胆汁酸代谢替代途径关键酶的调节

在哺乳动物体内 ,肝脏的胆汁酸代谢在维持机体的胆固醇稳态中起了重要作用。胆汁酸的代谢有经典 (中性 )和替代 (酸性 )两条途径 ,至少有 15种酶和 4个不同的细胞器参与了这两条代谢途径[1] 。替代途径在整个胆汁酸代谢中的作用已经越来越受到人们的重视[2 ] ,同时也有越来越多的研究者把胆汁酸研究的重点放在替代途径关键酶———甾醇 2 7-羟化酶 (ＣＹＰ2 7)和氧化甾醇 7α -羟化酶 (ＣＹＰ7Ｂ)的调节上。本文将对ＣＹＰ2 7和ＣＹＰ7Ｂ活性的调节及其可能的机理进行探讨。甾醇 2 7-羟化酶调节甾醇 2 7-羟化酶 (ＣＹＰ2 7)是细胞色素Ｐ4 50…     

高胆固醇摄入对新西兰兔胆汁酸代谢的影响

 目的 观察2周高胆固醇食物摄入对新西兰兔胆汁酸经典合成途径基因调节的影响。方法 20只新西兰兔随机分为对照组和高胆固醇组,分别喂饲普通兔粮及高胆固醇兔粮2周,测定实验前后血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、胆汁酸（bile acid,BA）及肝脏胆固醇7α羟化酶（cholesteral 7α-hydroxylase,CYP7A1）活性及mRNA、小分子异源二聚体伴侣（short heterodimer partner,SHP）mRNA、胆盐输出泵（bile salt export pump,BSEP）mRNA和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）mRNA、胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl-ester transfer protein,CETP）mRNA。结果 高胆固醇组TC、LDL、BA均较对照组升高（P<0.05）;高胆固醇组CYP7A1活性及mRNA均较对照组降低（P<0.05）;高胆固醇组SHP mRNA、BSEP mRNA均较对照组升高（P<0.05）;胆固醇组ABCA1 mRNA、CETP mRNA均较对照组升高。结论 高胆固醇摄入后肝脏FXR、LXR受体均被激活,CYP7A1活性下降,胆汁酸经典合成减少。     

胆汁酸代谢经典途径关键酶的调节

哺乳动物体内代谢和分泌胆固醇主要是通过合成胆汁酸来完成的,肝脏的胆汁酸代谢是机体防止胆固醇在体内积聚的重要防卫机制。胆汁酸的代谢有经典（中性）和替代（酸性）两条途径,有多种酶参与这两条代谢途径。其中,研究者较为关注的是胆固醇７α－羟化酶（ＣＹＰ７Ａ）、甾醇２７－羟化酶（ＣＹＰ７Ａ）、甾酶１２α－羟化酶（ＣＹＰ１２）和氧化甾醇７α－羟化酶（ＣＹＰ７Ｂ）。生理情况下,机体中各种调节因子通过调节上述四种关键酶的活性来调节胆汁酸的代谢,进而保持胆固醇的稳态。本文主要对经典途径中的ＣＹＰ７Ａ和ＣＹＰ１２活…     

胆汁酸代谢及其与胆固醇结石的形成

<正>胆固醇结石是多因素多环节作用的结果。胆汁胆固醇过饱和、成核抗成核体系失衡、胆囊运动功能障碍是其基本病理生理改变。胆汁酸是胆汁中三种主要脂质成分之一,其代谢过程非常复杂。胆汁酸代谢异常与体内胆固醇失衡及胆固醇结石的发生关系密切。本文对近年来这方面的研究概况作一简要综述。     

雌激素受体及胆汁酸代谢相关基因在胆汁淤积孕鼠胎鼠肝脏中的表达

目的探讨雌激素受体(estrogen receptor,ERα)与胆汁酸代谢相关基因胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)、胆固醇27α羟化酶(cholesterol 27-hydroxylase,CYP27A1)、胆固醇12α羟化酶(cholesterol 12α-hydroxylase,CYP8B1)mRNA在妊娠期肝内胆汁淤积孕鼠胎鼠肝脏中的表达及其意义。方法将60只清洁级SD孕鼠自孕第13天均分为2组:对照组孕鼠皮下注射精制植物油2.0 mL.kg-1.d-1;研究组孕鼠皮下注射17-α-乙炔雌二醇1.25 mg.kg-1.d-1。2组孕鼠分别于妊娠第13、17、21天断尾采母鼠血2 mL检测血清生物化学指标,于妊娠第21天处死。抽取母鼠、胎鼠血并提取母鼠、胎鼠肝脏组织。应用酶联免疫吸附试验检测2组孕鼠以及胎鼠血清中胆酸浓度;应用实时定量PCR技术检测各组胎鼠肝脏ERα、CYP7A1、CYP27A1、CYP8B1的mRNA表达量。结果①胆酸指标比较:在妊娠第17天时对照组、研究组母鼠胆汁酸浓度分别为(24.6±1.3)μmol/L、(58.7±3.2)μmol/L,研究组母鼠胆汁酸浓度明显高于对照组(t=2.462,P<0.05);在妊娠第21天时对照组、研究组母鼠胆汁酸浓度分别为(26.5±3.1)μmol/L、(66.4±2.7)μmol/L,研究组母鼠胆汁酸浓度与妊娠第17天时研究组以及对照组相比(F=5.43,P<0.05),差异有统计学意义。②胎鼠肝脏CYP7A1 mRNA、CYP27A1 mRNA、CYP8B1 mRNA表达:研究组中CYP7A1 mRNA(1.25±0.01)、CYP27A1 mRNA(2.05±0.03)、CYP8B1 mRNA明显高于对照组(0.35±0.02、0.75±0.03、0.85±0.02),P值均<0.05,差异有统计学意义。③胎鼠肝脏雌激素受体的表达:研究组中ERαmRNA(0.75±0.02)明显高于对照组ERαmRNA(0.45±0.01)。结论妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)孕鼠胎鼠肝细胞ER、CYP7A1、CYP27A1、CYP8B1的表达升高,胆汁酸的合成与代谢调节机制存在障碍,可能是导致ICP胎儿围生期死亡发生的原因之一。     

大鼠肝脏D-双功能蛋白活性增加与胆汁酸合成的关系

目的研究D-双功能蛋白(DBP)活性增加对胆汁酸合成的影响,从整体水平上探讨DBP在胆汁酸合成中的作用.方法将20只雄性Wistar大鼠随机分为邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)组(n=10)和对照组(n=10).分别测定两组大鼠血清甘油三酯和总胆固醇的变化,肝脏过氧化物酶体增殖剂激活受体α(PPARα)、DBP和胆固醇7αt-羟化酶(CYP7A1)mRNA的变化,以及DBP活性和粪中胆汁酸含量.结果与对照组相比,DEHP组大鼠血清甘油三酯明显降低(P＜0.01),肝脏PPARα mRNA表达明显增加(P＜0.01).在DBP mRNA表达及活性升高(P＜0.01)的同时,CYP7A1 mRNA表达加强,是对照组的1.6倍(P＜0.01);粪中胆汁酸排出增加,是对照组的1.9倍(P＜0.01).DBP mRNA水平及其活性与CYP7A1 mRNA水平均呈明显的正相关(r=0.89,P＜0.01;r=0.95,P＜0.01).结论DBP mRNA表达及活性的升高,可引起CYP7A1表达及胆汁酸合成增加,DBP协同CYP7A1参与胆汁酸的生物合成.     

胆汁酸合成增加与肝D-双功能蛋白表达增强、活性升高的相关性

目的: 观察胆汁酸合成增多时,DBP的表达和活性的改变,从整体水平上探讨DBP在胆汁酸合成中的作用.方法: 给C57BL/6J小鼠T0901317及给Wistar大鼠饲喂高胆固醇食物,两条途径激活肝X受体(LXR),上调CYP7A1的表达增加胆汁酸的合成后,用全自动生化分析仪测定粪胆汁酸,用RT-PCR的方法测定LXR的下游基因胆汁酸合成限速酶CYP7A1,以及DBP的mRNA水平;用Western Blot测定DBP的蛋白水平;用分光光度法测定DBP活性.结果: LXR被T0901317或高胆固醇食物激活后,CYP7A1的mRNA增加(P<0.05),导致粪中胆汁酸排出增加(P<0.05)的同时,小鼠、大鼠肝DBP的mRNA水平、催化活性以及小鼠的DBP蛋白水平也随之增加(P均小于0.05).结论: DBP在整体水平参与了胆汁酸合成并发挥重要作用.     

同时激活肝X受体和过氧化物酶体增殖剂激活受体α对大鼠胆汁酸合成的影响

目的 研究肝X受体（LXR）和过氧化物酶体增殖剂激活受体α（PPARα）同时被激活对大鼠胆汁酸合成的影响。方法 雄性SD大鼠分为对照组、血高胆固醇组（HC组）和血高胆固醇＋非诺贝特组（HC＋FENO组）。测定3组大鼠的总胆汁酸水平（血清和粪胆汁酸含量之和）,RT—PCR方法检测肝过氧化物酶体棕榈酰CoA氧化酶（Acox1）、LXR、胆固醇70α-羟化酶（CYP7A1）、D-双功能蛋白（DBP）、三羟基粪甾烷酰CoA氧化酶（Acox2）、固醇12α-羟化酶（CYP8B1）和固醇27-羟化酶（CYP27A1）mRNA的表达水平。结果 HC＋FENO组的总胆汁酸水平显著高于HC组（P〈0．01）,且两组均显著高于对照组（P〈0．01）;对照组和HC组的Acox1和DBPmRNA水平差异无显著性,但均低于HC＋FENO组（P〈0．01）;HC＋FENO组和HC组的LXR和CYP7A1mRNA水平差异无显著性,但均高于对照组（P〈0．01,P〈0．05）;3组的Acox2、CYPSB1和CYP27A1mRNA水平差异均无显著性。结论 同时激活大鼠肝LXR和PPARα可上调CYP7A1和DBPmRNA的表达,通过经典途径增加胆汁酸的合成。     

胆石症和胆汁酸代谢

<正> 八十年代以来由于胆石成因方面的深入研究,胆石症和胆汁酸代谢的关系日益引起人们的关注。本文结合不同种类胆石的形成机理,叙述有关胆汁酸代谢在成石中的作用。     

复方降脂3号对高胆固醇血症新西兰白兔胆固醇-胆汁酸代谢的影响

目的：探讨复方降脂3号对胆固醇-胆汁酸代谢的影响。方法：24只新西兰白兔分为正常对照组、模型组和复方降脂3号组,每组8只。模型组和复方降脂3号组予高胆固醇饮食诱导高血脂,并给予相应药物灌胃。治疗4周后,检测白兔外周血清总胆固醇、胆汁酸水平,酶联免疫吸附测定法检测肝脏胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1）活性,实时荧光定量聚合酶链式反应法检测CYP7A1、法尼酯X受体（farnesoid X receptor,FXR）靶基因胆盐输出泵（bile saltexport pump,BSEP）和短异源二聚体伴侣（small heterodimer partner,SHP）受体mRNA表达情况。结果：模型组胆固醇和胆汁酸水平较正常对照组明显升高（P〈0.01）;肝脏CYP7A1活性降低,mRNA表达下降（P〈0.01）;BSEP和SHP mRNA表达明显增加（P〈0.01）。与模型组比较,复方降脂3号组胆固醇水平明显下降（P〈0.01）;肝脏CYP7A1活性升高,mRNA表达增加（P〈0.01）;BSEP和SHP mRNA表达明显下降（P〈0.01）。复方降脂3号组胆汁酸含量与模型组比较,差异无统计学意义。结论：复方降脂3号可能通过上调CYP7A1表达和抑制BSEP、SHP mRNA表达,促进肝脏内胆固醇合成胆汁酸,继而降低血清胆固醇水平。     

胆固醇7α-羟化酶调节的研究进展

胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)是在肝脏合成并促使胆固醇转化成胆酸的限速酶,对维持体内胆固醇代谢平衡起到关键作用.CYP7 A1基因表达受脂代谢相关的多个核因子的精细调控,诸如HNF4a,LXR,FXR,SHP和FGF15/19及相关激素等其他因子,以维持胆固醇代...     

大肠肿瘤患者粪胆汁酸代谢的特点

目的了解大肠癌患者粪胆汁酸代谢状况,探讨粪胆汁酸与大肠癌发生的关联性。方法应用薄层层析色谱法测定大肠癌患者及正常对照人群粪中胆酸,鹅脱氧胆酸,脱氧但酸,石胆酸的浓度。结果大肠癌患者叫胆法酸及次级胆汁酸（脱氧胆酸,石胆酸）浓度以及次级胆汁酸／初级胆汁酸,脱氧胆酸／胆酸,石胆酸／脱氧胆酸等指标明显高于正常对照组。而初级胆汁酸（胆酸,鹅脱氧胆酸）两组间无统计学差异。结论粪胆汁酸浓度尤其是次级胆汁酸浓度增     

FXR、CYP7A1在妊娠期肝内胆汁淤积症孕鼠胆汁酸代谢中的作用

目的分析法尼醇受体（FXR）及其靶基因胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）在妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）孕鼠肝脏的表达情况，探讨FXR与CYP7A1在ICP发病机制中的作用。方法用随机数字表法将30只孕15d的SD大鼠分成2组：生理盐水（NS）组和苯甲酸雌二醇（estradiol benzoate，EB）组，每组15只。用药前和刚药后第5天分别测定血清中ALT、AST、ALP、TBA水平，同时观察肝脏形态学变化，并应用RT—PCR和Western blot分别检测肝脏FXR、CYP7A1两者mRNA和蛋白的表达。结果EB组用药后各血清生化指标比用药前显著升高（P〈0．01），NS组用药前后无明显变化（P〉0．05）；EB组孕鼠肝脏出现肝内胆汁淤积表现，NS组肝脏形态结构正常；EB组FXR和CYP7A1两者的mRNA和蛋白表达均显著高于NS组（P〈0．01）。结论EB诱导的ICP孕鼠肝脏FXR及CYP7A1表达均增加，说明存在胆汁酸合成自身反馈调节障碍，导致胆汁酸合成增加，这可能是ICP发病机制之一。     

丹参和山楂提取物含药血清对胆固醇代谢的影响

目的研究丹参和山楂提取物的调脂作用机制及其相互作用。方法以正交设计L16(215)制备丹参和山楂提取物的含药血清,采用两性霉素B细胞模型和RT-PCR方法,观察含药血清对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞内源性胆固醇合成和BRL肝细胞胆固醇7α-羟化酶(CYP7A)mRNA表达的影响。结果丹参75%乙醇提取物和丹参氨水提取物在两性霉素B细胞模型实验中均能明显增加吸光度(A)值,同时亦能明显增加BRL肝细胞CYP7AmRNA表达,而单独应用山楂各提取物对胆固醇代谢未见直接的作用,但对丹参各提取物有协同作用。结论丹参提取物能够通过抑制内源性胆固醇合成和增加CYP7AmRNA表达发挥调血脂作用,而山楂提取物和丹参提取物合用可产生有益的协同作用。     

大肠肿瘤患者粪胆汁酸代谢的特点

目的了解大肠癌患者粪胆汁酸代谢状况,探讨粪胆汁酸与大肠癌发生的关联性.方法应用薄层层析色谱法测定大肠癌患者及正常对照人群粪中胆酸,鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸,石胆酸的浓度.结果大肠癌患者粪总胆汁酸及次级胆汗酸(脱氧胆酸,石胆酸)浓度以及次级胆汁酸/初级胆汁酸、脱氧胆酸/胆酸、石胆酸/脱氧胆酸等指标明显高于正常对照组.而初级胆汁酸(胆酸,鹅脱氧胆酸)两组间无统计学差异.结论粪胆汁酸浓度尤其是次级胆汁酸浓度增高可能是大肠癌促发因素之一.     

六味地黄方通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢改善绝经后APOE-/-小鼠的胆固醇代谢异常

目的 探究六味地黄方调节肠道菌群和胆汁酸代谢改善小鼠绝经后胆固醇代谢异常及可能的作用机制。方法 利用双侧卵巢摘除的APOE^-/-小鼠给予高脂饮食,复制绝经后胆固醇代谢异常模型,并给予0.13 mg·kg^-1的雌二醇和9.0 g·kg^-1的六味地黄方进行治疗。90 d治疗结束后,生化法检测小鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和肝脏、粪便中TC水平;ELISA法检测小鼠血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素1β(IL-1β)水平;肝脏HE和油红O染色观察小鼠肝脏脂质损伤;生化法检测小鼠肝脏、血清、胆囊和粪便中总胆汁酸(TBA)含量;液相质谱联用技术(UPLC-MS)对小鼠肝脏和粪便胆汁酸组分定量分析;16S rRNA测序分析小鼠结肠菌群,并分析粪便胆汁酸组分和肠道菌群之间的相关性。结果 六味地黄方可以降低模型小鼠血清TC、TG、LDL-c以及TNF-α、IL-1β、IL-6水平(P<0.01),提高HDL-c水平(P&l...     

法尼醇X受体调节胆汁酸代谢的研究进展

法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)在胆汁酸代谢调节中起核心作用.FXR通过调节胆汁酸合成、影响胆汁酸的肠肝循环和调节胆汁酸的解毒过程等途径来维持胆汁酸的内稳态,保护肝功能免受胆汁酸的毒性作用.本文就近年FXR调节胆汁酸代谢的研究进展做一综述.     

胆汁酸代谢与动脉粥样硬化内生热毒病机的探讨

动脉粥样硬化是由于过多的胆固醇和脂类物质沉积在大、中动脉内膜而形成,脂代谢紊乱是其发生发展的重要基础.胆汁酸作为参与脂类物质的消化、吸收和转运的重要的信号分子,与动脉粥样硬化脂代谢紊乱密切相关.研究表明内生热毒是动脉粥样硬化的重要病机.提出胆汁酸代谢异常与动脉粥样硬化内生热毒病机有着密切关系,脂代谢紊乱所产生的脂毒是内...