药品上市后再评价的临床价值

1.创新药物研究.在国家十一五期间,令我国药学界科研工作者为之振奋的是国家投入了6亿人民币在重人新药创制的科研方面,这样给我们提供了机遇和挑战.在原创新药(化合物)开发的过程中.需经过化合物的合成与筛选,临床前的动物研究,临床人体试验Ⅰ～Ⅲ期,以及上市后的期Ⅵ期临床研究,才能从10000个活性化合物最终筛选出1个新药上市,而临床研究足决定创新药物研发成败的关键.     

含有吡唑结构单元的化合物及其抗结核活性

杂环化合物广泛存在于天然产物中,目前临床上使用的90％以上的药物为杂环化合物.因此,杂环化合物对新药的发现至关重要.作为一类极其重要的杂环化合物,吡唑类衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、抗氧化和抗结核(TB)等多种生物活性,众多含有吡唑结构单元的药物在临床上广泛使用.特别值得一提的是,含有吡唑结构单元的化合物在抗TB领域的研究引起了药物化学家的持续关注.药物化学家有针对性的设计合成了众多含有吡唑结构单元的化合物,以期从中筛选出具有优秀抗TB活性的先导物.本文将着重探讨此类化合物的抗结核分枝杆菌构-效关系,为寻找疗效更高、毒副作用更小的含有吡唑结构单元的化合物抗TB新药提供理论依据.     

分子连接性及其在定量构效关系中的应用

寻找新药,多沿用经验式的普筛法。将某一合成药或天然有效成分作为基本化合物或母核,改造其结构,以期寻找作用更好的新药。这样,平均要合成并筛选5000个化合物才能获得一个新药,人们为了摆脱这种浩瀚的工作,进行了多方努力。近十余年来,定量构效关系(QSAR)的问世,把药物构效关系的研究从定性阶段上升到定量水平,因而不仅有可能减少“泛泛合成,普遍筛选”的盲目性,提供了一种药物设计的方法,而且对阐明药物作用机理也有帮助。目前,     

虚拟筛选辅助新药发现方法研究进展

在新药发现过程中, 虚拟筛选的应用可以富集活性化合物, 降低筛选成本, 提高药物筛选的可行性, 因此已成为新药发现的重要方法。虚拟筛选与生物活性筛选的结合, 可以优势互补, 有效地促进新药的发现。本文介绍了非类药化合物排除、假阳性化合物排除、药效团搜索、分子对接计算以及分子相似性分析等几种方法在药物发现中的应用及其发展趋势, 以期更好地应用虚拟筛选方法, 促进新药的快速发现。     

抗真菌药物的创新设计研究

运用计算机辅助药物设计技术和分子生物学技术,建立了一套集分子设计、化学合成和分子筛选三大系统为一体的抗真菌药创新设计体系.其工作原理是:通过药效构象搜寻、3D-QSAR研究,建立了抗真菌药物与受体作用模型,预测设计高活性化合物;另一方面,根据抗真菌药靶酶--羊毛甾醇14α-去甲基化酶的已知序列,采用同源蛋白模建技术构建其三维结构,再通过药物-靶酶对接研究,确定活性位点,设计与活性位点最佳匹配的活性化合物;然后针对设计的化合物类型,研究建立一套科学的合成方法,完成化合物的合成;最后以靶酶为模型,建立一套快速准确的分子筛选方法,用筛选结果指导进一步的设计与合成,直至得到最佳的新化学单体(NCE).将该体系用于抗真菌药物设计,获得了一个广谱、高效、低毒的抗真菌新药--艾迪康唑.     

生物活性物质的筛选与新药研究

首先介绍生物活性物质的筛选与新药开发的研究方法，对筛选模型的发展作简单描述；主要介绍本实验室近几年筛选和研究微生物来源的生物活性物质取得的成果，表现在五个方面，即胆固醇生成合成酶抑制剂、Ｎａ＾＋－ＡＴＰａｓｅ抑制剂和抗虫化合物，５α－还原酶抑制剂、免疫抑制剂和抗肿瘤抗生素的研究，共发现１６个有活性的化合物，其中两个化合物已经成为临床药物。     

杂环化合物在抗结核领域的研究进展

杂环化合物是一类极其重要的有机物,是药物的主要来源,目前临床上使用的药物超过90％属于杂环化合物.近年来,随着结核病(TB)尤其是耐药TB(DR-TB)疫情的广泛传播,在杂环化合物中寻找新的抗TB候选物或药物骨架引起了科学家的持续关注.科学家设计合成了数以万计的杂环化合物并筛选了它们的抗结核分枝杆菌(MTB)活性,目前已从中筛选出了若干对药敏型MTB的抑制活性在纳摩尔级和对DR-TB具有优秀体内外活性的候选物.本文将着重探讨近年来杂环化合物在抗TB领域的研究进展,为寻找疗效更高、毒副作用更小的抗TB新药提供理论依据.     

药物代谢动力学在药物研究中的应用与进展(下)

2药代动力学在新药开发阶段中的应用与进展先导化合物经过初步的筛选和结构优化得到候选化合物之后,就进入了药物的开发研究阶段。药物的开发阶段包括系统的临床前研究和临床研究。     

系统药物设计的一种手工方法

引言系统药物设计的目的在于寻找新药时最经济地使用实验手段。定量构效关系在新药研制中虽然可能起重要作用,但只能应用在大量化合物已被合成并进行了药理实验之后。欲对某一可能有疗效的新的化学结构类型进行系统设计,必须遵守两条原则:1.合成的化合物必须能给出满意数量的、确切的构效关系信息。因为结构相似的化合物会产生重复多余的信息,故应使试验化合物具备合理的异化性(dissimilarity)。明确的信息取决于试验化合物理化性质和拓扑学性质参数之间的独立性,因此测试组必须是正交的。从     

药物代谢与新药设计

当前已有四千余种化合物被推荐为药用,其中95%以上是在1930年以后完成的。但寻找新药的成功率仍然很低,在每2000～5000个被试物质中,最后仅有一种可能被临床选用。因此,如何更合理地进行药物设计,     

4-酰基-5-吡唑酮的二烃基锡配合物的合成、表征及其抗癌活性研究

目的　设计合成一系列新型有机锡化合物,通过药理筛选寻找具有抗肿瘤活性的药物并探讨其构效关系。方法　以4-酰基-5-吡唑酮为配体合成有机锡化合物,用元素分析、红外光谱、 ¹H,¹³C,¹¹⁹Sn NMR等方法对得到的化合物作结构表征并利用几种药理模型进行体外抗癌活性筛选。结果　合成了一系列R₂SnL₂ 型有机锡新配合物并确定其结构。结论　药理筛选结果表明,多个化合物(3～6,9～11)对HL-60, HCT-8, Bel-7402,BGC-823和KB癌细胞有效,显示了较强的抗癌活性。     

美国国立癌症研究所最近的筛选结果

美国国立癌症研究所肿瘤治疗室(DCT)自1975年建立新的筛选系统后,筛选了大量新的合成化合物和天然产物。本文报道用新的瘤谱试验过的四类药物的数据:(1)临床有效的抗癌药物;(2)新药以及过去临床试验不足但因对新模型有活性而重新临床试验的药物;(3)初期临床试验的药物;(4)发展中的化合物。方法学图1是新筛选系统的图解。采用新系统     

细胞色素P450(CYP450)遗传多态性研究进展

近年来对CYP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视,从临床合理用药方面来说,人们希望利用基因型分析来了解个体中药物代谢酶的活性,期望既能提高药物治疗水平同时又降低不良反应的发生;从新药研发角度来说,研究药物的代谢酶CYP450的功能能够指导新药的设计、筛选及优化。该文通过查阅国内外相关文献综述了近年来关于CYP450遗传多态性研究的进展,分别介绍了CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2和CYP2E1这6种主要的药物代谢酶。研究CYP450对新药设计、筛选、评价及优化有重要意义。     

新药研发,因为临床需要

虽然新的筛选方法大大加速了对化合物的筛选,然而由于高淘汰率、高研发费用等多种原因,新药的研发周期逐渐延长,新药研发的数目逐渐减少。为满足临床需要,国外药品管理机构纷纷出台相应措施以促进新药研发,加速新药推向市场。透过美国新药开发及审批时间的变化趋势,我们看到新药研发与临床需要之间相辅相成的紧密关系,市场的天平永远倾向于有切实临床疗效的药物。     

新药研究近况

在1972年市售156种新药中新合成的药物仅占65种,其中只有两种前列腺素(前列腺素F_2α和E_2)为第一次推荐到临床使用的新类型药物。美国在72年中,33个制药厂只介绍了64种新药,其中11种是新合成的药物,在这11种中只有6种是美国试制的。在所介绍的新药中,有不少是复方药。复方药要比单个药效果好,但必须注意复方组成的合理性,要精心设计并经受临床考验,此外还需考虑到药物的相互作用。     

阿奇霉素新衍生物的设计、合成及抗病毒活性

目的利用阿奇霉素的体内分布特点,设计了新的阿奇霉素衍生物,寻找具抗病毒活性的新化合物。方法利用O₂计算机辅助药物设计工作站,设计并合成新阿奇霉素衍生物,用抗乙肝病毒药物筛选模型进行了药理活性研究。结果设计合成了3个新的阿奇霉素衍生物和两个新中间体,目的物4a,4b,5经波谱分析结构准确。药理活性结果表明化合物具抗病毒活性。结论化合物4b具很好的抗病毒活性。证实化合物设计思路正确,可以指导类似化合物的设计。     

发现新药的现状与未来：药物化学的任务

引言药物化学对发现新药所起的作用包括两个主要方面:发觉先导药物(lead detection)和进行优选(Optimization)。发觉先导药物实际上一直是药物化学家的艰巨任务。从理论上和实践上来说,要创制新的先导药物存在着两种可能性:筛选和设计。筛选是将一些多少是随机选择的化合物提供给一项或一组试验,以期发现有用的生物学性质的过程。     

ADME/T评价技术在组分中药配伍吸收研究中的应用

吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）是药物进入体内的代谢必要过程,简称ADME,也是一个复杂的过程,每个环节都可能对药物的有效性和安全性产生影响。所以,在新药的研制和临床用药的过程中,ADME是评价化合物成药性的重要指标[1,2]。根据相关数据显示,临床前筛选药效学研究中,有5%以下的化合物通过,而上市临床药物也不到2%。     

非小细胞肺癌靶向药物的开发研究进展

根据美国药物研究与生产商协会(PhRMA)的报告和《新药数据库》等公布的信息,对目前国际上进入III期临床试验的16种非小细胞肺癌(NSCLC)靶向新药进行分析。参照国内相关文献和美国国立癌症研究所对靶向药物的分类,将这16种新药分为EGFR靶向药物、VEGF靶向药物、多靶点抑制剂,新靶点抑制剂。经进一步分析和总结,进入III期临床试验的NSCLC靶向新药主要有以下3个特点:一是呈现多样化,多靶点抑制剂和新靶点抑制剂占87.5%;二是治疗性疫苗崭露头角,治疗性疫苗在未来几年内有可能成为抗NSCLC药物中的新成员;三是将已获得批准用于其他癌症的靶向药物用于治疗NSCLC的临床试验。说明国际制药公司充分利用现有资源开发出更多的抗NSCLC药物。     

化合物药物活性的高通量筛选

介绍高通量药物筛选系统的组成及其相关技术。结合国家药物筛选中心的工作,详细介绍了化合物药物活性的高通量筛选的４ 个组成部分及其在药物发现过程中的作用。高通量药物筛选系统是一个涉及多个学科的、以分子生物学、新型检测技术技术为基础的新型药物发现系统。高通量药物筛选系统的顺利开展可以加速我国的新药研究