吲哚草酰类鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的：获得高活性且具有抗多药耐药活性的抗肿瘤新化合物。方法：5-甲氧基吲哚与氯代物或酰氯反应得到一位氮取代的5-甲氧基吲哚。将其与草酰氯反应,再以4β-氨基-4’-去甲表鬼臼毒素为原料,经缩合反应得到目标化合物。体外活性采用Hela细胞筛选模型进行评价。结果：通过草酰桥成功将吲哚和去甲表鬼臼毒素拼接,并对吲哚一位进行改造,合成了8个新化合物。结论：合成的8个化合物中部分具有良好的抗肿瘤活性,其中化合物7a、7b的活性优于阳性对照依托伯苷。     

GFDA2唑并［5,4-d］嘧啶类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列GFDA2唑并［5,4-d］嘧啶类衍生物。以盐酸乙脒为起始原料,合成了13个化合物8a~8m;目标化合物结构经IR、¹H NMR、EI-MS和元素分析确证;采用MTT法先后对目标化合物进行了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的抗肿瘤血管生成抑制活性测试和3株肿瘤细胞(A549、HepG2、U251)的体外抗肿瘤活性测试;结果表明,化合物8c、8d、8g、8i和8l对HUVEC和3株不同肿瘤细胞表现出明显的增殖抑制活性;化合物8l对A549、HepG2和U251的抑制活性略优于阳性对照药舒尼替尼,值得进一步研究。     

新型酰胺类鬼臼毒素衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

目的:通过对鬼臼毒素母核进行结构改造,以获得高效、低毒、抗多药耐药的新型鬼臼毒素衍生物。方法:将4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素的C-4位经酰胺化分别引入对位取代的苯甲酸和对位取代的肉桂酸化合物,得到4-甲酰基苯甲酸及4-甲酰基肉桂酸的鬼臼毒素类衍生物,通过MTT法筛选,并对K562和Hela细胞进行药理活性评价。结果:合成得到两个系列共8个化合物,所有化合物都经过HR-ESI-MS和¹HNMR验证,其中化合物1d、2b具有较强的体外抗肿瘤活性。结论:在C-4位引入4-甲酰基苯甲酸以及4-甲酰基肉桂酸基团可增加鬼臼毒素类衍生物的抗肿瘤活性。     

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅲ.均三唑噁二唑甲硫醚衍生物

为寻找由氟喹诺酮抗菌活性到抗肿瘤活性转化的有效途径,用均三唑和GFDA2二唑分别作为培氟沙星C-3羧基的等排体和修饰基,设计合成了10个未见文献报道的双杂环硫醚1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-［5-(5-芳基-［1,3,4］GFDA2二唑-2-甲硫基)-4H-［1,2,4］-三唑-3-基］-喹啉(1H)-4-酮新化合物(7a~7j)。结果显示:对L1210、HL60和CHO 3种肿瘤细胞的体外抑制活性显著高于母体培氟沙星,表明C-3羧基不是抗肿瘤活性所必需的药效团,可被杂环等排体替换,进一步扩展了结构修饰的途径。     

呋喃鬼臼毒素衍生物及其抗肿瘤活性研究

目的:获得抗肿瘤活性更强的鬼臼毒素衍生物。方法:以鬼臼毒素为起始原料,通过把取代呋喃和鬼臼毒素拼接,设计并合成5个4β-N-取代呋喃鬼臼毒素衍生物,目标产物的结构通过¹H-NMR, ¹³C-NMR和HRMS的确证,同时采用 MTT 法评价了新化合物对HeLa, K562和K562/A02的细胞毒活性。结果: 合成的5个化合物中具有确切的细胞毒活性,其中化合物7c和11b对于耐药肿瘤细胞K562/A02的活性明细优于阳性对照依托伯苷。结论:把取代呋喃连接到鬼臼毒素可以增加抗肿瘤活性。     

鬼臼毒素三氮唑衍生物的合成及其抗肿瘤活性

【目的】获得更为高效的生物活性且具有抗多药耐药作用的合成抗肿瘤新化合物。【方法】将4β-叠氮-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素与炔类化合物发生1,3-偶极环加成反应,合成了6个新型鬼臼毒素三氮唑衍生物,其结构经1H-NMR,TOF-MS证实。用磺酰罗丹明B比色法(sulforhodamine B colorimetric method,SRB法)筛选上述衍生物对K562,K562/A02细胞的体外抗肿瘤活性,经3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide colorimetric method,MTT法)筛选了这些衍生物对KB和KBV细胞的体外抗肿瘤活性。【结果】6个化合物均为新化合物,其中4a,4b,4c,4d,4e和4f对K562/A02细胞的抗多药耐药活性显著高于VP-16,并且4a,4b,4e和4f对KBV细胞的抗多药耐药活性显著高于VP-16。【结论】新型鬼臼毒素衍生物具有较高的抗肿瘤活性和抗多药耐药性。     

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性:均三唑-噁二唑甲硫醚曼尼希碱衍生物

为寻找抗肿瘤氟喹诺酮C-3羧酸等排体的有效优化策略,基于C-3 均三唑-噁二唑甲硫醚(6a~6j)结构特征,在培氟沙星(1)羧基等排体均三唑环上发生氨甲基化反应得新的曼尼希碱目标化合物(7a~7j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了硫醚及其曼尼希碱化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞的生长抑制活性。结果表明,硫醚及其曼尼希碱对3种肿瘤细胞的生长抑制活性不但显著强于母体化合物1,而且曼尼希碱的活性也高于其相应硫醚的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性,显示出了一定的抗肿瘤选择性。     

噁唑烷酮醚类化合物的合成及其Ⅹa因子抑制活性

以利伐沙班结构为基础,根据其与Ⅹa因子相互作用的特点对其进行结构改造,设计并合成了一系列未见报道的GFDA2唑烷酮醚类化合物(7a~7m)。所合成化合物结构均经IR,¹H NMR和MS确证,并测定了目标衍生物Ⅹa因子抑制活性。实验数据表明,所合成化合物均表现出了一定的Ⅹa因子抑制活性,但活性低于利伐沙班。     

白杨素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

利用Baker-Venkataraman重排法,以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,经羟基保护、酰化、重排、成环、脱保护5步反应全合成白杨素。以白杨素为骨架,再利用7位羟基的活性,在C-7位引入水溶性基团——烷胺基,设计合成了未见文献报道的21种白杨素系列衍生物8a-8u,其结构经¹H NMR、¹³C NMR、IR和MS确证。采用MTT法评价了目标化合物对HCT-116(人体结肠癌细胞系),HeLa（人体宫颈癌细胞系）,DU-145（人体前列腺癌细胞系）,SGC-7901(人体胃癌细胞系)和HEK-293(人胚肾细胞系)的抗肿瘤活性。其体外抗肿瘤活性实验表明,7-(2-哌嗪乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(8o)具有较好的抗肿瘤活性。     

岩白菜素衍生物合成方法及抗肿瘤活性评价

目的合成岩白菜素的衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法以天然植物鬼灯檠中分离得到的岩白菜素为原料,首先合成炔烃中间体,然后通过Click反应在其分子结构中引入三氮唑基团;运用甲基噻唑基四唑法检测制备的各种衍生物对胃癌MGC-803细胞、食管癌EC9706细胞、黑色素瘤B16细胞的体外抗肿瘤活性。结果制备出8种衍生物,大多衍生物对3种肿瘤细胞株有一定的细胞毒活性。其中衍生物4对食管癌EC9706细胞有很强的细胞毒活性,其半数抑制浓度(IC50)为(6. 2±0. 7)μmol·L-1,优于阳性对照物氟尿嘧啶IC50值(6. 3±0. 1)μmol·L-1。结论建立了操作简便的岩白菜素衍生物合成方法,为此类化合物抗肿瘤药物筛选奠定了实验基础。     

埃罗替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的:设计和合成出新的喹唑啉类化合物并研究其抗肿瘤活性。方法:3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯经过醚化,再依次经过硝化、还原、环合得到4-氯-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]-3H-喹唑啉-4-酮,最后氯代、与间氨基苯乙炔缩合、水解制得抗肿瘤药埃罗替尼,或者与氨基衍生物炔缩合、水解生成目标化合物。按MTT方法测定了目标化合物抗肿瘤活性。结果和结论:合成了8个埃罗替尼衍生物(8a～8h),其结构经核磁、质谱和红外光谱等数据确证。初步的抗肿瘤活性研究表明:在对人肺癌细胞A549的体外生长抑制作用上,所合成化合物对人肺癌细胞A549均具有一定程度的抑制作用,其中,化合物8a、8c和8h活性与吉非替尼和埃罗替尼相当。     

新型蜀羊泉碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

蜀羊泉碱是一类来源于白英的甾体生物碱,具有多种生物活性。本文通过对其C-3位羟基、E环和F环进行结构修饰,合成了10个蜀羊泉碱衍生物,并对人前列腺癌细胞PC-3进行了体外癌细胞增殖抑制实验。体外实验显示部分化合物对人前列腺癌细胞PC-3有较好增殖抑制作用,其中化合物 19 活性最好,其IC ₅₀为（4.8±0.9）μmol/L。     

新型穿心莲内酯衍生物的合成及抗肿瘤作用

以穿心莲内酯为先导物,合成了一系列结构为12-N-取代-14-脱氧穿心莲内酯的衍生物。初步评价了这些衍生物的体外抗肿瘤活性,筛选出活性显著高于穿心莲内酯的化合物 4d 。对于高活性化合物 4d ,以人肝癌HepG2细胞为体外模型,小鼠H22和S180皮下移植性肿瘤为体内模型,进一步观察其药效,发现化合物 4d 在体外和体内均具有显著的抗肿瘤作用。通过Annexin V/PI双染分析检测出加药后HepG2细胞的凋亡率明显增加。深入的机制研究表明,化合物 4d 能够使HepG2 细胞中p53和Bax表达增加,同时使Bcl-2表达减少。化合物 4d 具有显著的体内外抗肿瘤作用,其机制可能与激活p53依赖性凋亡诱导途径有关,值得进一步研究。     

新型邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的合成与抗肿瘤活性

目的:设计合成新型的邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并进行抗癌活性测试.方法:以取代苯胺和取代苯磺酰氯为起始原料,设计并合成了邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并采用MTT法测试了化合物8a～8d对人白血病细胞株HL-60,人胃癌BGC-823,人乳腺癌MDA和人子宫颈癌HeLa细胞株的体外抗肿瘤活性.结果:合成了4个邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,均为新化合物,其结构经1H NMR和元素分析表征.体外抗肿瘤活性实验研究表明,化合物8a和8b对BGC-823细胞株在浓度为100 μg/mL时有一定抑制率,其他化合物没有表现出明显的抑制活性.结论:化合物8a和8b显示了抑癌作用,值得进一步研究.     

NO供体型大黄酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

以大黄酸为原料,利用其羧基通过不同的连接臂与呋咱氮氧化合物偶联,得到7个NO供体型大黄酸衍生物,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.采用MTT法测试了目标化合物对人肝癌细胞HepG2、Bel-7402,人结肠癌细胞HCT116,人骨肉瘤细胞U2OS,耐药细胞Bel-7402/5-FU及正常肝细胞LO2的体外抗细胞...     

刺芒柄花素氮芥衍生物的合成及抗肿瘤活性

设计合成了一系列刺芒柄花素氮芥衍生物,采用MTT法评价目标化合物对HCT-116(人体结肠癌细胞系),HeLa(人体宫颈癌细胞系),DU-145(人体前列腺癌细胞系),SGC-7901(人体胃癌细胞系)和SH-SY5Y(人体神经母细胞癌细胞系)的抗肿瘤活性。其体外抗肿瘤活性实验表明,许多衍生物具有明显的抗肿瘤活性,而且大部分衍生物的抗肿瘤活性高于刺芒柄花素。     

3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性

以雌二醇为原料,在K₂CO₃碱性条件下,与二溴烷烃反应生成醚类化合物,继而与尿嘧啶或胸腺嘧啶反应,共合成16个新型3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物(化合物5~20),并采用MTT法对其进行抗肿瘤活性测试。结果表明,这些化合物对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231、人卵巢癌SKOV-3、人肺癌NCI-H460和人胃癌MGC-803细胞株表现出不同程度的抑制活性。其中,连接链长为2的尿嘧啶单接产物5和双接产物6、连接链长为8的尿嘧啶单接产物17、连接链长为2和6的胸腺嘧啶双接产物8和16对MCF-7具有良好的增殖抑制活性;化合物5和6对MDA-MB-231细胞株具有较好的增殖抑制活性;化合物17同时对SKOV-3细胞株也呈现优良的增殖抑制活性。连接链长为6的尿嘧啶单接产物13对MGC-803细胞株的增殖抑制率最高。总之,3-取代的雌二醇-嘧啶类衍生物对MCF-7细胞株的增殖抑制活性要优于其他受试肿瘤细胞株。3-取代雌二醇-尿嘧啶衍生物比3-取代雌二醇-胸腺嘧啶衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

姜黄素类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成6个姜黄素类化合物并研究其抗肿瘤活性.方法 分别用芳醛和2,4-戊二酮的硼化合物为原料在正丁胺的催化作用下,80 ℃反应3 h,合成目标化合物;采用MTT法、Hoechst染色法、DNA凝胶电泳法对目标化合物的抗肿瘤活性进行研究.结果 6种姜黄素类化合物可明显地诱导黑色素瘤细胞凋亡,且随浓度增加化合物对细胞生长的抑制作用也增强.结论 姜黄素类化合物的抗肿瘤活性与其结构有密切关系.