O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶与脑肿瘤化疗

O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)在脑肿瘤对氯乙基亚硝脲类药物(CENUs)化疗耐药中起重要作用。MGMT含量低的脑肿瘤.对CENUs敏感,而MGMT含量高的脑肿瘤对CENUs耐药。通过灭活MGMT可以逆转脑肿瘤对CENUs耐药,提高化疗敏感性。     

人脑胶质瘤IDH1突变状态与MGMT启动子甲基化、P53和TERT突变相关性

目的 探讨脑胶质瘤异柠檬脱氢酶1（IDH1）突变与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 （MGMT）启动子甲基化状态、P53和端粒酶逆转录酶（TERT）突变之间的相关性。方法 收集2016年6月至2017年9月手术切除并经病理诊断为胶质瘤标本72例（WHO Ⅱ级14例,Ⅲ级19例,Ⅳ级39例）。采用PCR荧光探针法检测MGMT基因启动子甲基化状态,毛细管电泳法检测基因IDH1、P53、TERT突变情况;采用列联系数分析IDH1突变与MGMT基因启动子甲基化、P53、TERT突变状态的相关性。采用多因素Logistic回归分析检验IDH1突变的相关因素。结果 72例中,IDH1突变率为29.2%,MGMT启动子甲基化率为47.2%,P53突变率为41.4%,TERT突变率为50%。相关性分析发现IDH1突变与MGMT启动子甲基化（列联系数=0.44;P<0.001）、P53突变（列联系数=0.32;P<0.05）均有显著相关性,但与TERT启动子突变无明显相关性（P>0.05）。IDH1野生型胶质瘤中MGMT启动子甲基化与TERT启动子基因突变具有相关性（列联系数=0.28,P<0.05）。IDH1突变型胶质瘤中MGMT启动子甲基化与P53基因突变具有相关性（列联系数=0.27,P<0.05）。多因素Logistic回归分析,结果显示病人年龄、MGMT启动子甲基化是IDH1突变独立相关因素（P<0.05）。结论 胶质瘤IDH1突变可能与MGMT启动子甲基化、P53和TERT突变之间存在复杂的相互调节作用。     

RNA甲基化识别蛋白YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2预测O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化的脑胶质瘤的化学治疗敏感性

目的 研究RNA N6-腺苷酸甲基化(N6-methyladenosine,m6A)识别蛋白YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2(YTHDF2)与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化胶质瘤化学治疗(简称化疗)抵抗的关联,并探索其潜在机制.方法 共纳入中国脑胶质瘤基因图谱计划(CGGA)数据库中的325...     

O6-苄基鸟嘌呤逆转人脑胶质瘤对BCNU耐药性的研究

目的 探讨提高BCNU为代表的CENUs对Mer 脑胶质瘤化疗疗效的途径。方法 采用MTT法及测定肿瘤生长观察O^6-苄基鸟嘌呤（O^6-BG)预处理Mer 人脑胶质瘤细胞及荷Mer 脑胶质瘤裸小鼠对BCNU疗效的影响。结果 O^6-BG能提高BCNU对Mer 胶质瘤细胞T98G的敏感性2．2倍，对Mer-细胞SHG－44无增敏作用，10μmol/L O^6-BG预处理2小时即能明显抑制MGMT活性，≥50μmol/L时能完全抑制MGMT活性；O^6-BG毒性极低，100μmol/L时细胞生存率＞95％。O^6-BG BCNU组较空白对照组延缓肿瘤生长34．16天，而单纯BCNU组延缓生长18天（P＜0．01），且O^6-BG BCNU组中还见到肿瘤暂时性退缩。结论 O^6-BG通过抑制MGMT活性，能逆转Mer 人脑胶质瘤细胞对BCNU的耐药性，提高BCNU时效，因而可望作为化疗增敏剂与BCNU联合使用。     

MGMT在恶性胶质瘤中的表达对替莫唑胺化疗预后的影响

目的 通过检测肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的表达,探讨其对恶性胶质瘤替莫唑胺化疗预后的影响,以期为个体化化疗方案的选择提供临床依据.方法 经病理学确诊为恶性胶质瘤患者60例,使用免疫组织化学方法检测肿瘤组织MGMT表达,根据表达情况分为MGMT阴性组和MGMT阳性组;所有患者均接受手术治疗及术后常规放射治疗和替莫唑胺化疗,并对其长期随访,进行无进展生存时间、实体肿瘤客观疗效和药物安全性的评定.结果 肿瘤组织MGMT表达阴性者(-～±)为33例,MGMT表达阳性者(+～++)为27例;应用替莫唑胺化疗6个疗程末,MGMT阴性组客观有效率(CR+PR)为20/33,明显高于MGMT阳性组的5/27;MGMT阴性组平均无进展生存时间为(18±6.42)个月,明显长于MGMT阳性组的(9.0±1.91)个月,两组间差异具有统计学意义(P＜0.01).结论 替莫唑胺化疗方案的疗效与MGMT在肿瘤组织中的表达程度密切相关,MGMT的检测对于指导恶性胶质瘤患者制定个体化化疗方案具有重要意义.     

胶质母细胞瘤MGMT基因启动子甲基化、MGMT蛋白表达和预后相关性分析

目的探讨脑胶质母细胞瘤中O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化状态和MGMT蛋白表达水平与临床预后的相关性。方法收集119例人脑胶质母细胞瘤石蜡包埋样本,提取基因组DNA并进行亚硫酸氢盐修饰,用MethyLight法检测MGMT基因启动子甲基化状态,用免疫组织化学染色法检测MGMT蛋白表达水平,对MGMT基因启动子甲基化状态和MGMT表达水平与患者预后行相关性分析。结果在119例胶质母细胞瘤样本中,有42例检测到MGMT基因启动子甲基化,甲基化发生率为35.3%(42/119例),MGMT基因启动子甲基化与无进展生存期(P=0.011)及总体生存期(P=0.036)延长相关。MGMT蛋白表达水平和临床预后无相关性(P0.05),与MGMT基因启动子甲基化状态之间也无相关性(P0.05)。结论 MGMT基因启动子甲基化与胶质母细胞瘤患者预后呈正相关,由免疫组化法测得的MGMT蛋白表达水平和预后及基因启动子甲基化之间无关联性,MGMT基因启动子甲基化状态可以作为评判预后的生物学指标之一。     

MGMT表达指导下的恶性脑胶质瘤预见性化疗近期疗效分析

目的评价根据O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O~6-methylguanine-DNA methyhransferase,MGMT)表达指导的恶性脑胶质瘤化疗的近期疗效和毒副反应。方法经手术后病理确诊的恶性脑胶质瘤患者28例,用免疫组织化学方法检测肿瘤组织MGMT蛋白表达,对MGMT表达阳性者采用不含亚硝脲类和替莫唑胺的方案进行化疗,MGMT表达阴性者用药不受限。按WHO疗效评价标准评价近期疗效。不良反应评价按美国国立癌症研究所评价标准。结果28例中有4例进行了两个方案化疗,共32化疗例次进入疗效评价。5例次完全缓解(complete response,CR),6例次部分缓解(partial response,PR),12例次稳定(stable disease,sD),9例次进展(progressive disease,PD)。客观有效率(CR PR)为35%,疾病控制率(CR PR SD)为73%。化疗的主要剂量限制性毒性为骨髓抑制。非血液学毒性主要为恶心呕吐和脱发。结论对恶性脑胶质瘤病人在化疗之前检测MGMT蛋白表达,指导选择化疗方案,可以明显提高近期化疗疗效(有效率35%,传统亚硝脲类药物对恶性胶质瘤的有效率仅20%),毒副反应耐受性好。     

人脑胶质瘤P53、Bax蛋白表达变化及其与病人预后的关系

目的 探讨人脑胶质瘤组织P53、Bax蛋白变化及其与病人预后的关系。方法 选取2016年4月~2018年4月术后病理确诊的脑胶质瘤组织94例,选取同期颅脑损伤内减压术切除正常脑组织90例为对照组。采用免疫组化染色检测P53、Bax蛋白表达水平。随访2年记录总生存率。结果 脑胶质瘤组织P53蛋白表达阳性率（62.77%,59/94）明显高于对照组（15.56%,14/90;P<0.05）,而Bax蛋白表达阳性率（28.72%,27/94）明显低于对照组（68.89%,62/90;P<0.05）。低级别胶质瘤P53蛋白表达阳性率（40.0%,18/45）明显低于高级别胶质瘤（83.67%,41/49;P<0.05）,而Bax蛋白表达阳性率（55.56%,25/45）明显高于高级别胶质瘤（16.33%,8/49;P<0.05）。P53蛋白与胶质瘤病理级别呈正相关（r=0.745,P<0.05）,而Bax蛋白与胶质瘤病理级别呈负相关（r=-0.787,P<0.05）。多因素Cox比例回归风险模型分析结果显示P53表达阳性、Bax表达阴性是胶质瘤病人生存期较短的独立危险因素（P<0.05）。P53阳性表达胶质瘤病人2年累积生存率（69.49%,41/59）明显低于阴性表达组（88.57%,31/35;P<0.05）,Bax阳性表达胶质瘤病人2年累积生存率（92.59%,25/27）明显高于阴性表达组（70.15%,47/67;P<0.05）。结论 脑胶质瘤P53呈高表达,Bax呈低表达,二者与脑胶质瘤恶性程度有关,对脑胶质瘤预后评估有重要意义。     

MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义

化疗是恶性脑肿瘤的重要辅助治疗手段之一,然而其临床效果尚不理想。肿瘤对化疗药物的耐药是影响化疗效果的重要原因。DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT）在肿瘤耐药中的作用比较明确,而MGMT的表达与MGMT基因的甲基化状态密切相关。本文总结有关研究的新进展,对MGMT基因甲基化与胶质瘤化疗及预后的相关性进行综述,为实现恶性胶质瘤预见性、个体化化疗,改善病人预后等提供理论依据。     

MGMT、Caspase-3蛋白在胶质瘤中的表达及预后分析

目的探讨MGMT、Caspase-3蛋白表达水平与胶质瘤患者生存预后的关系。方法运用免疫组织化学方法检测75例不同病理级别胶质瘤组织和10例正常脑组织MGMT、Caspase-3表达情况,分析两者与胶质瘤患者临床病理特征及预后的相关性。结果 MGMT、Caspase-3在胶质瘤中的表达均高于正常脑组织,差异有统计学意义。MGMT、Caspase-3表达水平与患者的年龄、性别、术前KPS评分、病理级别无关联。两者表达情况与恶性胶质瘤患者的生存期关系用KaplanMeier生存曲线表示,结果表明MGMT表达水平与患者预后呈负相关(P0.05),Caspase-3表达水平与患者预后无相关性(P0.05)。MGMT和Caspase-3两者表达呈负相关(r=-0.230,P=0.047)。结论 MGMT表达与胶质瘤预后有关,可作为胶质瘤预后的生物学指标之一,Caspase-3表达与胶质瘤预后无关,但与MGMT有关联。     

P53蛋白在脑胶质细胞瘤中的表达

用SP免疫组化方法检测79例脑胶质细胞瘤中P53蛋白的表达,总阳性率为21.52%.其中星形细胞瘤及室管膜瘤阳性率分别为26%及25%,且Ⅲ、Ⅳ级肿瘤阳性率及表达量均显著高于Ⅰ、Ⅱ级肿瘤.表明P53蛋白的表达与这两型肿瘤的恶性程度密切相关.但临床上恶性程度很高的髓母细胞瘤反而未见表达.     

EGFR和MGMT在原发性与继发性胶质母细胞瘤中的表达及意义

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)在原发性与继发性胶质母细胞瘤(GBM)中的表达及意义.方法 应用免疫组织化学法检测32例原发性GBM和15例继发性GBM中EGFR和MGMT的表达情况;比较两者在原发性与继发性GBM中的表达差异,分析EGFR与MGMT表达的相关性及其与预后的关系.结果 原发性和继发性GBM中EGFR的阳性表达率和表达强度差异均有统计学意义(P＜0.01);而MGMT在原发性和继发性GBM中的表达无明显差异(P＞0.05).原发性和继发性GBM中,MGMT与EGFR表达无相关性(P＞0.05).EGFR和MGMT均阳性和均阴性的GBM病人中位生存期分别为11个月和25个月,两者差异有统计学意义(P＜0.05).结论 EGFR过表达多见于原发性GBM,MGMT表达与GBM分型和EGFR表达无相关性.联合检测EGFR和MGMT有助于预测GBM病人的预后.     

胸腺瘤中P53蛋白表达研究

目的:研究P53蛋白在胸腺瘤中的表现及临床意义。方法:用免疫组化染色法观察54例胸腺瘤中P53蛋白表达阳性细胞密度和分布。结果:发现P53表达与胸腺瘤浸润与否密切相关,26例恶性胸腺瘤(Ⅰ和Ⅱ型)中18例P53蛋白高度表达,而28例非浸润性胸腺瘤仅2例高度表达(P＜0.01),P53高度表达患者生存期较非高度表达者明显短。显示P53蛋白表达异常可作为胸腺瘤病变性质和判断病人预后的指标。54例胸腺瘤中49例P53蛋白表达阳性(90.7%)。结论:P53表达异常发生于胸腺瘤的早期。     

胶质瘤中P53、EGFR、Ki-67及MGMT 的表达及临床意义

目的 探讨不同级别胶质瘤中P53、EGFR、Ki-67 及MGMT 的表达及临床意义.方法 应用免疫组织化学方法检测152 例胶质瘤中P53、EGFR、Ki-67 及MGMT 表达,统计分析上述蛋白的表达差异.结果 P53 在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤中阳性率分别为71.4%,73.1%和60.0%.95 例EGFR 阳性,其阳性表达率与染色强度均与病理级别呈正相关(P ＜0.01).Ki-67 均为阳性表达,Ki-67LI 在高级别胶质瘤中明显高于其在低级别胶质瘤中的表达水平(P ＜0.01).MGMT 阳性84 例,阴性68 例,在低级别胶质瘤和高级别胶质瘤之间的MGMT 表达无明显差异(P ＞0.05).结论 EGFR 和Ki-67 表达与肿瘤病理级别呈正相关,与胶质瘤恶性进展及预后差密切相关.P53 和MGMT 与肿瘤病理级别无明显相关性.检测有助于评估胶质瘤侵袭能力、增殖性,预测胶质瘤对放、化疗敏感性及判断分子靶向药物治疗是否有效.     

脑胶质瘤P53,PKC,VEGF的表达及与预后关系

目的 了解脑胶质瘤中Ｐ５３、ＰＫＣ、ＶＥＧＦ阳性表达与脑胶质瘤分级和预后的关系。方法 采用免疫组化ＳＡＢＣ法观察Ｐ５３、ＰＫＣ、ＶＥＧＦ在脑胶质瘤中的表达;同时,随访了解患者生存情况。结果Ｐ５３、ＰＫＣ、ＶＥＧＦ在ＢＧ、ＭＧ、ＨＭＧ三组中都有不同程度的表达,而且,随着病理分级的增加,其表达率也逐渐增加,但各组间缺乏统计学差异,三者表达在脑胶质瘤中的意义有待进一步宗病例的分析。Ｐ５３、ＰＫＣ、ＶＥＧ     

诱导型一氧化氮合酶在脑胶质瘤中的表达及意义

目的:探讨诱导型一氧化氮合酶(ｉＮＯＳ)在脑胶质瘤的中表达及意义。方法:检测４Ｏ例脑胶质瘤中ｉＮＯＳ蛋白,分析ｉＮＯＳ与胶质瘤恶性程度的相关关系。结果:①对照组无ｉＮＯＳ表达,胶质瘤组ｉＮＯＳ阳性表达率为６２．５%;②低恶性与高恶性度肿瘤ｉＮＯＳ表达不同;③胶质瘤恶性程度与ｉＮＯＳ染色深浅及阳性细胞数百分比之间呈正相关关系。结论:ｉＮＯＳ产生的ＮＯ参与了胶质瘤从低恶性度向高恶性转化的发展过程,对实体脑肿瘤的生长及侵袭有重要作用,是高级别肿瘤区别于低级别肿瘤的一个重要的病理学特点。     

新诊断胶质瘤MGMT基因启动子甲基化水平定量分析

目的 探讨新诊断胶质瘤O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化（简称MGMT甲基化）水平的变化。方法 回顾性分析2016年1月至2019年6月郑州大学附属肿瘤医院神经外科收治的225例新诊断胶质瘤的临床资料,定量分析MGMT甲基化。结果 新诊断胶质瘤MGMT甲基化水平为（23.68±14.88）%,阳性率89.33%。≥40岁病人MGMT甲基化水平[（24.89±15.67）%]显著高于<40岁病人[（19.85±11.31）%;P<0.05]。少突胶质细胞瘤MGMT甲基化水平[（30.41±12.99）%]显著高于其他类型的胶质瘤[星形细胞瘤为（20.81±13.53）%、少突星形细胞瘤为（23.00±8.21）%、胶质母细胞瘤为（23.39±17.85）%;P<0.05]。胶质瘤MGMT甲基化水平与病人年龄呈正相关（r=0.135,P<0.05）,而与病人性别和肿瘤级别无明显关系（P>0.05）。结论 新诊断胶质瘤MGMT甲基化水平与病人与年龄正相关,少突胶质细胞瘤MGMT甲基化水平明显高于其他类型胶质瘤     

替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的长期疗效评价

目的 以卡莫司汀(BCNU)为对照,观察替莫唑胺(TMZ)对胶质母细胞瘤化疗的疗效,并探讨O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达对胶质母细胞瘤预后的影响. 方法 天津市环湖医院神经外科自2004年1月至2009年1月使用化疗药物治疗胶质母细胞瘤患者283例,其中应用TMZ 97例(TMZ组),BCNU 186例(BCNU组),免疫组织化学染色检测手术切除的肿瘤组织中MGMT的表达,对患者进行随访并比较2组患者的生存率、客观有效率和并发症的发生. 结果 TMZ组患者累积生存率高于BCNU组,差异有统计学意义(x2=27.944,P=0.000);TMZ组、BCNU组患者的客观有效率分别是75.26％(73/97)和45.16％(84/186),差异有统计学意义(x2=24.753,P=0.000);与BCNU组比较,TMZ组白细胞减少症的发生率较低,差异有统计学意义(x2=15.681,P=0.000). 结论 TMZ治疗胶质母细胞瘤疗效较BCNU显著,副作用小,耐受性好,是一种理想的胶质母细胞瘤术后化疗药物.