MEDI1814将开发用于治疗阿尔茨海默病

阿斯利康和礼来公司宣布共同开发第2种潜在的疾病修饰治疗药MEDI1814(β-淀粉样肽/Aβ42抗体),用来治疗阿尔茨海默病(AD).AD患者脑中β-淀粉样蛋白斑块由脑中所含β-淀粉样肽形成,此为AD的特征之一.而该抗体选择性地与Aβ42结合,其降低β-淀粉样肽水平的作用呈剂量依赖性,因而可减缓AD的进程.该抗体目前正在进行Ⅰ期临床试验.阿斯利康公司副总裁表示,将结合两公司专家的意见,集中进行β-淀粉样蛋白通路项目的研究,揭示该抗体独特的作用机制,为治疗AD提供一条新途径.     

血小板淀粉样前体蛋白加工过程：1种阿尔茨海默病的生物标记物

脑内淀粉样前体蛋白（APP）通过下述两种途径进行加工：由β-分泌酶和γ-分泌酶介导的淀粉样通道产生Aβ（β-淀粉样蛋白4kDa）肽或由β-淀粉样蛋白区域的α-分泌酶介导产生非淀粉样产物。在31例阿尔茨海默病（AD）患者和10例年龄相匹配的健康对照受试者中，研究22kDa片段的血小板水平，上述片段包括Aβ（β-淀粉状蛋白4kDa）肽、β-分泌酶（BACE1）、α-分泌酶（ADAMl0）和120—130kDa到110kDa肽的APP异构体比。研究发现，与正常对照者相比，AD患者的Aβ4水平升高、BACE1活性增加、ADAM10活性和APP比降低。上述研究结果提示，与脑内APP的加工相同，血小板APP也是通过淀粉样和非淀粉样通道进行加工的，并且AD患者血小板APP的加工过程与对照者相比有所改变，这也许可以作为临床试验中诊断AD、病程和监测药物疗效的生物标记物。     

姜黄素调控β-分泌酶基因表达抑制老年性痴呆大鼠Aβ蛋白生成的机制

目的：探讨姜黄素对老年性痴呆（ Alzhelmer＇s disease,AD）大鼠海马区β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid protein precursor,β-APP）和β-分泌酶（amyloidβ secretase1,BACE1）基因表达的影响。方法：采用Aβ1-40右侧海马区注射,制备AD大鼠模型,腹腔注射姜黄素给予治疗,采用ELISA法检测血清与海马组织中Aβ的含量,免疫组织化学法检测海马区神经元中β-APP蛋白表达,RT-PCR法检测海马组织中β-APP和BACE1 mRNA表达。结果：造模后大鼠血清和脑组织海马中Aβ含量显著升高,脑组织海马区神经元中β-APP蛋白表达、β-APP mRNA和BACE1 mRNA表达明显增加。与模型组比较,姜黄素高剂量组、低剂量组β-APP蛋白表达、β-APP mRNA和BACE1 mRNA明显降低,差异均有统计学意义（ P<0.05）。结论：姜黄素可通过对BACE1 mRNA调控作用,阻断β-APP裂解进程,抑制Aβ在脑内生成与沉积,从而减少Aβ对神经元的毒性作用。     

β分泌酶1抑制剂：从多肽模拟物到小分子

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病,脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集和沉积被认为是导致AD发生的主要原因。β分泌酶1（BACE1）是水解淀粉样前体蛋白（β-APP）生成Aβ的限速酶,成为干预AD进程的理想靶点。自从BACE1被克隆和鉴定后,人们设计和开发了多种结构类型的BACE1抑制剂。本文以基于结构发现的BACE1抑制剂的核心骨架为主线,对BACE1抑制剂的研究情况进行综述。     

β-分泌酶研究

β-分泌酶（β-siteAPPcleavingenzyme,BACE）在β位点裂解β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precurgor protein,APP）并产生β淀粉样蛋白（Amyloid protein,Aβ）,Aβ的聚集是形成阿尔茨海默病（Alzhemier’s disease,AD）患者脑中老年斑的主要原因,引起神经元损伤和认知功能减退,在AD的发病过程中起到中心和共同通道的作用。     

医药信息

新药研究与开发
　　替拉生替治疗肌萎缩性侧索硬化症的Ⅲ期临床试验完成患者的入选工作 Cytokinetics公司宣布替拉生替（tirasemtiv）治疗肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的Ⅲ期临床试验已完成患者的入选工作。共在11个国家81个中心，入选700多名ALS患者，预计2017年下半年完成研究。此试验为多国、随机、双盲、安慰剂对照，入选患者是24个月内可能或确诊为ALS患者，其缓慢肺活量（slow vital capacity，SVC）基线值≥70%。主终点是治疗24周后SVC较基线的改变，在治疗48周时测定次终点，包括SVC较基线降低≥20%或≥50%的时间点等。患者开始2周先用该药250 mg/d，然后随机分为250、375和500 mg/d用药组和安慰剂组，双盲治疗48周，接着是4周的撤药试验，完成全部试验的患者可参加开放的替拉生替扩展研究。该药是新一代骨骼肌激活剂，通过增加对钙的敏感性，选择性地激活快速骨骼肌肌钙蛋白复合体。临床前和早期临床试验中证实，其可增强对神经元输入信号的反应，增强骨骼肌力量，延迟肌肉疲劳发生和减轻肌肉疲劳程度。     

基于Aβ寡聚体的阿尔茨海默病治疗药物研究进展

淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）与阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）的发展密切相关,然而靶向不可溶Aβ斑块的药物至今没能成功上市。最新的研究发现,可溶的Aβ寡聚体是更强的神经毒性物质,在疾病症状出现前10多年已经存在于大脑中,引发神经组织的损伤。Aβ寡聚体形成斑块沉积在大脑中可能是人体的一种保护机制。目前,多个针对Aβ寡聚体的小分子和单抗在临床Ⅱ期和Ⅲ期试验中显示能够显著改善患者认知,极有潜力成为AD的有效治疗药物。本文综述了基于Aβ寡聚体的AD药物研究进展,分析其结构特点、作用机制、临床前和临床数据,探讨该领域的发展前景和方向,为AD药物研究提供新的策略。     

新药研究与开发

镇痛药勒派斯单抗开始Ⅰ期临床试验 Lpath有限公司宣布FDA已完成对其单抗药勒派斯单抗（lpathomab）研究性新药申请的评阅工作。FDA已通知公司可开始Ⅰ期临床试验。基于该药研究性新药申请的批准,公司在2个月内将开始Ⅰ期临床试验。该药靶向溶血磷脂酸（一种对神经损伤和神经病痛有重要作用的生物活性酯）,临床前研究显示其对多种疼痛模型有效,提示可用于治疗慢性疼痛,包括糖尿病外周神经痛、疱疹后神经痛、化疗神经痛和腰骶神经根痛等。     

靶向胃肠道泛雅努斯激酶抑制剂TD-1473的Ⅰ期临床试验获阳性结果

治疗先锋生物制药公司宣布其TD-1473，口服靶向胃肠道的泛雅努斯（pan-Janus）激酶抑制剂Ⅰ期临床试验获阳性结果。Ⅰ期临床试验是随机、双盲、安慰剂对照，单一或多剂量递增研究，对健康受试者的生命体征、心电图、血液学检查均未发现有临床意义的变化。研究资料显示，该药一般是安全的，单剂1000 mg，300 mg/d，14 d，均耐受良好。未见严重不良反应，只有轻短副作用，不必要停药。临床前结肠炎模型评价该药和托法替尼（tofacitinib）的效果，两药均明显减轻疾病，前者用药量较小，且不减少全身免疫细胞数。基于这些试验结果，公司倾向于2016年后期开始Ⅰb期临床试验，进行其治疗溃疡性结肠炎的研究。     

贝伐单抗与希罗达联用可有效治疗转移性结直肠癌

罗氏制药公司近日宣布，2035例此前未经治疗的转移性直肠癌患者被征集参加大型国际第Ⅲ期试验（N016966）达到两个主要终点的要求。     

CDK4/6抑制剂核糖环利用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗

诺华公司宣布FDA已给予其CDK4/6抑制剂核糖环利（ribociclib）与来曲唑（letrozole）伍用治疗激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌突破性治疗认可。该药是选择性细胞周期抑制剂,抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）4和CDK 6,从而阻断癌细胞生长。一项Ⅲ期临床试验为随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性研究,入选绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌以往未经治疗的患者,用该药与来曲唑伍用治疗,与单用来曲唑比较,结果达到主终点,在预先计划的中期分析中显示,未见病情加重、存活期明显改善,总存活资料尚在继续测定中。     

治疗大面积脑梗死新药Cirara获FDA快通道审批认可

Remedy制药公司宣布其Cirara获FDA快通道审批认可，用于治疗毁灭性疾病大面积脑梗死。年末启动Ⅲ期临床，该药对大面积脑梗死的改良兰金量表及死亡率分析试验，受试者为大面积脑梗死患者，有显著的致残性和致死性，易脑梗死，经常发生恶性脑水肿，在毛细血管中的磺酰脲类受体1-瞬时受体电位褪黑激素4（sur1-trpm4）通道开放，导致血脑屏障功能障碍。水肿进一步引起缺血损伤和大面积脑梗死与死亡，分别高达40%和80%。Cirara是sur1-trpm4通道抑制剂，该通道在脑缺血或损伤时上调，开放时可导致水肿、中线移位、脑突出症，最终导致永久性残疾或死亡。该药适合床前静脉给药，可在急救车内使用。     

2型糖尿病治疗药埃格列净2项关键Ⅲ期临床试验达到主终点

默克和辉瑞公司宣布口服钠离子-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂埃格列净（ertugliflozin）2次关键的Ⅲ期临床试验治疗2型糖尿病达到主终点。结果显示,该药5 mg/d和15 mg/d组的平均血糖测量A1C降低呈显著统计学差异,2016年6月第76届美国糖尿病协会科学会议上进行首次报道。26周的临床VERTIS Mono试验是随机、双盲、安慰剂对照研究,461名基线时单独饮食和运动不能恰当控制血糖,肾小球滤过率≥55 ml/（min·1.73m2）,A1C 7.0%～10.5%的患者,以1∶1∶1比例分到上述两用药组及安慰剂组。主终点,26周时血糖控制改善,两用药组A1C分别降低0.99%和1.16%（与安慰剂组比,P＜0.01）。次终点A1C＜7.0%,用药组均可达到。另一项26周临床VERTIS Factorial试验,评价该药加默克公司西格列汀（sitagliptin）治疗的效果,伍用组A1C降低1.5%,单药组则＜1.1%,伍用组均优于单药组（P＜0.01）。     

β分泌酶生物学特性的研究进展

β分泌酶是一种Ⅰ型跨膜蛋白,其在脑内的主要作用是从Met596和Asp597之间以及Tyr606和Glu607之间切割β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）形成β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）的N端,以启动Aβ生成。β分泌酶包括多个成员,其中因天冬氨酸蛋白酶β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1, BACE1）在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）的发病机制中占有重要地位而研究较多。本文主要对BACE1的基因和蛋白结构、转录和翻译调控、胞内运输和调控、代谢及其调控、底物以及与其同源的酶进行综述,为以BACE1为靶点的药物研发提供借鉴。     

用于结肠镜操作的超短效镇静/麻醉药瑞马唑仑

Paion公司宣布一种超短效镇静/麻醉药瑞马唑仑(remimazolam),用于患者作结肠镜操作时的麻醉,将开始进行Ⅲ期临床试验。该药已在Ⅱ期临床试验中与咪达唑仑(midazolam)进行比较,显示麻醉起效更快、操作成功率更高、安全性好、患者恢复迅速,包括认知功能的快速恢复。即将进行的Ⅲ期临床试验是前瞻性、双     

TNX-102 SL用于创伤后应激障碍治疗获FDA突破性疗法认定

Tonix制药公司的TNX-102 SL用于创伤后应激障碍治疗获FDA突破性疗法认定.创伤后应激障碍是严重疾病,12周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床AtEase试验对有关军事创伤后应激障碍进行了研究,认为该药较目前的创伤后应激障碍治疗方案更有效.公司与FDA进行结束Ⅱ期临床试验和开始Ⅲ期临床试验的商谈,共同承诺加速该药的开发和新药注册,准备在2017年第一季度开始进行Ⅲ期临床HONOR试验.     

短干扰RNA特异性抑制哺乳动物β淀粉样前体蛋白裂解酶基因表达

目的：探讨β淀粉样前体蛋白裂解酶（β-site APP cleaving enzyme，BACE）的短干扰RNA（short interfering RNAs，siRNA）是否能抑制BACE在哺乳动物细胞中的表达，为阿尔茨海默病（AD）的治疗提供新的手段。方法：采用PCR分别扩增增强型绿色荧光蛋白（EGFP）、U6启动子和靶向BACE的特异性小干扰RNA（siBACE），随后将相应的序列片段克隆入真核表达载体pLXSN，通过限制性内切酶和测序对该重组表达载体pLXSN／EGFP-U6-siBACE进行鉴定；制备稳定高表达BACE基因的神经母细胞瘤SK-N-SH细胞株，用荧光显微镜和免疫组织化学的方法观察siRNA对BACE表达的影响。结果：成功构建了靶向BACE的短干扰RNA的逆转录病毒载体pLXSN／EGFP-U6-siBACE，并能特异性地抑制BACE在神经母细胞瘤SK-N-SH细胞株中的表达。结论：成功构建了针对BACE的短干扰RNA的逆转录病毒表达载体pLXSN／EGFP-U6-siBACE，并能有效抑制哺乳动物BACE基因的表达，为利用RNA干扰技术作为治疗AD的新方法提供了重要的实验基础。     

铁离子失衡在阿尔茨海默病发病机制中的作用研究进展

铁离子负荷与阿尔茨海默病（AD）的发生和发展密切相关。虽然Aβ沉积形成的老年斑（SPs）和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）是AD发病的两个主要病理特征，但临床对SPs和NFTs的诱导因素仍有不同的看法，至今尚未明确。本文重点探讨了铁离子稳态失衡与AD发病机制的关系，对其最新研究进展进行了归纳和总结。包括以下几个方面：首先，随着年龄的增长，大脑不同区域的铁沉积可能会损害正常的认知功能和行为。其次，铁离子失衡和氧化应激通过激活β-或γ-分泌酶和抑制α-分泌酶共同或独立地促进Aβ的过度产生，还通过激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（CDK5）等蛋白激酶和抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）引起tau蛋白的过度磷酸化。由铁离子不平衡引起的改变会反过来加剧铁离子的分布和沉积。铁离子失衡和Aβ/tau蛋白异常之间的恶性循环最终可能促进AD发展。再次，铁离子超负荷还可直接或间接破坏细胞器，引起内质网应激、线粒体和自噬功能障碍，可引起或加重Aβ和tau蛋白的聚集/积累，损害突触功能。同时，铁代谢异常通过Fenton反应产生羟基自由基，引发氧化应激反应，破坏细胞脂质、蛋白质和DNA的结构和功能，最终导致细胞死亡。最后，鉴于传统铁螯合剂长期应用的局限性和不良反应，α-硫辛酸（LA）和乳铁蛋白（LF）作为自合成的靶向小分子，在阻断Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤方面显示出非常好的生物活性，有望推向临床。因此铁靶向治疗策略有望成为AD治疗的新方向。     

单克隆抗体药司美替尼治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验资料更新

阿斯利康公司宣布更新其MEK 1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）伍用多西他赛治疗KRAS突变阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床SELECT-1试验资料。该试验是国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究，有200个中心参与，入选510名非小细胞肺癌患者，口服该药75 mg，2次/日，伍用多西他赛，静脉注射75 mg/m2，每21天给药1次。结果显示，试验未达到主终点，未见病情加重存活改善，对次终点总存活也无明显影响。     

索拉非尼在进展期肝癌治疗中的临床应用

索拉非尼（Sorafenib,商品名多吉美Nexavar）是德国拜耳公司研发的第一个用于治疗晚期肝癌多靶点分子靶向口服药物。2007年4月该药应用于晚期/进展期肝癌的Ⅲ期临床试验SHARP试验的初步结果公布,提示能够显著延长晚期肝癌患者的生存期。本文回顾了近些年来国内外关于索拉非尼治疗原发性肝癌的主要临床试验,对索拉非尼（Sorafenib）的作用机制和在进展期肝癌（PHC）治疗中的应用做了综述。