非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抵抗与过氧化物酶增殖物激活受体的关系

非酒精性脂肪性肝炎（non—alcoholic steatohepatitis,NASH）是遗传一环境一代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征中的一种中间类型,大多由单纯性脂肪肝演变而来。进一步可发展为肝纤维化、肝硬化及肝衰竭,甚至肝细胞癌。近年来脂肪肝的发病率呈日益增长的趋势,在我国仅次于病毒性肝炎,已成为人们普遍关注的一个公共健康问题,     

过氧化物酶增殖体活化受体α/γ双重激动剂的研究进展

过氧化物酶增殖体活化受体（PPAR）是治疗2型糖尿病等人类代谢疾病的新靶点。与单一的PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以产生协同作用，更具有开发潜力。现综述α烷氧基苯基丙酸类、苯氧异丁酸类、苄基丙二酸衍生物类及其他类型的PPARα/γ双重激动剂的研究进展，并提出一些研究思路。     

高脂饮食对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏过氧化物酶体增殖物活化受体γ表达的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)在高脂饮食所致非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠肝脏的表达及其意义。方法模型组Wistar大鼠给予高脂饮食饲养,分批于实验第4、8、12周处死,设普通饮食饲养大鼠作对照。测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数(ISI);测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG);苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织病理变化;反转录聚合酶链反应(RT-PCR)分别检测大鼠肝脏PPARγmRNA的表达。结果模型组大鼠第4周呈现单纯性脂肪肝,第8~12周从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎,个别出现肝纤维化;RT-PCR显示,随着造模时间延长,肝脏PPARγmRNA的表达逐渐减弱,于第12周达到最低。结论持续12周的高脂饮食可以成功复制大鼠NAFLD模型;模型大鼠肝脏PPARγmRNA表达随造模时间的延长而逐渐减弱,PPARγ可以通过对胰岛素抵抗的调控参与NAFLD的发生发展。     

非酒精性脂肪性肝炎治疗在研新药——Lanifibranor

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由多因素引起的疾病,可发展为肝纤维化和肝硬化.过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α、β/δ和γ在调节肝脏和其他器官的葡萄糖和脂质代谢以及炎症和纤维化途径中起着核心作用,这些均为NASH的发病原因.Lanifibranor(IVA337)是由法国生物制药公司Inventiva开发的首个...     

过氧化物酶体增殖物活化受体δ及其在代谢综合征中的作用

肥胖与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高血压及糖耐量降低是代谢综合征的主要特点。过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）δ是新近发现的PPAR家族的新成员，存在多种配体。激活PPARδ可增强脂肪及肌肉组织中的脂肪酸氧化和能量偶联，抑制巨噬细胞内的炎症反应，同时具有改善血脂和胰岛素抵抗的作用。这些功能提示PPA鼢可用于控制体重、增加胰岛素敏感性，缓减冠心病症状，可能是极具潜力的代谢综合征治疗的新靶点。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在肝脏疾病的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于类固醇受体超家族成员,最早在脂肪代谢的研究中被发现。近年的研究表明,PPARγ作用广泛,在众多病理生理过程中均发挥着重要作用。在肝脏疾病领域,PPARγ参与病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、酒精性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤和肝癌等多种肝脏疾病的发生、发展。随着对其研究的进一步深入,PPARγ有望成为肝脏疾病防治的新靶点。     

姜黄素通过激活过氧化物酶体增殖子活化受体γ诱导肝星状细胞凋亡

目的研究姜黄素对肝星状细胞(HSC)凋亡的作用,以及与过氧化物酶体增殖子活化受体γ(PPARγ)信号之间的关系。方法肝脏原位灌流酶消化、Nycodenz密度梯度离心方法分离培养大鼠HSC,传代培养并使用药物处理。Ho-echst33258染色检测细胞凋亡,免疫荧光染色检测PPARγ的细胞内分布。收集裂解细胞分别抽提RNA、总蛋白和核蛋白,半定量RT-PCR和Westernblot方法检测目标基因和蛋白表达水平。结果活化HSC几乎没有凋亡发生,而姜黄素处理诱导了HSC凋亡,促进了HSC中PPARγ的核转位和(或)重分布。姜黄素在转录和翻译水平,增强HSC胞核PPARγ表达,抑制了抗凋亡因子Bcl-2的表达,促进了促凋亡因子Bax表达;这些作用能够被PPARγ阻断剂所拮抗。结论姜黄素促进过氧化物酶体增殖因子活化受体γ表达和核转位/重分布,诱导肝星状细胞凋亡。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与胰腺疾病的关系

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ）是一类依赖配体活化的转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族成员。PPAR-γ是近年来国内外研究的一个热点,现已明确其在细胞增殖分化、炎症反应、糖代谢及脂类代谢具有重要的调节作用。本文就PPARγ与胰腺疾病的关系作一综述。     

鳖甲煎丸对非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型肝纤维化的治疗作用

目的 探讨鳖甲煎丸对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠的保肝和抗肝纤维化作用.方法 SD大鼠70只随机分为正常对照组、模型对照组、秋水仙碱(0.25 mg/kg)阳性对照组以及鳖甲煎丸4个剂量(3.0、1.5、0.75和0.375 g/kg)组(n=10).给予高脂乳液诱导NASH模型,各组在造模第7周分别给予对应药液,连续用药4周后称重,计算各组肝脏脏器系数;测定大鼠血清ALT、AST、ALP、TBIL、ALB、CHO、TG、HDL-C、LDL-C、PCⅢ、CoⅠ、CoⅢ、CoⅣ、HA和LN指标,并采用Masson染色和HE染色观察各组大鼠肝脏纤维化程度和肝脏细胞形态.结果 鳖甲煎丸各剂量组大鼠的体重及肝脏脏器系数均得到改善(P＜0.01或0.05);与模型组比较,鳖甲煎丸3.0 g/kg剂量组大鼠血清ALB、ALP和TG水平降低显著(P＜0.01或0.05),鳖甲煎丸3.0和1.5 g/kg剂量组大鼠肝匀浆PCⅢ、HA和LN水平降低显著(P＜0.05或0.01);Masson以及HE染色显示,鳖甲煎丸各剂量组大鼠肝脏纤维化均出现不同程度改善甚至消失.结论:鳖甲煎丸对大鼠NASH模型有良好的改善作用.     

过氧化物酶体增殖物激活受体在肾脏中的作用研究进展

过氧化物酶体增殖物 (ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ，ＰＰ)是肝脏过氧化增殖的诱导剂 ,同时对脂质β氧化、细胞分化及炎症有关的基因表达亦会产生重要影响。ＰＰ的上述作用是通过一组特殊的核受体 (转录因子 )介导的 ,这组受体就是过氧化物酶体增殖物激活受体 (ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ ｔｏｒ＿ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，即ＰＰＡＲｓ)。根据ＰＰＡＲｓ与配体结合的特异性及对代谢功能影响的不同 ,这组受体分为ＰＰＡ Ｒα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ［１］。大量研究发现 ,ＰＰＡＲｓ与糖尿…     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在正常人脑和脑星形细胞瘤组织中的表达

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ在正常人脑组织和人脑星形细胞瘤组织中表达的差异。方法应用半定量RT-PCR法和免疫组织化学检测正常脑组织、不同分化级别人脑星形细胞瘤组织标本中PPARγ表达。结果PPARγmRNA和PPARγ蛋白在正常人脑组织、人脑星形细胞瘤中均可表达,且人脑星形细胞瘤中的表达显著高于正常脑组织（P〈0．05）,其中,Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ～Ⅳ级组的表达均显著高于正常脑组织（P〈0．05）;Ⅲ～Ⅳ级组的表达显著高于Ⅰ～Ⅱ级组（P〈0．05）。结论PPARγ在人脑星形细胞瘤和正常脑组织中均表达,与人脑星形细胞瘤的病理分级有关,可能参与人脑星形细胞瘤的发生、发展过程。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ2与骨质疏松症

原发性骨质疏松症是以骨量减少,骨组织的微结构破坏,骨骼的脆性增加和易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病。原发性骨质疏松症的病因是多方面的,除了年龄之外还与环境因素有关。自从1973年Smith率先提出骨量获得过程中存在遗传因素以来,遗传因素对骨质疏松症发病的影响日益受到人     

过氧化物酶体增殖物激活受体α在对乙酰氨基酚肝损伤的研究进展

对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)药物过量是我国及欧美国家急性肝衰竭的常见原因之一。正常剂量的APAP约90%以上经过肝内Ⅱ相代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和磺基转移酶(SULT)转化为无毒的葡萄糖醛酸盐或硫酸盐从肾脏和胆汁排泄,10%以下通过肝内I相代谢酶细胞色素P450酶转化为活性代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺(NAPQI),NAPQI随后在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的作用下转化为无毒的化合物。当APAP过量时,NAPQI蓄积,继而引起肝损伤。代谢性核受体过氧化物酶体增殖物激活受体α (Peroxisome proliferator activated receptor ,PPARα),作为核受体超家族成员之一,参与肝脏脂质代谢及多种生物转化过程,多个研究表明PPARα激动剂可保护APAP引起的肝损伤,该文将对PPARα在APAP引起的肝损伤中的作用及机制进行综述,以期为APAP诱导的肝损伤提供潜在的治疗靶点。     

替米沙坦对大鼠非酒精性脂肪性肝炎的保护作用

目的研究替米沙坦对高脂饮食非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠的预防和保护作用。方法 35只雄性SD大鼠随机分为正常对照组（NC组,n=10）、模型组（FC组,n=15）和替米沙坦干预组（FT组,n=10）。FC组和FT组高脂饲料喂养16周诱发脂肪性肝炎,其中FT组高脂喂养12周后,给予替米沙坦（5mg.kg-1.d-1）灌胃治疗4周。检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,测空腹血糖（FBG）和血清胰岛素（FINS）,计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）,取肝组织测肝指数,病理切片检查和α-SMA免疫组织化学染色观察组织学改变。结果与FC组比较,FT组大鼠肝指数、ALT降低（P〈0.01）,HOMA-IR改善（P〈0.01）,肝星状细胞活化减少,肝脏病理学改善。结论替米沙坦对NASH大鼠有保护和抗肝纤维化的作用。     

肝纤维化：非酒精性脂肪性肝炎治疗药物Ⅲ期临床试验的最重要指标

非酒精性脂肪性肝炎可向纤维化进展,肝纤维化的严重程度直接影响患者的生活质量和远期生存率。目前正在进行或已完成的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物Ⅲ期临床试验,将能否阻止肝纤维化进展作为判断药物疗效的最主要终点指标之一。因此,了解肝纤维化机制及其相应干预靶点对非酒精性脂肪性肝炎的治疗尤为重要。概述非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的病理生理特征、临床终点指标、相关靶点及临床在研药物的研究进展。     

过氧化物酶体增殖物受体对肿瘤能量代谢调控的研究进展

过氧化物酶体增殖物受体（PPARs）是细胞能量代谢的主要调节因子,PPARs的3种亚型在多种肿瘤细胞中具有不同的转录活性与效应,能量代谢稳态对细胞的命运至关重要,关于肿瘤的能量代谢一直是热点问题。所有细胞活动都强烈依赖于分解代谢和合成代谢途径之间的平衡,破坏能量平衡和微环境,将表现出一系列的代谢改变包括葡萄糖消耗增加,线粒体呼吸的减少,细胞死亡抗性增强,所有这些都是癌症进展的原因。了解癌症中的代谢过程和阐明PPARs的调控机制会产生新的治疗策略。     

过氧化物酶体增殖体活化受体-γ对哮喘小鼠气道黏液的影响

目的:选用罗格列酮作为过氧化物酶体增殖体活化受体γ(PPARγ)的激动剂,探讨PPARγ对哮喘小鼠气道炎症和黏液的影响。方法:动物随机分为正常对照组、哮喘模型组和罗格列酮组,采用鸡卵清蛋白(Ova)致敏和激发制备小鼠哮喘模型。罗格列酮组予罗格列酮3mg·kg-1·d-1灌胃,对照组和模型组用同体积生理盐水代替。检测气管血管周围嗜酸粒细胞(Eos)数目、气管上皮杯状细胞增生指数和黏液储备指数、肺组织MUC5acmRNA的表达及MUC5ac蛋白的表达。结果:罗格列酮组气管血管周围Eos数目(169±s110)个·mm-2显著减少,气道杯状细胞增生指数及黏蛋白MUC5acmRNA的吸光度值分别为(25±16)个·mm-1,(0.83±0.06),和模型组比较差异有显著意义(P<0.05),黏液储备指数为(12±10)%,和模型组比较也有下降,但差异无显著意义。免疫组化显示罗格列酮组的MUC5ac阳性染色程度和正常对照组相似,和模型组比较阳性程度明显减轻。结论:PPARγ抑制哮喘小鼠气道Eos浸润和黏液高分泌。     

罗格列酮对类胰蛋白酶诱导的大鼠肝星状细胞Ⅰ型胶原及过氧化物酶体增殖物活化受体γ表达的影响

目的观察罗格列酮对类胰蛋白酶诱导的大鼠肝星状细胞(HSC)Ⅰ型胶原及过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)表达的影响,探讨罗格列酮抑制肝纤维化的作用机制。方法将大鼠HSC-T6进行体外培养,取对数生长期细胞分为空白对照组,1、10、100 ng/ml类胰蛋白酶组,10 ng/ml类胰蛋白酶+(5、10、20μmol/L)罗格列酮组。用半定量反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测HSCⅠ型胶原及PPARγ的表达。结果类胰蛋白酶可以诱导大鼠HSCⅠ型胶原表达并使HSC PPARγ表达减少(P<0.05),罗格列酮可以不同程度抑制类胰蛋白酶的上述效应,且各组Ⅰ型胶原的表达水平均低于10 ng/ml类胰蛋白酶组(P<0.05),各组PPARγ的表达水平均高于10 ng/ml类胰蛋白酶组(P<0.05),并呈剂量依赖性(P<0.05)。结论罗格列酮能够上调PPARγ表达并抑制类胰蛋白酶诱导的HSCⅠ型胶原的表达,抑制肝纤维化的发生。