移植后环磷酰胺预防移植物抗宿主病的研究进展

移植物抗宿主病(GVHD)为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后由供体免疫活性细胞介导的受者多系统损伤的继发免疫性疾病,其为allo-H SCT后患者的主要并发症与死亡原因.环磷酰胺无造血干细胞毒性,以及其不影响移植物抗白血病(GVL)效应和免疫重建等的独特作用,使其成为预防GVHD相关研究的热点.不论应用于人类白细胞抗原(HLA)半相合或全相合allo-HSCT,移植后环磷酰胺(PTCy)的应用可减低患者GVHD发生率,特别是重度及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生率降低.笔者拟就PTCy应用于allo-HSCT后,GVHD预防的作用机制及其临床研究进展进行综述.     

异基因造血干细胞移植后B细胞自我平衡的研究进展

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是血液病的有效治疗方法.allo-HSCT后,免疫功能的迅速恢复可以降低血液病患者感染、疾病复发及继发性肿瘤的发生风险.B淋巴细胞自我平衡在allo-HSCT后患者的免疫功能重建中起至关重要的作用.B淋巴细胞自我平衡的影响因素包括B淋巴细胞刺激因子(BAFF)水平、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、骨髓造血龛、T淋巴细胞活性.笔者就目前allo-HSCT后B淋巴细胞自我平衡的研究进展进行综述.     

异基因造血干细胞移植免疫相关细胞的探讨

异基冈造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗血液系统疾病的主要方法之一.多种免疫细胞(包括T细胞、B细胞、抗原提呈细胞和NK细胞等)参与allo-HSCT后的造血重建和免疫重建,但也能引起移植物抗宿主病(GVHD).深入理解移植后各种免疫细胞,特别是T细胞各亚群之间的相互作用以及和细胞因子风暴的关系.是有效预防和治疗GVHD的重要前提.本篇综述主要介绍关于allo-HSCT后抗原提呈细胞、T细胞亚群以及NK细胞在移植物抗白血病效应(GVL)和GVHD病理生理过程中作用的实验研究进展.     

骨髓基质细胞相关细胞因子调控移植物抗宿主病的研究进展

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)为治疗血液系统恶性疾病的有效手段.约50％患者在接受allo-HSCT后会发生不同程度的移植物抗宿主病(GVHD),这可能严重影响接受allo-HSCT患者的预后及生活质量.因此,关于allo-HSCT后GVHD的发生机制及防控措施为目前allo-HSCT相关研究领域的热点.造血微环境在allo-HSCT后造血重建及GVHD发生、发展中,均发挥重要作用,特别是关于骨髓基质细胞相关细胞因子与GVHD关系的研究,更是allo-HSCT相关研究领域的热点.监测骨髓基质细胞相关细胞因子表达水平变化,对GVHD的早期预测及早期干预具有重要作用.为了阐明allo-HSCT后GVHD的相关发生机制,笔者拟就骨髓基质细胞相关细胞因子在GVHD发生、发展中表达水平的变化及其作用进行综述.     

调节性T淋巴细胞在预防与治疗移植物抗宿主病中的作用

移植物抗宿主病(GVHD)为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后,导致患者无复发死亡的重要原因.目前,预防与治疗GVHD的措施尚不完善,应用调节性T淋巴细胞(Treg)预防与治疗GVHD的方案已经进入临床研究阶段.Treg可以增强供者来源的效应性T淋巴细胞(Teff)对患者组织的免疫耐受,预防自身免疫反应,减低移植物排斥与GVHD的发生风险,但是同时可能减弱移植物抗白血病(GVL)效应.为了进一步探究Treg在GVHD预防与治疗中的作用,笔者拟就Treg的生物学特性,Treg预防与治疗GVHD的相关机制及其应用进展,以及Treg对GVL效应的影响进行阐述.     

全相合异基因造血干细胞移植后免疫重建的研究

目的探讨人类白细胞抗原(HLA)全相合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后免疫重建的规律。方法选择42例2009至2013年在瑞金医院血液科骨髓移植病区接受allo-HSCT患者,采用速率散射比浊法检测预处理前和移植后1、3、6、12及24个月的血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及IgE水平,流式细胞术(FCM)检测预处理前,移植日,移植后14、21 d和1、3、6、12、18及24个月的T淋巴细胞(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+)、B细胞(CD19+)及自然杀伤(NK)细胞(CD56+CD16+),总结移植后免疫球蛋白及各淋巴细胞亚群的恢复情况并对影响免疫重建的因素进行探讨。结果 CD3+及CD3+CD8+T细胞移植后14 d开始恢复正常,CD3+CD4+T细胞恢复缓慢,在术后2年内低于或接近正常水平。CD56+CD16+细胞移植后恢复较快,21 d左右开始恢复正常水平。CD19+细胞在移植后6个月左右恢复正常,免疫球蛋白IgM、IgG、IgA恢复正常的时间分别为1、3及6个月。不同性别患者移植后免疫重建无明显差异,供体来自同胞的患者免疫重建速度较非血缘移植快。发生严重感染及Ⅲ~Ⅳ移植物抗宿主病(GVHD)患者CD3+CD8+T细胞水平移植后早期明显高于未发生GVHD及感染者。发生Ⅲ~ⅣGVHD患者移植后早期CD3+细胞明显高于未发生GVHD患者,并且CD3+CD4+T细胞恢复有延迟趋势。结论 allo-HSCT后淋巴细胞亚群的免疫重建顺序依次是:CD56+CD16+,CD3+CD8+,CD19+及CD3+CD4+。HLA全相合有利于免疫重建,移植治疗中抗胸腺球蛋白的应用、移植后GVHD发生等是影响免疫重建的最重要因素。     

急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植后aGVHD的发生与移植物中免疫细胞成分的关系

目的:分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗急性髓系白血病(AML)时，患者急性移植物抗宿主病(a GVHD)的发生与移植物中各类免疫细胞成分之间的关系。方法:回顾性分析在中国医学科学院血液病医院接受allo-HSCT的104例AML患者的临床资料，分析其造血重建及GVHD发生情况。流式细胞术检测移植物中各类免疫细胞所占比例，计算并比较不同程度a GVHD患者各细胞成分的输注量，以分析AML患者allo-HSCT后GVHD发生的严重程度与移植物中免疫细胞成分的相关性。结果:有核细胞总数(TNC)高数量组患者造血重建所需时间与低数量组相比无显著差异，而CD34高数量组患者的中性粒细胞和血小板重建时间比CD34低数量组显著加快(P <0.05)，且患者住院总时间也有缩短的趋势;无论全相合移植还是半相合移植，与未发生或发生Ι度a GVHD组(0-Ιa GVHD组)相比，发生Ⅱ-Ⅳ度a GVHD(Ⅱ-Ⅳa GVHD组)患者的CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD3⁺CD8⁺...     

移植物抗宿主病动物模型的研究现状

移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后影响患者生活质量和长期生存的重要因素,是导致allo-HSCT失败的主要原因之一.近年来,随着GVHD动物模型的长足发展,GVHD的病理生理学机制也有更深入的认识.笔者就近年来国内外GVHD动物模型研究进展进行综述.     

单倍体相合造血干细胞移植后细胞免疫重建的动力学的临床研究

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)属于造血免疫细胞移植,NK细胞是HSCT后最早开始恢复的淋巴细胞亚群.NK细胞受体分子(KIR)在HSCT中与移植物抗宿主病(GVHD)发生以及与移植后复发的关系引人注目[1].异基因供者移植物中的CD4+ CD25+细胞群(Tmg)细胞比例与GVHD发生有关[2-3].我们前期的实验研究发现供者未成熟DC细胞可以防止骨髓移植后GVHD发生而不减弱移植物抗白血病(GVL)效应[4].这些与GVHD密切相关的细胞在单倍体相合移植后免疫功能恢复状况及其与临床表现的关系值得深入研究.我们以相关不相合HSCT患者为研究对象,探讨移植后DC亚群、CD16+ CD158b+细胞和CD4+ CD25+细胞等免疫细胞造血恢复与GVHD发生和复发的关系.     

异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病患者血清免疫球蛋白的动态变化及与移植物抗宿主病发生的关系

目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)对恶性血液病患者血清免疫球蛋白的影响及免疫球蛋白与移植物抗宿主病(GVHD)发生的关系。方法 选择我院血液科行allo-HSCT治疗的158例恶性血液病患者,分别于移植前及移植后30、60、90 d测定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平,随访统计急性GVHD发生情况。结果 158例患者中发生急性GVHD 62例,发生率39.24%。多因素分析显示,HLA配型单倍体、疾病类型、任意时间点IgG<7 g/L、任意时间点IgA<0.7 g/L是急性GVHD发生的影响因素(P<0.05)。结论 allo-HSCT移植后免疫球蛋白呈先降低后升高趋势,IgG、IgA指标的降低可能与GVHD的发生相关。     

脐血移植后患者的T淋巴细胞免疫重建特点

目前,造血干细胞移植(HSCT)为根治各种恶性血液病和免疫缺陷性疾病的唯一手段,脐血移植(UCBT)作为HSCT的一种,已凭借其诸多优势越来越广泛地被应用于多种疾病的治疗.但是由于脐血所含造血干细胞数量有限,UCBT后患者的T淋巴细胞免疫重建相对延迟,导致感染的发生风险显著增高.为了更好地了解UCBT后机体的免疫功能状态,笔者拟就UCBT后患者T淋巴细胞免疫重建的特点、影响因素,以及如何加速T淋巴细胞免疫重建进行综述.     

口服耐受与免疫抑制药物对移植后移植物抗宿主病抑制作用比较

背景:移植物抗宿主病是导致异基因外周血造血干细胞移植失败的主要原因,口服耐受是研究治疗移植物抗宿主病的新模式.目的:探讨骨髓移植前供鼠经口服受鼠脾淋巴细胞诱导耐受是否能增加异基因骨髓移植后受鼠对供者移植物的免疫耐受,从而减轻移植物抗宿主病,并与目前常用于预防移植物抗宿主病的免疫抑制药物比较作用效果.设计、时间及地点:随机分组设计,对比观察,于2008-12在东南大学医学院中心实验室完成.材料:供鼠为雄性纯种近交系小鼠C57BL/6J(H-2~b),受鼠为雌性纯种近交系小鼠BALB/c(H-2~b).方法:用主要组织相容性抗原完全不合的纯种近交系小鼠建立异基因骨髓移植,移植物抗宿主病动物模型,小鼠共分5组,分别给予不同的急性移植物抗宿主病预防方案:①口服耐受组:移植前口服受鼠脾淋巴细胞相当于10 μg蛋白,隔天1次,共3次.②雷帕霉素组:1.5 mg/(kg·d)灌胃,从移植后第1天(+1 d)开始用药.③环孢索Al+甲氨蝶呤组:环孢素A 1.5 mg/(kg·d)腹腔注射,从移植后+1 d开始用药,当小鼠的胃肠功能逐渐恢复后,改为环孢素A 5 mg/(kg·d)灌胃,甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)腹腔注射,移植后+1,+3,+6,+11 d用药.④空白对照组:移植后未用药.⑤辐照不移植组:照射后未予骨髓移植.主要观察指标:各组小鼠骨髓移植后移植物抗宿主病的出现情况及免疫耐受指标差异.结果:移植后小鼠出现典型的移植物抗宿主病症状,空白对照组小鼠死亡高峰在移植后第14-18天,死亡率接近100%.口服耐受组、雷帕霉素组和环孢素A+甲氨蝶呤组小鼠急性移植物抗宿主病症状明显减轻,平均生存时间较空白对照组显著延长(P<0.05);小鼠急性移植物抗宿主病病理表现减轻,口服耐受组病理变化少于其他各组;流式细胞仪监测CD4~+/CD8~+比值增加,CD4~+CD25~+细胞增加,口服耐受组增加明显;ELISA检测移植物抗宿主病产生相应细胞因子减低,且口服耐受组明显减轻.MTT结果显示,口服耐受组免疫耐受显著增强,淋巴细胞增殖明显降低.结论:口服耐受可以显著抑制体外T淋巴细胞增殖效应,增强小鼠对骨髓移植的免疫耐受,减轻移植物抗宿主病症状和病理损害程度,延长平均生存时间;与目前常用于预防移植物抗宿主病的免疫抑制药物比较,减轻移植物抗宿主病的作用更强.     

异基因造血干细胞移植后树突状细胞重建动力学

树突状细胞（DC）作为体内最重要的抗原呈递细胞,其移植后重建在移植合并症,如移植物抗宿主病（GVHD）、感染以及复发中发挥着重要作用,成为移植免疫领域研究的热点问题之一。本文就异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后DC重建规律及其与移植合并症的关系,以及影响DC重建过程的正负性因素作一综述。     

慢性移植物抗宿主病的发病机制及其相关问题最新研究进展

异基因造血干细胞移植（allogenichematopoieticstemcelltransplantation,allo—HSCT）是目前治疗造血系统各种恶性疾病或非恶性增殖性疾病的有效方法,但是移植物抗宿主病（graftversushostdisease,GVHD）的发生限制了造血干细胞移植的成功率,其中慢性移植物抗宿主病（chronicgraftversushostdisease,cGVHD）是影响造血干细胞移植后受者长期生存率和生活质量的主要因素。本文从胸腺、细胞因子、T淋巴细胞各亚群和B淋巴细胞及其分泌的抗体四个方面对cGVHD的发病机理及相关领域的最新研究进展作一综述。     

清髓性异基因造血干细胞移植术后患者肾功能不全回顾性分析

本研究回顾性分析2005年6月至2010年6月在广东省人民医院接受清髓性异基因造血干细胞移植资料齐全的149例患者肾功能的变化,旨在探讨移植后发生急、慢性肾功能不全的危险因素。评估患者移植前、移植后100 d及移植后1年内血肌酐水平及肌酐清除率,所有患者在预处理方案过程中均未接受放疗。急性肾功能不全定义为移植后100 d内血肌酐水平升高超过正常1.5倍以上,慢性肾功能不全定义为移植后3个月至1年内肌酐清除率低于移植前基础值。结果显示,移植后有41例患者出现肾功能不全,其中急性肾功能不全的发生率为21.5%(32/149),环孢菌素A、两性霉素B(P=0.025)、植入综合征(P=0.022)是引起急性肾功能不全的危险因素。移植后慢性肾功能不全的发生率为13%(18/138)。慢性移植物抗宿主病(P=0.013)、移植相关血栓性微血管病(TA-TMA,P=0.012)是引起慢性肾功能不全的高危因素。肾功能不全患者2年生存率为39%,明显低于未发生肾功能不全患者(74.1%,P<0.001)。导致肾功能不全患者死亡的主要病因为感染(52%)、移植物抗宿主病(20%)、TA-TMA(12%)、肿瘤复发(12%)。结论:肾功能不全是清髓性异基因造血干细胞移植术后的严重并发症,密切监测移植后肾功能水平及环孢菌素A浓度,减少两性霉素B使用,积极防治真菌感染、移植物抗宿主病及TA-TMA是减少肾功能不全发生,改善患者预后的有效措施。     

急性白血病患者HLA不全相合非清髓造血干细胞移植后淋巴细胞亚群变化分析

本研究观察并比较急性淋巴细胞白血病及急性髓系白血病患者经HLA不全相舍非清髓造血干细胞移植（NST）后免疫重建及其与感染和移植物抗宿主病（GVHD）的关系。6名急性淋巴细胞白血病（ALL）,4名急性髓系白血病（AML）患者有HLA不全相合亲缘供者,接受以氟达拉滨,ATG,阿糖胞苷,环磷酰胺,TBI2Gy为主的非清髓预处理方案,移植前后给予环孢霉素A或他克莫司联合霉酚酸酯防治GVHD。采用流式细胞术分别于移植前化疗缓解期,移植后监测患者体内的总T细胞、辅助／诱导T细胞、抑制／杀伤T细胞、γ/δT细胞、CD4／CD8比值,B细胞、NK细胞、NKT细胞、调节T细胞、活化T细胞、原始T细胞、记忆T细胞移植后变化规律,分析各免疫功能细胞与移植后感染及急、慢性GVHD的关系;比较ALL与AML免疫系统恢复差别。结果表明,移植后患者各淋巴细胞量恢复有各自规律,发生GVHD患者各淋巴细胞亚群数量较高,而移植后1个月γ/δT细胞、调节T细胞、NK细胞量较低。移植后2—3月时CD4／C12）8、B细胞、NK细胞、原始T细胞较低。6—8个月时B细胞,原始T细胞,NK细胞较低。移植后早期发生感染患者总T细胞及各淋巴亚群恢复较慢,NK,NKT细胞数恢复较快,移植后3个月出现感染的患者,其B细胞及原始T细胞量恢复较快。ALL上与AML患者淋巴细胞恢复无差异。结论：不全相合NST后各淋巴细胞亚群分析可间接反映患者胸腺功能恢复状态,NK、B细胞、原始T细胞的变化对匿分和监测GVHD及感染有重要意义。     

异基因造血干细胞移植后白血病复发伴活动性移植物抗宿主病患者的临床研究

目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后白血病复发伴活动性移植物抗宿主病(GVHD)患者GVHD与GVL效应的分离.方法 分析11例接受allo-HSCT后在白血病复发时存在活动性GVHD的患者其原发病、疾病状态、复发时GVHD类型、供者淋巴细胞输注(DLI)疗效及转归等对GVL效应的影响.结果 11例患者包括急性淋巴细胞白血病5例,急性髓系白血病6例,其中5例曾行预防性DLI,复发时伴有活动性DLI后GVHD,包括2例Ⅱ度急性GVHD(aGVHD),1例原局限型慢性GVHD(cGVHD)加重+新发Ⅱ度aGVHD,2例广泛型cGVHD;这5例患者复发后,2例行化疗+治疗性DLI,DLI后在广泛型cGVHD反复加重情况下,1例达完全缓解(CR)后再次复发,1例未达CR.另6例患者复发前未行预防性DLI,白血病复发时亦均存在活动性GVHD,包括3例广泛型cGVHD、1例Ⅰ度aGVHD及2例Ⅲ～Ⅳ度aGVHD,复发后行化疗+治疗性DLI,之后2例达CR后再次复发,4例未达CR.结论 allo-HSCT后活动性GVHD不一定伴随可抑制白血病复发的有效GVL效应.