗手段。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%~5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。充分了解耐药机制将有助于耐药后的个体化治疗。本文叙述了ALK阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗的关键临床试验,以及有关耐药诊治的相关进展。      

EGFR突变的非小细胞肺癌耐药机制及其克服新策略

表皮生长因子受体(EGVR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)被列为一个与临床相关的、独特的肺癌亚群.虽然EGFR突变的肿瘤患者增加了对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性,但其耐药仍然是一个主要的临床问题.针对原发和获得性耐药不同的分子机制,包括应用第2代或第3代TKI,以及与EGFR下游信号通路抑制剂的组合用药等多项临...