利鲁唑对吗啡躯体依赖的影响及其可能机制

目的：评价利鲁唑对吗啡躯体依赖的调节作用及可能机制。方法：在小鼠吗啡依赖和大鼠依赖模型上分析利鲁唑对吗啡躯体依赖的影响。用化学发光法测定小鼠脑组织NOS活性。结果：在小鼠吗啡躯体依赖模型中，利鲁唑(2．5～10mg/kg,sc)剂量依赖性地抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促的戒断症状；在大鼠吗啡依赖模型中，利鲁唑(2．5和5mg/kg，sc)使吗啡依赖大鼠纳洛酮催促戒断积分明显降低。利鲁唑能显著降低吗啡依赖小鼠不同脑区(大脑、小脑、丘脑)一氧化氮合酶(NOS)活性。结论：利鲁唑抑制吗啡依赖大鼠和小鼠的戒断症状，机制与抑制吗啡依赖状态下脑组织内NOS活性代偿性升高有关。     

脊髓或脑室注射胍丁胺对吗啡药理作用的影响

目的　分析胍丁胺调节吗啡药理作用的中枢部位。方法　在小鼠醋酸扭体、热辐射甩尾、物质依赖戒断等模型上 ,采用脑室和脊髓给药的方法 ,分析胍丁胺对吗啡药理作用的中枢部位。结果　在小鼠醋酸扭体实验中 ,胍丁胺对小鼠扭体次数具有明显的抑制作用 ,ED50 值为 1 0 .1mg·kg-1 。咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生 ,每只小鼠 2 .0 μg脑室注射 ,完全对抗胍丁胺的上述镇痛作用 ,而等剂量的咪唑克生脊髓给药仅使胍丁胺的镇痛作用呈下降趋势 ,无统计学差别 (P >0 .0 5 ,n =1 0 )。在小鼠热辐射甩尾模型上 ,脑室或脊髓注射胍丁胺虽均能显著增强吗啡镇痛作用 ,但强度不同 ,胍丁胺脊髓注射能使吗啡镇痛ED50值减小 93.2 % ,而胍丁胺脑室注射仅使吗啡镇痛ED50 值减小 75 .0 %。在小鼠耐受和物质依赖模型上 ,胍丁胺脑室或脊髓注射也均能对抗吗啡耐受和依赖 ,以脑室给药作用为强。结论　胍丁胺镇痛、对抗吗啡耐受和物质依赖的主要作用部位在脊髓以上高位中枢 ,而胍丁胺增强吗啡镇痛的主要作用部位在脊髓     

给药途径对强啡肽A1—13抑制吗啡依赖大鼠戒断症状的影响

目的研究不同给药途径对强啡肽A1-13(Dyn)抑制吗啡依赖戒断症状的影响.方法采用剂量递增法建立大鼠吗啡身体依赖模型;吗啡依赖大鼠戒断症状采用sc 5mg*kg-1纳洛酮激发;Dyn对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响采用侧脑室、脊髓及静脉内注射Dyn后,对大鼠经纳洛酮激发后60min内可数和不可数的戒断症状进行评分的方法进行.结果静脉内注射100μg*kg-1 Dyn可短暂抑制戒断症状;髓鞘内注射4μg*kg-1 Dyn可明显抑制绝大部分的戒断症状;侧脑室注射Dyn对吗啡依赖大鼠戒断症状无显著的抑制作用.结论 Dyn抑制阿片类物质戒断症状可能主要是通过脊髓水平起作用的.     

CREB1蛋白在大鼠急、慢性吗啡依赖和戒断中的表达变化

目的 研究急、慢性吗啡依赖和戒断对大鼠脑组织cAMP反应元件结合蛋白（CREB1）的表达调节作用。方法 雄性SD大鼠36只，随机分为急性对照组、急性吗啡依赖组、急性吗啡戒断组、慢性对照组、慢性吗啡依赖组、慢性吗啡戒断组，每组6只。采用免疫组化方法测定不同脑区和核团CREB1蛋白表达水平。结果 急性吗啡依赖和戒断抑制蓝斑CREB1蛋白表达。慢性吗啡依赖和戒断增加皮质、海马、蓝斑等脑区核团CREB1蛋白的表达，但是在慢性吗啡依赖和戒断时，伏隔核CREB1蛋白表达下降。结论 急、慢性吗啡依赖和戒断时CREB1在大鼠皮质、海马、下丘脑、蓝斑、伏隔核等脑区的表达存在差异，可能与介导阿片类药物依赖信号转道通路的反应性不同有关。     

胍丁胺对吗啡诱导大鼠自身给药行为形成及复吸的影响

目的:研究胍丁胺的精神依赖潜能及其对吗啡诱导大鼠自身给药模型形成和复吸行为的影响.方法:采用大鼠自身给药模型.结果:胍丁胺(80 mg/kg/INJ)不能替代吗啡(0.5 mg/kg/INJ)诱导的自身给药行为.胍丁胺(40, 80 mg/kg, i.g.)可显著抑制吗啡诱导大鼠自身给药行为的形成,表现为自身给药模型建立潜伏期延长,触鼻次数和每日用药总量明显降低.熄灭期胍丁胺(40, 80 mg/kg, i.g.)治疗能显著抑制吗啡自身给药模型重建,表现为重建潜伏期明显延长,触鼻次数和每日用药总量明显降低.结论:胍丁胺自身无吗啡样致依赖潜能,显著抑制吗啡诱导的奖赏效应,具有抗吗啡精神依赖和防复吸作用.     

吗啡依赖和戒断对大鼠杏仁核神经甾体和氨基酸递质水平的影响

目的研究吗啡依赖和戒断时大鼠杏仁核中神经甾体和氨基酸递质水平的变化。方法连续7天给予大鼠盐酸吗啡建立吗啡依赖模型。使用纳洛酮(2mg/kg)催促戒断,观察戒断症状并进行评分。将大鼠断头处死后,剥离大脑并分离出杏仁核,用液-液萃取和固相萃取法提取游离型和结合型神经甾体。神经甾体(包括脱氢表雄酮、孕烯醇酮、别孕烯醇酮、脱氢表雄酮硫酸酯和孕烯醇酮硫酸酯)的含量使用高效液相色谱-质谱法测定。甘氨酸、谷氨酸和γ-氨基丁酸的含量采用柱前OPA衍生-电化学检测-高效液相色谱法测定。结果与盐水对照组相比,吗啡依赖大鼠杏仁核中的脱氢表雄酮水平降低33 %(P<0·01)。与戒断对照组比较,吗啡戒断大鼠杏仁核中的孕烯醇酮和别孕烯醇酮水平分别升高45 %和42 %(P<0·05) ,γ-氨基丁酸水平降低18 %(P<0·01)。与吗啡依赖组比较,吗啡戒断组大鼠杏仁核中的孕烯醇酮和孕烯醇酮硫酸酯水平分别升高60 %和40 %(P<0·05) ,甘氨酸水平降低14 %(P<0·05)。结论吗啡依赖大鼠杏仁核中的脱氢表雄酮可能参与吗啡依赖的形成而与吗啡戒断症状的表达无关。其他神经甾体(包括孕烯醇酮、别孕烯醇酮和孕烯醇酮硫酸酯)则可能参与吗啡的戒断而与依赖的形成无关。纳洛酮催促戒断时,大鼠杏仁核中抑制性氨基酸递质的合成和释放受到抑制。表明大鼠杏仁核中的各种神经甾体和氨基酸递质在吗啡依赖和戒断时发生了不同的变化。     

胍丁胺对吗啡依赖大鼠神经元再生的影响

目的观察吗啡依赖大鼠神经元再生水平的改变及胍丁胺对抗吗啡依赖的可能机理。方法连续递增给药方式建立吗啡依赖大鼠动物模型,应用免疫组化方法检测神经元再生;应用放射免疫结合方法测定大鼠海马中cAMP水平;Westernblot方法观察大鼠海马中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和酪氨酸蛋白激酶基因TrkB水平的变化。结果连续递增给药12d造成吗啡依赖模型,吗啡抑制大鼠神经元前体细胞的增殖,胍丁胺(10mgkg-1)抑制吗啡依赖的同时可以逆转吗啡对BrdU标记的阳性细胞数目的减少,吗啡依赖大鼠BrdU阳性细胞数目下降(28±3)%;吗啡依赖大鼠海马cAMP含量下降,BDNF、TrkB水平呈现明显的下调,胍丁胺可逆转该变化。结论成年大鼠吗啡慢性处理导致依赖后,神经元再生的水平下降,胍丁胺可以减轻吗啡依赖对神经元再生的抑制作用,而吗啡对神经元再生的抑制作用与cAMP以及其介导的BDNF水平的变化密切相关。     

急、慢性吗啡依赖大鼠脑内Gi2蛋白的表达

目的研究吗啡依赖大鼠腹侧背盖区（VTA）、伏隔核（NAc）、前额皮质（PC）、海马及蓝斑（LC）各脑区Ⅱ型抑制性鸟苷酸结合蛋白（Gi2蛋白）的改变,探讨吗啡依赖的可能机制。方法36只SD大鼠随机分为6组,分别为急性吗啡依赖组、急性吗啡戒断组、急性空白对照组、慢性吗啡依赖组、慢性吗啡戒断组和慢性空白对照组。建立吗啡依赖大鼠模型。戒断组腹腔注射纳洛酮5mg／kg,作用30min。断头处死各组大鼠,取出脑组织,进行冰冻切片。用免疫组化技术检测NAc、PC、LC、VTA和海马的相对Gi2蛋白水平。结果急性吗啡依赖组和戒断组与急性空白对照组比较,NAc区Gi2蛋白水平明显降低（P〈0．01）。慢性吗啡依赖组和戒断组与慢性空白对照组比较,NAc区Gi2蛋白水平明显降低（P〈0．01）,LC区Gi2蛋白水平明显升高（P〈0．01）。结论吗啡依赖可引起大鼠脑内Gi2蛋白水平发生改变,但各脑区Gi2蛋白水平的变化并不相同。Gi2蛋白水平改变可能是吗啡耐受和依赖潜在的分子机制。     

糖皮质激素对吗啡依赖大鼠海马c-fos基因表达的影响

目的 观察吗啡依赖大鼠脑内海马区c-fos mRNA水平的变化,研究糖皮质激素(地塞米松)控制阿片戒断症状的分子机理。方法 剂量递增腹腔注射吗啡建立大鼠成瘾模型,给与地塞米松干预,纳洛酮促瘾后观察戒断症状,应用原位杂交方法观察海马区c-fos mRNA。结果 吗啡依赖大鼠经地塞米松干预后,由纳洛酮催促戒断症状评分明显低于未经地塞米松处理组;同时经地塞米松干预后,海马c-fos mRNA的表达量明显低于未经地塞米松处理,但较盐水对照组高。结论糖皮质激素(地塞米松)能抑制吗啡依赖大鼠戒断症状以及海马c-fos mRNA的表达。     

N-硝基-L-精氨酸抑制大鼠吗啡身体依赖的强啡肽机制

目的　研究N 硝基 L 精氨酸 (NO2 Arg)在抑制吗啡身体依赖形成中的作用及探讨强啡肽在该过程中的可能作用。方法　采用剂量递增皮下注射吗啡法建立大鼠吗啡身体依赖模型 ;身体依赖程度采用皮下注射 5mg·kg-1 纳洛酮激发戒断症状并对大鼠 6 0min内可数和不可数的戒断症状评分的方法进行 ;采用放射免疫法分别测定大鼠脑各分区、垂体、脊髓和血浆内免疫活性强啡肽A(ir-Dyn)的含量。结果　NO2 Arg可剂量相关性地抑制吗啡身体依赖的形成 ,其中 5mg·kg-1 NO2 Arg可显著抑制吗啡依赖大鼠大多数戒断症状 ;NO2 Arg处理可显著升高吗啡依赖大鼠脊髓、纹状体、垂体及血浆内ir-Dyn的水平。该作用可被特异性κ -受体阻滞剂norbinaltorphimine (nor-BNI)所拮抗。结论　NO2 Arg剂量相关性地抑制吗啡身体依赖的形成 ,该抑制作用可能与其调节机体内源性强啡肽的水平显著相关     

N-硝基-L-精氨酸对吗啡依赖小鼠催促戒断反应的治疗作用及对吗啡耐受性的影响

目的：研究一氧化氮合酶(NOS)抑制剂N-硝基-L-精氨酸(LNNA)对吗啡依赖小鼠催促戒断反应的治疗作用。方法：采用小鼠戒断模型．观察不同给药途径(ip和ig)．不同剂量的LNNA对吗啡依赖小鼠戒断综合症的治疗效果。结果：NOS抑制剂LNNA可明显延长戒断小鼠跳跃潜伏期，减少小鼠的戒断跳跃反应次数，且抑制其腹泻症状。结论：NOS抑制剂LNNA可延缓吗啡耐受。     

GABAergic mechanisms of heroin-induced brain activation assessed with functional MRI.

Heroin has been hypothesized to activate opiate receptors and inhibit gamma-aminobutyric acid (GABA) release from inhibitory GABAergic interneurons which, in turn, activates dopamine projection cells. Since the distal sites and consequences of this disinhibition are not well understood on a systems level, heroin-induced brain activity was measured using functional MRI (fMRI) in rats. A significant blood oxygen level-dependent (BOLD) signal increase was seen in cortical regions, including prefrontal cortex, cingulate, and olfactory cortex following acute heroin administration. In contrast, a significant signal decrease was seen in several subcortical areas, including the caudate and putamen, nucleus accumbens, thalamus, and hypothalamus. Pretreatment of gamma-vinyl GABA (GVG), an irreversible GABA transaminase inhibitor, significantly attenuated the heroin-induced BOLD signal changes. Pretreatment of naloxone, an opiate mu receptor antagonist, eliminated the heroin-induced BOLD signal changes and posttreatment of naloxone reversed the heroin-induced BOLD signal changes. It is suggested that the heroin-induced negative and positive BOLD changes are due to direct inhibitory and indirect disinhibitory mechanisms of GABAergic activities. Administration of GVG altered these mechanisms and further suggested that involvement of the opiate's pharmacological actions can, at least in part, be mediated by inhibiting brain GABA release.     

缺氧复合氰化钠中毒对大鼠脑组织单胺类神经递质含量的影响

目的观察缺氧复合氰化钠(NaCN)中毒对大鼠脑组织单胺类神经递质含量的影响。方法128只雄性SD大鼠随机分为平原组和高原组,每组64只。平原组大鼠在常规实验室内处理,高原组于模拟海拔4 000m的高原低压舱内连续缺氧暴露3d,每天23.5h。高原组和平原组大鼠分别在模拟高原条件和平原条件下经腹腔注射NaCN 3.6mg/kg,于中毒0、0.5、2、6h麻醉取脑,冰上分离海马和纹状体组织,离心提取组织内蛋白质。HPLC法测定大鼠脑纹状体和海马组织多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)含量。结果平原组大鼠NaCN中毒0.5、2、6h脑纹状体和海马组织的DA、NE和5-HT含量与中毒0h比较变化不明显。高原组大鼠脑纹状体DA、NE、5-HT含量和海马组织NE、5-HT含量在NaCN中毒2h或6h与0h比较均显著下降。与平原组比较,高原组纹状体DA、NE、5-HT和海马组织NE、5-HT含量均明显降低(P<0.05或0.01)。结论高原缺氧后脑组织单胺类神经递质含量明显降低,而氰化物中毒可进一步加剧这一改变。     

遍地金提取物对大鼠脑突触体单胺氧化酶抑制作用评价

目的：评价遍地金提取物对大鼠脑突触体单胺氧化酶的抑制作用。方法：通过大鼠脑突触体单胺氧化酶的抑制实验，测定其重摄取量cpm及抑制百分率。结果：遍地金提取物组平均抑制百分率为93．0％，IC50=269．15mg／ml。St．John's Wort组平均抑制百分率为93．0％，IC50=71．00mg／ml。结论：遍地金提取物与在欧美上市的抗抑郁药物St．John's Wort均能抑制大鼠脑突触体单胺氧化酶的活性，二者差异无统计学意义。     

高温环境下急性力竭运动对大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响

目的:探讨高温条件下急性力竭运动对大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响。方法:16只雄性SD大鼠经适应性跑台训练后随机分为常温运动组(E)和高温运动组(HE),每组8只。E组和HE组大鼠分别在常温环境(23℃,约50%相对湿度)和高温环境(33℃,约50%相对湿度)中进行一次性力竭跑台运动。两组大鼠均在急性力竭运动后即刻宰杀。记录大鼠实验前后肛温(Tr)变化及力竭运动时间,运用高效液相色谱法测试大鼠下丘脑单胺类神经递质。结果:HE组大鼠急性力竭运动时间显著小于E组(P<0.01),而Tr显著高于E组(P<0.01);HE组大鼠下丘脑去甲肾上腺素(NE)浓度显著高于E组(P<0.01);两组大鼠5羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、5羟色胺与多巴胺比值(5HT/DA)之间无显著性差异(P>0.05),但HE组大鼠5-HT和DA代谢产物5羟色氨酸(5-HIAA)与3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)均显著低于E组(P<0.05)。结论:(1)高温环境明显降低大鼠运动能力,大鼠核心温度升高是影响高温环境中运动能力的关键性因素,而非下丘脑单胺类神经递质的变化。(2)高温环境在一定程度上减弱了力竭运动对大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响。     

三七皂苷对大鼠吗啡依赖戒断症状的抑制作用及对海马神经元内游离钙的影响

 目的 研究三七叶的三七皂苷(Arasaponins of Panax notoginseng leaves,APnL)对大鼠吗啡依赖及纳络酮催促戒断症状的抑制作用,以及对大鼠海马神经元内游离钙离子浓度([Ca2+]i)的影响,进一步探讨APnL抑制吗啡戒断症状的作用机制.方法 应用剂量递增法皮下注射盐酸吗啡建立吗啡躯体依赖模型,腹腔注射纳络酮建立催促戒断模型.在使用吗啡的同时,采用(50、100和200 mg/kg)3种剂量的APnL进行灌胃.第6天上午8:00末次注射吗啡50 mg/kg,观察各组催促戒断症状及体重减轻情况;1 h后急性分离海马神经元,并采用流式细胞技术检测了APnL对吗啡依赖大鼠海马神经元[Ca2+]i的浓度.结果 ①剂量递增法慢性吗啡处理5 d后经ip NAL催促戒断后,与吗啡组相比可明显地诱发大鼠体重减轻和跳跃次数的发生(P＜0.01).②3种不同剂量APnL均可抑制大鼠戒断后体重减轻和跳跃的发生.③APnL可以有效地抑制纳络酮催促戒断所引起的大鼠海马神经元[Ca2+]i浓度的降低,200 mg/kg剂量组作用最佳(P＜0.01).结论 APnL可以缓解纳络酮催促戒断诱导的吗啡成瘾大鼠戒断症状的发生,同时可以抑制纳络酮催促戒断所引起的大鼠海马神经元[Ca2+]i浓度的降低.     

强迫游泳对吗啡依赖小鼠脑内神经递质含量的影响

目的 探讨强迫游泳对吗啡(Mor)精神依赖小鼠脑内单胶类递质的影响。方法 利用条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)方法，建立小鼠吗啡精神依赖模型；运用HPLC，测定以强迫游泳为刺激因素致小鼠对吗啡侧的偏爱重现时，脑内纹状体、海马、中脑3个部位的NE、DA、5—HT含量的变化。结果 Mor依赖形成(对白箱的偏爱出现)后，纹状体和海马的DA、NE、5—HT及中脑NE的含量均降低；对白箱的偏爱消退后，各部位递质又恢复正常。强迫游泳使海马、纹状体的NE含量大幅度降低，使全部3个部位的DA和5-HT含量升高。结论 脑内神经递质的含量变化与吗啡精神依赖相关。强迫游泳可使小鼠对吗啡侧的偏爱在消退后重现，并对递质含量产生影响，但与Mor依赖对递质含量的影响趋势不完全一致。     

耐力训练对饮食性肥胖鼠下丘脑单胺类递质的影响

为研究饮食性肥胖鼠下丘脑单胺类神经递质含量和肥胖的关系，以及耐力训练对其影响，选用４４只雄性离乳ＳＤ大鼠，３６只饲以高脂饲料，其余为对照。１０周后，高脂组１８只鼠确定为饮食诱发肥胖大鼠（ＤＩＯ），其中８只用跑台进行耐力训练（６５－７５％Ｖｏ２ｍａｘ）。所有大鼠继续饲养８周后处死。所有大鼠记录能量摄入，以高效液相色谱法测定下丘脑单胺类神经递质。结果如下：肥胖鼠不存在多食，下丘脑ＮＥ、ＤＡ和５－ＨＴ增加。耐力运动可以提高下丘脑ＮＥ含量。提示，下丘脑单胺类神经递质的改变可能与高脂饮食的能量密度高有关。耐力训练可有效地降低饮食性肥胖鼠体脂，但并不是通过下丘脑单胺类神经递质的调节作用实现的。