小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵的精神依赖作用

目的 利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABA_AR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABA_AR变构调节剂咪达唑仑比较。方法 (1) C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·kg^-1)或加波沙朵(8.4,10.5,13.1,16.4,20.5,25.6和32.0 mg·kg^-1)后进行翻正反射行为观察,通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量(ED₅₀)。(2)在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期(第1～3天)测试瓶和溶剂对照瓶均装入饮用水,训练期(第4～5天)两瓶均更换为4%蔗糖溶液,测试期(第6～15天)测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵(3.9×10^-6mol·L^-1)或咪达唑仑(1.4×10^-5m...     

神经肽Y对心血管的调节作用

神经肽 Y(NPY)与 NE 共存于交感神经末梢,主要分布在大脑、肾、冠状血管、肠系膜和股动脉的血管周神经纤维中,在突触间隙作用于突触前受体而抑制 NE 释放,通过突触后受体作用于脉管系统。NPY 受体的信号传导机理是通过一种抑制性 G 蛋白而抑制腺苷酸环化酶的活性。NPY 对心血管的作用:(1)直接缩血管作用。在体外,不同血管对 NPY 反应性不同;不同物种对 NPY 的反应性差异很大。体外动脉标本试验前的收缩程度是决定血管反应性的     

几种静脉麻醉药对GABA能神经元的Phasic／Tonic抑制的影响

γ-氨基丁酸（gama-amino butyic acid ,GABA ）是广泛存在于中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质,参与调控睡眠和镇静等作用,主要通过作用于 GABAA 离子型亚基受体发挥生理效用。GABAA 受体属配体门控离子通道受体,通过增加神经细胞膜对氯离子和碳酸根离子的通透性,使细胞膜外高浓度的阴离子顺浓度梯度产生内向流动,从而引起突触后的超极化反应,导致神经元的兴奋性降低,这种由突触内的GABAA 型受体短暂的或“阶段性”的激活突触囊泡释放GABA ,从而产生的抑制,称为Phasic抑制,也是 GABAA 受体介导抑制性作用的经典途径。而近年来,研究者们提出了一种GABAA 受体介导的新型抑制作用即Tonic抑制［1］,它是由于轴突末梢保持一种持续少量的GA-BA释放,细胞外低浓度GABA 的环境能持续性的激活突触外的GABAA 受体引起的生理效应。本篇拟综述突触内和突触外GABAA 受体在控制神经元兴奋性的独特作用以及与全麻机制相关的最新研究进展。     

突触前肾上腺素受体

自从70年代初正式命名突触前受体以来,其发展异常迅速.本文综述突触前肾上腺素受体(侧重α-受体)的分类、功能、作用机理、生理意义和药理意义等方面的一些进展.对α-受体的传统的解剖学分类已为药理学分类所取代;突触前受体参与信息的突触调节、非突触调节和跨突触调节;突触前-受体激活后可通过抑制神经末梢(膨体)的去极化程度和反应性或抑制膨体去极化-分泌耦联而抑制递质释放;突触前受体具有重要的生理意义和药理意义.     

2019年首创性小分子药物研究实例浅析

首创性(first-in-class)药物的研发需要发现全新的候选靶标、生物机制和药物分子,耗时长、投入大、风险高,极具挑战性。成功的首创性药物不仅能成为疾病治疗的新策略,往往也能提供新颖的药物设计方法和研究思路。2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了48个全新药物,小分子药物依然占据主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个用于治疗产后抑郁症的GABA_A受体正向调节剂布瑞诺龙(Brexanolone),首个通过抑制核转运体XPO1治疗复发难治型多发性骨髓瘤的药物塞利尼索(Selinexor),首个通过抑制Na⁺/H⁺交换器NHE3治疗肠易激综合征的药物替那帕诺(Tenapanor),首个通过选择性激活5HT_1F受体治疗偏头痛的药物拉米地坦(Lasmiditan)等。以上首创性药物的研发过程各具特点,设计思路新颖独特,本文通过浅析其中3例的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究借鉴。     

以5-羟色胺2A受体为靶点的抗抑郁药研究进展

抑郁症的发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明。大量临床及临床前研究表明，5-羟色胺(5-HT)能神经功能障碍可能是导致抑郁症的关键因素之一。在5-HT神经系统中，除5-羟色胺转运体(SERT)外，有多种5-HT受体亚型与抑郁症有关，尤以5-HT_1A及5-HT_2A受体与抑郁症关系最为密切。5-HT_2A受体在大脑中广泛分布，是调节情绪的重要物质基础，对情绪、感知的调控具有重要作用。5-HT_2A受体可以直接或间接调节单胺类递质释放，调节脑中单胺类递质水平，参与抑郁症发病过程。5-HT_2A受体拮抗剂可以增强5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药对难治性抑郁症的治疗效果并减少性功能障碍及睡眠障碍等不良反应。目前有不少以5-HT_2A受体为靶点的抗抑郁药应用于临床，也有大量化合物处于临床及临床前研究。该文对5-HT_2A受体与抑郁症的关系及以5-HT_2A受体为靶点的抗抑郁药研究进展进行简要综述，以期为新型抗抑郁药物的研发提供参考。     

作用于外周多巴胺受体的药物在治疗中的应用

多巴胺(DA)的心血管作用 DA是外周DA受体及α和β肾上腺素受体激动剂,其特点是:受体激活作用具血浆DA浓度依赖性、低输注速率(每分钟1.5μg/kg)时选择性作用于DA受体,较高输注速率(每分钟2～4μg/kg)时激动β_1受体,再增加输注速率则可激活α受体。在健康者及循环休克病人中,DA发挥α受体激动活性的输注速率分别是每分钟5和20μg/kg。外周DA受体分为二种亚型:DA_1受体分布于肾(包括肾小管细胞)、肠系膜、冠状和脑血管床等的血管平滑肌细胞;DA_2受体存在于节后交感神经元突触前末梢及交感神经节。外周任一DA受体的激活均可导致血管     

γ-氨基丁酸能药物治疗顽固性癫痫

大量证据表明γ-氨基丁酸(GABA)神经元与动物惊厥和人类癫痫有关.以抑制GABA合成、拮抗GABA受体或阻断与Cl-离子通道相偶联的GABA受体的方式抑制GABA的突触活性都使实验动物产生惊厥.曾发现两类患有顽固性颞叶癫痫的患者     

第二代抗抑郁药:有选择作用之药物的药理和临床意义

三环抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是两类广泛用于治疗抑郁症的药物。三环类化合物抑制神经末梢摄取某些生物胺,以增加外周器官或脑内突触间隙生物胺的浓度。MAOI 阻滞突触前神经末梢内生物胺的降解代谢,结果是大量的递质积累在末梢内,并释放到突触间隙。两者均增加突触间隙生物胺的浓度而作用于突触后受体。这种作用是它们抗抑郁症的基础。     

致幻剂激活5-HT2AR产生致幻作用的信号通路研究进展

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_2A受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor, 5-HT_2AR)。研究发现,5-HT_2AR作为G蛋白偶联受体,除了偶联经典的Gα_q/11-PLCβ信号通路外,还可偶联Gα_i/o、Gα_12/13和β-arrestin2等信号通路。但是,与致幻作用相关的受体后信号通路尚无定论。该文总结了近年来致幻剂激活5-HT_2AR后产生致幻作用的信号通路研究进展,为阐明幻觉产生的分子机制及发现新的药物靶点提供依据。     

基于VEGFR靶点的齐墩果酸类似物合成及生物活性研究

目的 设计并合成一系列基于血管内皮生长因子受体(vascular endothelia growth factor receptor, VEGFR)靶点、具有抗肿瘤活性的齐墩果酸衍生物。方法 利用计算机辅助药物设计技术，将VEGFR与已知活性小分子进行模拟对接，解析靶蛋白发挥活性作用的关键氨基酸片段，确定能够和关键位点结合的活性基团。以天然产物齐墩果酸为母体，在其A环上引入活性基团，同时对其C-28位羧基进行酰胺化结构修饰。采用MTT法，选用VEGFR高表达的人癌HepG2和A549细胞进行初步体外抗肿瘤活性筛选。结果 合成了10个全新的齐墩果酸类似物，结构经MS、¹H-NMR、¹³C-NMR谱确证。分子模拟对接显示目标化合物与VEGFR有较好的结合能力。活性测试结果表明目标化合物对两种癌细胞的抑制活性均强于母体，化合物Ⅰ₄和Ⅱ₅对HepG2细胞显示出较强的抑制活性(IC₅₀值分别为5.21μmol·L^-1和10.07μmol·L^-1...     

肾上腺素能受体研究的新进展

肾上腺素能受体(以下简称受体)的亚型β受体的β_1(心脏和脂肪组织)和β_2(平滑肌)两种亚型均可与腺苷环化酶相偶联。前一亚型的拮抗剂为 metoprolol 和心得宁;后一亚型的拮抗剂为 butoxamine。α_1受体即突触后α受体,儿茶酚胺作用时可引起血管及其他平滑肌收缩以及肝脏某些代谢作用;α_2受体存在于突触前及突触后各部位。对突触前α受体的研究,阐明了儿茶酚胺反馈性抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素,由于它对某些激动剂如氯压啶和拮抗剂育亨宾有较大的亲和力,因此它与典型的突触后α受体在药理学上有明显     

他克林-苯酚-联苯双酯杂合物的合成、胆碱酯酶抑制活性及肝毒性评价

本文设计合成了一系列他克林-苯酚-联苯双酯杂合物(7a～7e, 8a～8e)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了肝毒性活性评价。结果表明,这些化合物具有较强的胆碱酯酶抑制活性,半数抑制浓度(IC₅₀)值达到纳摩级,部分化合物优于对照药物他克林,其中8d对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性最强, IC₅₀值为156.39 nmol·L^-1, 7b对丁酰胆碱酯酶的活性最强, IC₅₀值为16.33 nmol·L^-1。酶动力学及分子对接表明化合物8d能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点。另外,这些化合物对肝细胞的体外毒性较低, 8d没有明显增加HepG2细胞内活性氧水平。     

左旋千金藤立定拮抗D_2受体激动剂对大鼠突触体酪氨酸羟化酶活性的负反馈调节(英文)

目的:研究左旋千金藤立定(SPD)对大鼠纹状体突触体酪氨酸羟化酶(TH)活性的影响.方法:利用高效液相-电化学法(HPLC-ECD)检测ι-DOPA的含量变化.结果:选择性D_2受体激动剂N-0437和喹吡罗均能抑制大鼠纹状体TH的活性,D_1受体激动剂SKF 38393和SPD都不能抑制TH的活性;D_2受体阻滞剂螺哌隆和SPD均能拮抗D_2受体激动剂对TH的抑制作用.结论:D_2受体介导突触前DA受体的负反馈调控,SPD对D_2受体无激动作用,而是D_2受体的阻滞剂.     

多巴胺诱导大鼠海马脑片Ca~(2 )-钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ活性的抑制作用(英文)

目的:研究多巴胺(DA)对大鼠海马脑片Ca~(2 )-钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CCDPK Ⅱ)活性的影响。方法:采用大鼠海马脑片体外培养模型,以~(32)P-掺入法测定CCDPK Ⅱ的活性。结果:外源性DA可显著降低大鼠海马脑片CCDPK Ⅱ活性,并有一定的浓度依赖性和时间依赖性。去除胞外的Ca~(2 )对不同浓度DA诱导的CCDPK Ⅱ活性抑制有部分或完全保护作用。阿扑吗啡(非特异性DA受体激动剂)、SKF38393(特异性D_1样DA受体激动剂)和喹吡罗(特异性D_2样DA受体激动剂)均可显著降低CCDPK Ⅱ的活性。Sch-23390(特异性D_1样DA受体拮抗剂)和多潘立酮(特异性D_2样DA受体拮抗剂)均可拮抗DA所诱导的酶活性抑制。结论:DA抑制海马CCDPK Ⅱ的活性,其作用机制与D_1样和D_2样受体以及胞外Ca~(2 )的内流有关。     

FDA批准中枢神经药Gablofen用于治疗严重痉挛

<正>2010年11月23日,美国FDA批准Gablofen(巴氯芬注射剂)用于治疗严重痉挛,为医生提供一种全新的、易于投药的、价格相对便宜的鞘内注射的巴氯芬治疗选择。Gablofen其活性成分巴氯芬为骨骼肌松弛药。机制尚不明,可能为干扰兴奋性神经递质释放,抑制脊髓突触间的传导。巴氯芬能激活GABAB受体,降低脊髓单突触或多突触的反射电位及脊髓后     

多巴胺对大鼠纹状体突触前和突触后膜 Na+,K+-ATP 酶活性调节的差异

用蔗糖-Ficol梯度不连续离心法制备大鼠纹状体突触前膜和突触后膜,研究多巴胺(DA)受体对突触前和突触后膜Na⁺,K⁺-ATP酶活性的调节作用。结果表明,DA(10^-8～10^-5mol·L^-1)显著抑制突触后膜Na⁺,K⁺-ATP酶的活性,单独用选择性D1(SKF38393)或D2(LY171555)受体激动剂均无抑制作用,而当二者合用时则产生与DA相似的抑制效应。DA对Na⁺,K⁺-ATP酶的抑制效应可被单独用选择性D1(SCH23390)或D2(spiperone)受体拮抗剂而逆转。相反,DA却能显著激活突触前膜Na⁺,K⁺-ATP酶的活性,单用spiperone即可逆转此激活效应。结果提示,突触前和突触后DA受体对Na⁺,K⁺-ATP酶的调节存在差异,可能与它们的不同生理功能有关。     

Ca2+和突触融合蛋白1对突触前膜5-HT转运体转运活性的调控研究

 目的：考察Ca2+和/或囊泡胞吐相关蛋白突触融合蛋白1(syntaxin 1)对5-HT转运体（SERT）转运功能的调控作用。方法：通过增加突触前膜外Ca2+水平和利用离子霉素促Ca2+内流,观察Ca2+对SERT活性和syntaxin 1/SERT复合体的影响;通过肉毒毒素C（BoNT/C）阻断syntaxin 1的作用,考察syntaxin 1对SERT转运功能的调控。结果：增加突触膜外Ca2+水平和/或促其内流将促进SERT的磷酸化,降低SERT的再摄取活性,促进蛋白激酶C（PKC）激动剂佛波酯（PMA）诱导的SERT磷酸化,降低功能性SERT/syntaxin 1复合体的水平;而BoNT/C预处理能阻断syntaxin 1的功能,显著抑制SERT的再摄取功能,减少功能性SERT/syntaxin 1复合体的水平。结论：介导神经信号传递的Ca2+和调控囊泡膜融合和释放神经递质的syntaxin 1可能通过磷酸化SERT和调节SERT/syntaxin 1复合体的水平,调控SERT的再摄取活性。     

选择性五羟色胺再摄取抑制剂与酒依赖治疗

选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是一类新型抗抑郁剂,已广泛应用于精神科临床.该类药物作用机理的共同特点是阻滞神经突触前膜五羟色胺(5-HT)再摄取,使突触间隙中神经递质的浓度升高,递质浓度的持续升高对突触后膜受体产生降调节作用,受体的密度和活性恢复到正常水平,进一步可能影响到第二信使乃至第三信使的传导过程,导致DNA转录过程的变化.除了对五羟色胺神经介质系统的影响外,该类药物对去甲肾上腺素系统、胆碱能系统也有作用,部分对多巴胺系统也存在影响.     

SKF97541抑制大鼠骶髓后联合核神经元

目的研究GABAB受体特异性激动剂SKF97541对骶髓后联合核(SDCN)神经元的作用。方法在大鼠骶段脊髓横切薄片上,利用全细胞膜片钳法记录骶髓后联合核神经元。电流钳记录模式下,观察SKF97541对神经元膜电位和动作电位发放的影响。电压钳模式下,观察谷氨酸能兴奋性突触后电流(EPSCs)对SKF97541处理的变化。结果SKF97541(0.5μmol.L-1)通过作用于GABAB受体,减少SDCN神经元动作电位发放,同时促进细胞膜超极化。SKF97541在电压钳模式下,减少谷氨酸介导的微小EPSCs的频率,但对振幅无影响,提示SKF97541通过作用于突触前GABAB受体抑制谷氨酸释放。突触前刺激引起的突触后电位,也被SKF97541抑制。结论在骶髓后联合核,SKF97541通过作用于突触后GABAB受体,直接抑制神经元的兴奋性和动作电位发放;并通过突触前GABAB受体,抑制谷氨酸的释放。以上结果提示SKF97541的抑制作用可能抑制骶髓后联合核神经元对伤害性信息的传递。