磺酰氨基硫脲及磺酰氨基氰胍类化合物的合成及降血糖活性

目的：研究具有磺酰氨基硫脲和磺酰氨基氰胍结构化合物的合成和降血糖活性。方法：在格列苯脲的结构基础上，合成3位取代的1-[4-（4-甲基苯甲酰氨基）乙基]苯磺酰氨基硫脲类化合物（Ⅰ1-6）和3位取代的1-[4-（4-甲基苯甲酰氨基）乙基]笨磺酰氨基氰胍类化合物（Ⅱ1-5），并对所合成的化合物进行四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠降血糖活性实验。结果：合成的化合物结构经IR、^1H NMR、MS和元素分析等确定；降血糖活性实验结果表明，在所有目标化合物中，多数化舍物具有不同程度的降血糖活性，其中化合物Ⅰ6和Ⅱ1的降糖活性较好。结论：结构中的磺酰脲改为磺酰氨基硫脲和磺酰氨基氰胍，部分化合物的降糖活性保留，而且3位用长的脂肪链取代时显示更好的生物活性，     

奥咪拉唑的合成

以对氨基苯甲醚为起始原料，经酰胺化、硝化、还原、成咪唑环制得前体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。另以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、羟甲基化及氯化后制得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。然后在甲醇中缩合、用间氯过氧苯甲酸氧化后制得奥咪拉唑。     

3—取代1—2,3,9—四氢—4H咔唑—4—酮衍生物的合成

为寻找新的5－HT3受体拮抗剂，以奥丹西隆（Ondansetron）为先导物，设计合成了6个未见报道的3－（2－烷基1H－苯并咪唑－1－基）甲基、3－（1H－苯并三唑－1－基）甲基和3－（1H－吲哚－3－基）甲基取代的1，2，3，9－四氢－4H－咔唑－4－酮衍生物（Ⅷa～d，Ⅸ和Ⅹ）。起始原料为间苯二酚，经过氢化、形成单苯腙、环合、甲基化得9－甲基－1，2，3，9－四氢－4H－咔唑－4酮（Ⅴ），再经过Mannich反应．形成盐酸盐，缩合反应制得目的物，对其中的甲基化反应，Man－nich反应等进行了条件优化。目的物均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱等确证。     

N-［4-（2，4-二氨基吡啶并［3，2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法改进

目的：改进抗叶酸类药物关键中间体N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法：6-乙酰氧基甲基-2,4, 二氧代吡啶并［3,2-d］嘧啶（1）经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯（5）。结果：改进了N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成路线,该合成路线共4步反应,分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应, 4步反应总收率为36.7%,化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定,改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论：新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性,增加了化合物的衍生化范围,对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。     

环苯扎林的简捷合成

1,3-二溴丙烷经三苯基磷取代,再以双甲基胺置换可得3-N,N-二甲基一三苯基磷丙胺（4）,另以二苯并环庚烯酮,经溴化反应、消除反应得到5H-二苯并[a＇d]环庚三烯-5-酮（5）。4和5在氨基钠的作用下进行缩合得到产物环苯扎林。通过通过这种方法可得到纯度95％,产率76％的环苯扎林。     

胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞的合成

以L-谷氨酸二乙酯为手性元，采用汇聚合成法分剐以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环合、溴化制得2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮(4)，收率为69．1％；以2-噻吩甲醛为原料经硝化、氧化、酰氯化、缩合、还原及N-甲基化制得N—[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(3)，收率为25．4％；2-噻吩甲醛以硝酸-乙酸酐硝化后再经过氧化氢氧化制备5-硝基噻吩-2-甲酸，收率为62．2％；N-(5-氨基-噻吩-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(10)的N-甲烷化反应中采用胺与碘甲烷摩尔比1：1．1，一次性加入碘甲烷，收率为79．9％。化合物3与化合物4缩合生成N—[5-[N—[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(2)，继而水解即得目标化合物雷替曲塞(1)，总收率为22．5％。其结构经红外光谱、核磁共振谱、高分辨质谱及元素分析确证。     

10-O-己二酸-[2′-甲氧基-4′-（3″-酮-1″-丁烯基）-苯酯]-双氢青蒿素酯的制备

目的合成10-O-己二酸-[2′-甲氧基-4′-（3″-酮-1″-丁烯基）-苯酯]-双氢青蒿素酯。方法以香草醛为起始原料,在碱性条件下,与丙酮缩合生成脱氢姜酮,再与己二酸在N,N′-二环己基-碳二亚胺（DCC）、对二甲氨基吡啶（DMAP）作用下,进行酯化反应,再与双氢青蒿素通过DCC法缩合制得最终产物。结果与结论合成产物总产率为26．9％,熔点为57℃,其结构经1^H-NMR、MS确证。     

丁酸氯维地平成品中杂质的合成与结构鉴定

摘 要: 目的 研究丁酸氯维地平主要杂质的结构和产生的原因。方法 以3-羟基丙腈为起始原料,经过酯化、缩合、水解、取代反应制备目标化合物。用液-质联用法推导该杂质结构。结果 按照设计路线,合成出丁酸氯维地平主要杂质。结论 经1H-NMR确证目标化合物结构为4-(2,3-二氯苯基)-1-4-二氢-2-6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸双(1-氧代丁氧基)甲酯。     

文摘

【文摘024】翁丹西隆的合成屠树滋,施欣忠,中国医药工业杂志,1993;24(4):145 以环己酮为起始原料,经与苯肼缩合、氧化、Mannich反应制得1,2,3,9-四氢-3-二甲胺基甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐(5),后者再与2-甲基咪唑缩合、甲基化合成翁丹西隆,总收率为10.4%。     

抗肿瘤药物NSC-639829的合成

目的 合成抗肿瘤药物NSC-639829。方法 以4-氨基-2-甲基苯酚为起始原料，经亲核取代、异氰酸酯化合成4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3-甲基苯基异氰酸酯，再与2-二甲氨基苯甲酰胺缩合得目标化合物NSC-639829。结果 目标化合物经质谱、核磁共振氢谱和元素分析确证其化学结构，经HPLC分析纯度达99.5%，总收率达40.2%。结论 此工艺路线原料易得，产品收率高，操作安全，适用于工业化生产。     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯的合成及对小鼠学习记忆的促进作用

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯类化合物,探讨其对小鼠学习记忆能力的影响.[方法]使用2-乙基吡啶为起始原料,经Whol-ziegler反应得到2-(1-溴乙基)吡啶,再与羟基乙酸乙酯的醇钠盐缩合得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯.无水哌嗪与不同取代的氯苄反应分别得到化合物4a～4l.化合物4a～4l分别与溴乙醇反应得到化合物5a～5l.化合物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯与化合物5a～5l经酯交换反应得到目标化合物6a～6l.采用通道式水迷宫法测定化合物6j的促进小鼠学习记忆活性.[结果]设计合成了12个尚未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱、红外光谱等确证.与模型对照组比较,化合物6j大、小剂量组到达时间显著缩短,错误次数明显减少,相比较差异均有统计学意义(P<0.05).[结论]化合物6j具有良好的促进小鼠学习记忆作用.     

三氯乙酰亚胺酯法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷

目的采用三氯乙酰亚胺酯法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。方法以β-D-吡喃葡萄糖为起始原料制得糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖酰基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯,然后与紫草素反应得1-（1-（5,8-二羟基-1,4-萘醌-2-基）-4-甲基-3-戊烯氧基）-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡萄糖苷,最后在甲醇钠/甲醇体系下醇解脱去乙酰基得到目标化合物,采用核磁共振波谱（NMR）和电喷雾-质谱（ESI-MS）表征其结构。结果NMR和ESI-MS鉴定目标化合物为紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。三氯乙酰亚胺酯法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷总收率为38.9%,HPLC测定纯度为96.7%。结论本方法合成紫草素-1'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷具有高立体选择性和高收率的优点,为紫草素糖基化修饰产物的化学合成提供了参考。     

含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性

目的:设计合成含哌嗪环侧链的叔丁基三唑醇类化合物;并研究其体外抗真菌活性.方法:以一氯频哪酮为起始原料经多步反应合成含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物,化合物结构经1HNMR确证为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代哌嗪)-1-基]-2-丙醇类化合物;选择白念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果:设计合成了11个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.结论:化合物9对新生隐球菌的活性高于对照药氟康唑和伊曲康唑,化合物8对薰烟曲霉菌的活性高于对照药氟康唑,这两个化合物有进一步研究的价值.     

吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类α1受体拮抗剂的合成

目的 设计合成具有α1受体拮抗活性的1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇类化合物.方法 在NaH存在下,3-羟基吡啶衍生物(1)和3-氯-1,2-环氧丙烷(2)在DMF中于60℃反应生成3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3),再经苯基哌嗪对环氧开环,合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物(4).所合成的化合物经MS、1H-和13C-NMR谱确证其结构.结果 采用两步反应合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物,这些化合物具有明显的α1受体拮抗活性.结论 该合成方法适合于吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物的合成,总收率达68％以上.     

抗HBV前药阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯的合成

目的：合成具有较强抗乙型肝炎病毒（HBV）活性与较高血浆稳定性的抗HBV前药——阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯（YF-6）.方法：以三-（异丙氧基）磷为反应起始原料,通过与2-氯乙基氯甲基醚经Arbuzov重排得到二异丙基（2-氯乙氧基）甲基膦酸酯（1）,而后（1）在四氯化碳溶液中经五氯化磷及三氯氧磷处理得到2-氯乙氧甲基二膦酰氯（2）,（2）再与N-Boc L-异亮氨酸羟乙基酯缩合得到双N-Boc L-异亮氨酸-2-氯乙氧甲基膦酸乙酯（3）,所得物在Cs2CO3/DMF条件下与腺嘌呤缩合得到阿德福韦膦酸双N-Boc L-异亮氨酸乙酯（4）,后者经15％ HCl/dioxane脱去Boc保护基得到目标化合物（YF-6）,采用核磁共振氢谱和质谱鉴定.结果：根据探寻到的目标化合物合成的路线,获得了目标化合物（YF-6）,且收率较高,合成的化合物及中间体均经过核磁共振氢谱与质谱进行了结构表征,确证结构与目标产物一致.结论：该合成方法具有较好的实用性.     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯的合成及其对小鼠记忆力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯及其衍生物,并探讨其对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶为原料,经过Whol-Ziegler反应、Wiliamson反应及酯化反应等得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯(3~6);采用水迷宫法检测2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-二甲氨基乙酯盐酸盐对小鼠记忆力的影响.[结果]大、小剂量2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-甲氨基乙酯盐酸盐组小鼠错误次数及到达时间与乙醇对照组比较明显减少,相比较有显著性差异.[结论]2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-甲氨基乙酯盐酸盐具有促进小鼠记忆力的作用.     

抗糖尿病先导化合物Fla—CN的合成工艺研究

目的：对抗糖尿病先导化合物Fla—CN（3-O-[（E）-4-（4-氰基苯基）-3-烯-2-酮丁基]山萘酚）的合成工艺进行研究。方法：以对氰基苯甲醛和山萘酚为合成起始原料,先后经过Claisen—Schimidt反应,a,β-不饱和酮的a位溴代反应和醚化反应得到目标化合物Fla—CN．并从反应温度、底物浓度、反应物当量比以及催化剂等方面进行单因素考察试验,摸索最佳反应条件,建立合成工艺,提高反应总收率。结果：通过单因素考察等方法,建立了Fla—CN的合成工艺,目标产物的总收率显著提高,达到50％。结论：该工艺采用价廉易得的原料．简便的合成工艺与纯化手段,提高了反应收率,降低了生产成本。     

4-烷基-1-[2-(2-吡啶乙氧基)乙基]哌嗪的合成及对小鼠记忆力的影响

[目的]合成4-烷基-1-[2-(2-吡啶乙氧基)乙基]哌嗪,探讨减少了酯结构的合成物对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶(1)为原料,经Whol-Ziegler反应及Williamson反应等得到4-烷基-1-[2-(2-吡啶乙氧基)乙基]哌嗪(6 a~6 d).采用水迷宫及避暗法检测化合物6 b对小鼠记忆力的影响.[结果]化合物6 b不具有促进小鼠记忆力的作用.[结论]在芳基(代)甲氧基乙酸2-二烷氨基乙酯的促进小鼠记忆力的作用中酯结构为必需结构.     

2-(2-甲氧基苯基)-5-[2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1,3,4-噻二唑的合成及抑菌活性

目的研究2-(2-甲氧基苯基)-5-[2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1,3,4-噻二唑(化合物4)的合成方法及抑菌活性。方法通过2-(2-甲氧基苯基)-5-巯基-1,3,4-噻二唑(化合物1)与2-N-三苯基甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四唑(化合物2)在碳酸钾/丙酮体系中进行缩和反应,制得化合物3。化合物3在酸性条件下脱保护,制得化合物4。用元素分析和波谱方法确定化合物3和4的结构,用杯盘培养法测化合物4的抑菌活性。结果经检测确定化合物3和4分别为2-(2-甲氧基苯基)-5-[(2’-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲硫基-1,3,4-噻二唑和2-(2-甲氧基苯基)-5-[2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1,3,4-噻二唑。初步抑菌结果表明化合物4对大肠杆菌、链球菌显示了较好的抑菌活性。结论化合物4有望成为含有联苯四唑的新抗菌药物。     

南海肥厚肉芝软珊瑚Sarcophyton crassocaule化学成分的研究Ⅲ

目的研究采自中国南海海域的肉芝软珊瑚Sarcophyton crassocaule的化学成分。方法采用硅胶柱层析和HPLC等分离手段从南海肉芝软珊瑚的乙酸乙酯提取部位分离得到单体化合物,采用现代波谱技术、物理常数对照以及化学方法对单体化合物的结构进行研究。结果从肉芝软珊瑚Sarcophyton crassocaule中分离得到4个单体化合物。应用化学方法、物理常数对照和现代波谱分析技术对其结构进行解析,确定为：氢醌双苄醚（1）、N-正十六烷酰基-十八碳-4（E）-烯神经鞘氨醇（2）、Δ4,5（E）,Δ8,9（E）-鞘胺醇-正十六碳酰胺（3）、（2S,3S,4R）-N-2-（1,3,4-三羟基-十八烷基）-十八酰胺（4）。结论化合物1为首次得到的天然氢醌双苄醚类化合物;化合物2-4为神经酰胺类化合物。