乙型肝炎病毒前C区1896点突变的检测

目的：探讨乙型肝炎病毒(HBV)前C区1896点突变的临床意义。方法：利用PCR-ELISA技术检测38倒HBeAg阴性而HBV DNA阳性的乙型肝炎病毒感染者HBV前C区1896点突变。结果：38例HBeAg阴性而HBV DNA阳性的乙型肝炎病毒感染者检出28例HBV前C区1896变异病毒株，检出率为73．7％。结论：临床HBeAg阴性，HBV DNA阳性感染者多数为HBV l896变异病毒株感染，这些感染者具有传染性，故HBeAg阴性不能作为排除HBV复制和传染性的唯一指标。     

乙型肝炎病毒前C区/BCP区突变及其临床意义

目的探讨利用基因芯片技术检测乙型肝炎病毒(HBV)前C区/BCP区基因突变方法的临床价值及前C区/BCP区基因突变的临床意义。方法应用基因芯片技术检测95例慢性乙型肝炎患者的HBV前C区G1896A(nt1896G→A)、A1814C(nt1814A→C)及HBV C基因启动子(BCP)T1762A、G1764A(nt1762A→T、nt1764G→A)四位点突变,同时检测血清HBV DNA含量及ALT、AST水平。结果95份血清标本中,有91份分别检测到了HBV前C区/BCP区基因突变,阳性率95.8%,其中61896A突变33例(36.3%),A1762T G1764A联合突变64例(70.3%),G1896A A1762T G1764A联合突变22例(24.2%),未检测到A1814C突变毒株。抗-HBe阳性的慢性乙肝患者HBV前C区/BCP区突变率较HBeAg阳性的患者明显增高。G1896A突变后血清ALT水平与未变异组比较有显著性差异(P<0.05),而其他各组的肝功能无显著变化。G1896A A1762T G1764A联合突变后,血清HBV DNA水平较未变异组降低(P<0.05),其他各组间则无显著变化。结论应用基因芯片法测定HBV特定变异位点,可一次同时检测多个突变位点,具有一定的临床应用价值。HBV前C区/BCP区突变对血清HBVDNA水平和肝功能有一定的影响。     

HBV混合感染中前C／cp区变异与HBeAg的相关性研究

目的 研究慢性乙型病毒性肝炎患者血清HBeAg表达与HBV混合感染中前C/C基因启动子cp变异的关系.方法 采用聚合酶链反应扩增HBV-前C/cp基因,以PUC18为载体构建质粒,并进行DNA序列测定后用DNAStar软件包进行序列分析.结果 9例患者体内共构建356份HBV-前C/cp质粒;测序结果显示同一患者体内均存在多种变异形式的HBV-前C/cp基因,HBeAg阳性患者体内多为野生株,而HBeAg阴性患者多为突变株;发现13种热点突变形式,其中12种在HBeAg阴性和HBeAg阳性患者体内分布有显著性差异.结论 HBV前C/cp区基因变异是导致HBeAg阴转的重要原因之一;HBV感染者体内同时存在多种变异形式的病毒株,野生株/突变株的比例波动在一定程度上决定血清HBeAg的水平.     

应用PCR产物直接测序技术测定乙型肝炎病毒前C区基因序列

目的 :测定乙型重型肝炎和慢性乙型肝炎患者血清中乙型肝炎病毒前C区基因序列 ,探讨乙型肝炎病毒前C区基因变异的意义。方法 :采用PCR产物直接测序技术 ,测定 13例乙型重型肝炎和 10例慢性乙型肝炎患者血清中乙型肝炎病毒前C区基因序列 ,并与基因库中来自世界各地的不同基因型的毒株进行比较。结果 :患者血清中乙型肝炎病毒前C区基因序列 ,除发现乙型肝炎病毒前C区基因 1896位存在点变异外 ,还可见 184 6位点变异 ,且乙型重型肝炎患者发生病毒变异的频率明显高于慢性乙型肝炎 (P <0 .0 5 ) ,而 186 2位未检出变异。 1838位核苷酸全部为腺嘌呤核苷酸 (A) ,184 6位核苷酸大多为胸腺嘧啶核苷酸 (T) ,仅 4例发生了G→A点突变。经与不同基因型的毒株进行比较 ,提示沈阳地区流行的乙型肝炎病毒毒株接近美国株。结论 :乙型重型肝炎患者发生病毒变异的频率明显高于慢性乙型肝炎 ;沈阳地区流行的乙型肝炎病毒毒株接近美国株     

乙型肝炎病毒基因前C区1896位点突变与血清谷氨酰转移酶及丙氨酸转氨酶联合分析对乙型肝炎相关性肝癌的早期诊断价值研究

目的分析乙型肝炎病毒(HBV)前C区1896基因突变与γ-谷氨酰转移酶/丙氨酸转氨酶(GGT/ALT比值对乙型肝炎相关性肝癌(HB-HCC)的应用价值。方法收集64例经本院确诊的乙型肝炎性相关疾病患者:慢性乙型肝炎患者(CHB)18例,肝硬化(LC)18例,肝癌(HB-HCC)28例。同时收集患者GGT与ALT生化结果。采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测患者的HBV-DNA水平,然后采用ARMS-PCR法检测HBV基因前C区1896突变。结果 HB-HCC的GGT/ALT比值为(4.3±4.5),与LC(1.7±1.8)和CHB(0.8±1.3)比较差异具有统计学意义(P<0.05)。HB-HCC的前C区1896的突变率为85.7%,高于CHB(38.9%)和LC(55.6%)(P<0.05)。HB-HCC发生HBV前C区1896突变的GGT/ALT比值均值为(4.4±4.9),要高于前C区1896未突变患者(3.7±1.8)。HBV前C区1896突变时,GGT/ALT比值诊断HB-HCC的受试者工作特征曲线(ROC)面积为0.853。结论 HBV前C区1896基因突变和GGT/ALT比值均与乙型肝炎性相关疾病的病情呈正相关,同时联合分析两者对HB-HCC具有一定的诊断价值。     

慢性乙型肝炎患者血清白细胞介素10,12,18、干扰素-γ水平和前C/C区变异的关系

目的 :探讨慢性乙型肝炎患者血清白细胞介素 (IL) 10 ,12 ,18、干扰素 (IFN) γ含量与HBV前C/C区突变的关系。方法 :5 2例慢性乙型肝炎患者和 2 5例健康对照者均于清晨空腹采血 ,以双抗夹心ELISA法检测IL 10、IL 12、IL 18、IFN γ血清含量 ,并同时检测HBV DNA和乙肝病毒血清学标志 ,在HBV DNA阳性病例中应用微板核酸杂交技术检测前C/C区基因突变。结果 :33.3%的HBeAg阴性慢性乙肝患者是因HBV前C/C区变异所致 ,仍表现为HBV活动性复制 ;并且慢性乙肝重度组病人HBV前C/C区突变发生率显著高于轻中度组 (P <0 .0 5 )。前C/C区变异组IL 10、IL 12、IL 18、IFN γ含量显著高于正常对照组 (P <0 .0 1) ,非变异组IL 12、IL 18、IFN γ含量显著高于正常对照组 (分别为P <0 .0 1,P <0 .0 1和P <0 .0 5 ) ,前C/C区变异组IL 12、IL 18血清含量显著高于非变异组 (P <0 .0 1)。结论 :慢性乙型肝炎患者血清IL 10、IL 12、IL 18、IFN γ水平的变化和前C/C区突变关系密切 ,宿主免疫压力的增高可能是导致HBV前C/C区变异的重要原因之一。     

乙型肝炎病毒基本核心启动子和前C基因序列分析

目的 研究乙型肝炎病毒(HBV)基本核心启动子(BCP)区及前C(Pre C)区基因的变异情况,并且分析其发生频率、分布规律及其与临床病情的关系.方法 应用套式PCR扩增nt1660-1935的HBV DNA片段及PCR产物直接测序的方法检测BCP区及Pre-C区基因的变异情况.结果 130例乙型肝炎患者标本中,BCP区nt1762/nt1764发生双突变者75例(57.69%),Pre-C区nt1896发生突变者20例(15.38%),并且这两种突变在重型肝炎组(75.00%)及肝硬化组(72.22%)所占比例均明显高于慢性肝炎组(52.56%);此外,在BCP区及Pre-C/C区还发现了一些突变频率较高的其他突变位点(如nt1753,nt1766,nt1846,nt1899,nt1915),其中nt1753突变仅发生于有nt1762/1764双突变的患者,与重型肝炎及肝硬化的发生有一定关系;在BCP区有4处核苷酸突变共存者10例,其中重型肝炎组(12.50%)及肝硬化组(13.88%)所占比例明显高于慢性肝炎组(5.12%).结论 HBV BCP区nt1762/nt1764双突变和Pre-C区nt1896突变与肝炎的活动、重型化及肝硬化的发生有关;BCP区其他位点的突变共存对肝炎病情的进展也有重要影响.     

乙型肝炎病毒感染者C基因突变株的检测及意义

目的 :了解乙型肝炎病毒 (HBV)感染者前C/C区基因变异热点的突变情况及其意义。方法 :采用巢式PCR方法和限制性片段长度多态性 (RFLP)技术检测 117例HBV感染者血清HBV前C区终 2 8和C区L97突变株。结果 :急性乙型肝炎、慢性HBV携带者、慢性乙型肝炎、活动性肝硬化、原发性肝癌、重型乙型肝炎患者终 2 8检出率分别为 15 .3% (2 / 13)、9 1% (1/ 11)、2 5 0 % (9/ 36 )、75 0 % (12 / 16 )、5 0 0 % (5 / 10 )、4 8.3% (15 / 31) ;L97突变株检出率分别为 2 3 1% (3/ 13)、2 7.3% (3/ 11)、5 0 0 % (18/ 36 )、6 8.8% (11/ 16 )、70 0 % (7/ 10 )、71 0 % (2 2 / 31)。HBV感染者终2 8和L97突变株并存 32例。L97点突变和终 2 8点突变之间存在关联性 (χ2 =9.2 5 ,P <0 .0 1)。结论 :急性乙型肝炎和无症状HBV携带者突变株检出率明显低于活动性肝硬化、原发性肝癌、重型肝炎。C基因的热点变异与病情的严重性相关。C区易变区的突变病毒前C区终止密码形成的机会明显增加     

南京地区HBV基因型分布及其前C区1896变异的特点

目的探讨南京地区HBV基因型分布及其前C区1896变异的特点.方法随机选择2004年3月～2005年3月南京地区HBV-DNA阳性（荧光PCR）的HBV感染者220例.采用多对型特异性引物PCR法检测HBV基因型,采用特异性引物PCR法检测HBV前C区1896变异株和野生株.结果 HBV感染者中基因型B 71例,基因型C 146例,基因型D 1例,B/C混合型1例,A/B混合型1例,未发现基因型A、E、F存在.有163例HBV感染者发生了前C区1896变异,变异株检出率（单纯变异株/混合变异株）为74.1%.基因型B 78.9%发生了前C区1896变异,基因型C有66.4%发生了C区1896变异,两组比较,差别有显著性意义 （χ2=4.56,P＜0.05）.结论南京地区存在HBV基因B、C、D及B＋C和 A＋B混合型,以B、C型为优势基因型,未发现A、F、E基因型;HBV基因型B前C区1896的变异率较HBV基因型C高.     

乙型肝炎病毒前C区变异对HepG2细胞HLA-Ⅰ表达的影响

目的 :研究乙型肝炎病毒 (HBV)前C区热点变异对宿主细胞HLA Ⅰ分子表达的影响 .方法 :构建HBV前C区野毒株及A83,A83/A86变异株真核表达质粒 ,转染HepG2细胞 ,鉴定目的基因在宿主细胞中的生物活性 ,流式细胞术检测HLA Ⅰ分子的表达 .结果 :PCR和ELISA法分析能检测到目的DNA片段和HBeAg ,转染细胞表达HLA Ⅰ分子的平均荧光强度不同 ,野毒株为 1.3,前C区变异后平均荧光强度增加 ,尤以A83变异表达增强显著 (17.6 ) ,A83/A86为 7.3.结论 :前C区热点变异后宿主细胞HLA Ⅰ分子的表达为上调乙型肝炎病毒前C区变异对HepG2细胞HLA…     

Hot spot mutations of hepatitis B virus pre-C/C gene and its promotor in Chinese patients and the clinical implications

OBJECTIVE: To study if the functions of C gene and its promotor are related to the pathogenesis of hepatitis B and to describe their hot spot mutations in Chinese patients. DATA SOURCES: We have studied this subject in recent years. A mini-review is based on some unpublished works. DATA SELECTION: The sequence data of C gene and core promotor (cp) of hepatitis B virus (HBV) were analysed in the asymptomatic carriers (AsC) and the patients of hepatitis with various severity. RESULTS: Pre-C A1896 mutation occurred in 67% of anti-HBe-positive and 38% of HBeAg-positive cases. All were chronic infections. In C gene, 8 missense mutations in the segment of codon 48-60, and 28 in codon 84-101 were found, more in severe patients. The cp mutations of nt 1762 and nt 1764 occurred more in HBeAg-negative than in positive cases (49% vs 20%), and more in patients than in AsC (56% vs 10%). CONCLUSIONS: A1896 often occurred in nature infection course. The cp and clustering C gene mutations would more frequently lead to prolonged active infection and advanced liver diseases.     

酒精对慢性乙型肝炎患者乙肝病毒多位点基因突变影响研究

目的：探讨酒精对HBV DNA多位点基因变异的影响,为慢性乙型肝炎的临床诊断和治疗提供依据。方法:选取45例慢性乙肝患者为研究对象,分为嗜酒组和非嗜酒组,采用DNA芯片技术, 检测HBV DNA前C区1896及1814位点、BCP区1762及1764位点、P区528及552位点的基因变异。结果:嗜酒组在BCP区1762 、1764位点的变异率明显高于非嗜酒组(P均＜0.05)。在前C区1896、1814位点,P区528、552位点变异率差异无统计学意义（P均＞0.05）。结论:酒精可导致乙肝病毒BCP区1762 、1764位点发生基因突变,BCP区基因变异可促进HBV在人体内的复制表达,加重慢性乙型肝炎患者的病情。     

慢性HBV感染患者bcp/pc区点突变模式、pres区缺失及其临床意义

目的阐明HBV(hepatitis B virus,HBV)感染患者不同临床阶段bcp/pc(basic core promoter,BCP/precore,PC)点突变模式及pres区缺失突变规律,并探讨其临床意义。方法慢性HBV感染患者180例,其中,无症状HBV携带者13例,慢性乙型肝炎者75例,HBV相关肝硬化及肝癌分别为62、30例。Qiagen法提取血清HBV-DNA,常规PCR扩增目的基因,纯化PCR产物ABI377DNA自动测序仪直接双向测序。直接测序失败者,回收目的 DNA与PMD-18T载体连接,克隆质粒双向测序。DNAStar软件包的SeqMan软件进行生物信息分析。结果 Bcp/pc区点突变包括nt1753、nt1762、nt1764、nt1776、nt1803、nt1846、nt1896。HBV携带者、慢性乙型肝炎、HBV相关肝硬化及肝癌患者nt 1762(nt 1764)点突变率分别为7.7%、68.0%、72.7%(68.0%)及90.9%(81.8%),肝癌患者G1896A突变频率占54.6%。A1762T+G1764A联合突变占36%;A1762T、G1764A、G1896A联合突变占11%;T1753A/C、A1762T、G1764A、G1896A发生率为7%。克隆测序显示,肝硬化及肝癌患者bcp区起始点A1727G点突变率分别为72%、63%。HBeAg阴性患者存在更多的基因变异(P=0.022),G1776A和G1896A突变是HBeAg阴性的独立预测因素(P<0.05)。Bcp区点突变与HBeAg阴性无明显关系。肝硬化和肝癌患者pres基因缺失突变频率最高,肝癌及肝硬化患者pres1、pres2及pres1+s2缺失频率分别为7.1%、71.4%、7.1%及41.2%、58.8%、29.4%(P<0.05)。结论 A1727G、A1762T、G1764A及A1762T/G1764A联合突变、pres缺失在HBV相关肝硬化及肝癌患者多见,可能是肝脏疾病进展的危险因素,G1776A和G1896A突变是HBeAg阴性的独立预测因素。Bcp/pc点突变及pres区缺失可能为肝癌发生的早期预测因素,值得进一步研究。     

HBV变异对乙肝病毒标志物和DNA定量的影响

目的：了解无锡地区HBV前C／C基因变异情况,探讨基因变异对乙肝病毒标志物（HBVM）及HBV DNA定量的影响。方法：HBVM用时间分辨荧光定量试剂检测;HBV DNA定量PCR以德国Roche Lightcycler荧光定量扩增仪检测;HBV DNA前C／C测序使用①德国Roche Mag NA Pure LC全自动核酸提取,加样系统;②美国Beckman Coulter CEQ 8000 Genetic Analysis System。结果：92例乙肝患者血清中有41例（44．6％）发生前C／C区nt1896位变异,41例中有34例HbeAg阴性,7例HbeAg仍为阳性;以nt1896位是否变异分组,变异组和未变异组HBV DNA定量无显著性差异。结论：nt1896位变异导致HBeAg转阴,HBV病毒变异对HBVM有决定性的影响,但该变异对HBV复制无影响。     

HBV前C区1896位点变异与HBV感染者肝功能损害程度的关系

了解ＨＢＶ前Ｃ区１８９６位点变异与乙型肝炎病毒感染者肝功能损害程度的关系。方法：用ＰＣＲ技术，通过改变引物３’端的方法，检测ＨＢＶ感染者的前Ｃ区第１８９６位点变异株。结果：１０５例ＨＥＶ感染者中的ＨＢＶ前Ｃ区１８９６位点变异株总检出率为５６．２％；男性与女性患者的检出率分别为５７．０％与５００％；≤３０岁组，３１－５９岁组，≥６０岁年龄组的检率分别为６０．０％，５６．６％，２８．６％；无黄疸组，轻～中度黄疸组，重度黄疸组的检出率分别为５３．２％，６５．１％，４０．０％；在ＨＢＶ携带者、慢性肝炎（包括轻、中、重庆），重症肝炎及肝硬化患者中的检出率分别为６０．０％，５７．４％，３３．３％，７０．０％。结论：ＨＢＶ前Ｃ区１８９６位点突变株广泛存在于ＨＢＶ感染者中，而且其检出率与患者性别、年龄、ＨＢＶ感染时间长短及肝功能损害程度并无明显联系。     

肝脏疾病进展与乙型肝炎病毒前 C／C 区突变

目的：研究慢性乙型肝炎患者前C/C区突变位点与肝脏疾病进展的临床意义。方法应用实时荧光定量PCR及直接测序法检测HBeAg阴性慢性乙型肝炎30例、HBeAg阳性慢性乙型肝炎20例,分析前C/C区变异位点与患者病情进展的相关性。结果肝硬化组前C/C区变异位点T1762/A1764、A1896发生率（86.3％,54.5％）明显高于慢性肝炎组（32.1％,35.7％）,差异均有统计学意义（ P ＜0.05）。慢性肝炎组与肝硬化组HBV载量差异无统计学意义（ P ＞0.05）;HBeAg阴性患者T1762/A1764,T1766/A1768,A1896变异位点发生率较HBeAg阳性患者显著增高（ P ＜0.05）。结论 T1762/A1764,A1896突变率的增加会促使肝脏疾病进展至肝硬化;HBeAg阴患者T1762/A1764,T1766/A1768,A1896变异位点的频率增加会促进肝脏疾病的进展。     

"大三阳"、"小三阳"患者血清中HBVC基因启动子和前C基因变异模式的研究

目的　研究“大三阳”、“小三阳”患者血清中HBVC基因启动子和前C基因变异模式。方法　通过基因序列分析检测 75例“大三阳”患者和 5 2例“小三阳”患者血清中HBVC基因启动子和前C基因序列。结果　 (1)“大三阳”患者血清中HBVnt1719、nt172 6、nt172 6 - 1730、nt1799和联变 (176 2 176 4 1896 )的变异率与“小三阳”患者间差别有显著性意义 (P <0 0 5 )。 (2 )“大三阳”患者血清中HBVnt1896终止变异率与“小三阳”患者间差别有非常显著性意义 (P <0 0 1)。 3 “大三阳”患者中 ,eAg高组nt1896终止变异率与eAg低组间差别有显著性意义 (P <0 0 5 )。结论　 (1)nt1896终止变异对eAg表达的影响高于CP双变异 (nt176 2 nt176 4 )。 (2 )nt172 6 - 1730CP聚集变异可能通过影响HBVX基因的表达产物HBx的结构变化 ,使HBx的调节作用发生改变 ,进而使其在顺式作用和或反式作用上影响HBV的复制、表达与致病     

乙型肝炎病毒C基因启动子和前C基因变异对HBeAg含量和HBVDNA定量及肝炎病情的影响

目的　研究乙型肝炎病毒 (HBV)C基因启动子 (CP)和前C基因变异对HBeAg含量和HBVDNA定量及肝炎病情的影响。方法　通过DNA扩增、基因序列分析检测 75例慢性乙肝、 14例慢性重型乙肝和 34例肝硬化患者的血清HBVCP和前C基因序列 ,通过微粒子发光法定量检测血清中HBeAg的含量 ,通过荧光定量PCR技术检测血清HBVDNA含量。结果　 (1)中度和重度慢性乙型肝炎 (CH)患者CP双变异 (nt176 2A→T和 176 4G→A)的发生率同轻度CH组比较显著升高 (分别为 6 1 3%和 6 1 1%VS 2 3 1% ) ;肝硬化组患者CP双变异发生率同CH组比较显著升高(76 5 %VS 4 8 0 % )。前C基因终止变异 (nt1896G→A)在重型乙型肝炎患者中的发生率显著升高 (71 4 % )。 (2 )双变异组和终止变异组患者HBeAg含量均显著下降 ,但后者下降更明显。双变异组的HBeAb阳性率和对照组比较无明显差异 ,但终止变异组的HBeAb阳性率同双变异组和对照组比较差异显著。终止变异联合双变异组的HBeAg含量及HBeAb阳性率同终止变异组相似。 (3)双变异组和对照组患者HBVDNA含量间无明显差异。结论　CP双变异和前C基因终止变异均影响HBeAg表达 ,但后者影响更大 ;在对病情影响上 ,前者与肝硬化发病有关 ,后者则与重型乙肝发病有关。     

乙型肝炎病毒X基因变异和慢性乙型肝炎患者临床与组织病理学指标的相关性

 目的 探讨慢性乙型肝炎患者肝组织内乙型肝炎病毒（HBV）X基因部分区段的变异与HBV相关各临床与组织病理学指标的关系。方法 以83例慢性乙型肝炎肝穿刺活检标本作为研究对象，20例HBV相关性肝细胞癌作为对照；HBV X基因变异的研究采用PCR扩增和直接双向测序。免疫组化二步法显示肝组织内四种病毒蛋白的表达；荧光实时定量PCR检测肝组织内HBV DNA含量。结果 HBV X基因nt1583～1793区段错义突变主要出现在对应的X蛋白aa87（nt1632、1633）、88（nt1635、1636）、116（nt1719）、118（nt1726、1727）、119（nt1730）、127（nt1752）、130（nt1762）和131（nt1764）位氨基酸。nt1725～1730（aa118/119）突变与肝组织内HBcAg显著低表达（P=0.006），和HBV DNA低拷贝数（P=0.004）明显相关，尤以ACTGAC（TD）型突变最为明显；相反，nt1762/1764（aa130/131）位点突变则伴肝组织内HBcAg显著高表达（P=0.005）和高水平的HBV DNA含量（P=0.006）。同时，肝癌组中nt1725～1730 野生型所占比率明显高于慢性肝炎（P<0.05），而nt1762/1764 突变型所占比率肝癌组与肝炎组相比显著增高（P<0.01）。结论 肝组织内，在nt1725～1730突变能显著降低HBcAg 的表达和HBV DNA水平，nt1762/1764突变则相反。肝组织内HBV的高负载可能与肝细胞癌的发生有关     

HBeAg、HBeAb双阳性患者血清中病毒前C区基因序列分析

目的　了解乙型肝炎病毒e抗原和e抗体双阳性患者血清中病毒前C区基因的变异情况。方法　采用时间分辨荧光免疫分析方法检测乙肝病毒免疫标志物 ,对HBeAg、HBeAb双阳性患者采用聚合酶链反应 (PCR)扩增其血清中HBVDNA前C区基因 ,然后对阳性样品的PCR产物直接标记测序 ,并和Genbank中登录的代表株进行比较分析。结果　 1 5例HBeAg、HBeAb双阳性患者中有1 1例HBVDNA阳性 ,序列分析显示所有阳性血清中病毒前C区基因均发生了变异 ,其中有 4例存在A1 896变异。结论　在HBeAg和HBeAb血清学转换过程中 ,均伴有HBV前C区基因变异 ,A1 896变异的产生主要在HBeAb产生过程中或产生以后。