缺氧诱导因子-1调控转录及相关转录抑制剂的研究进展

细胞低氧适应性反应可通过转录调节蛋白——缺氧诱导因子-1（HIF-1)和p300/CBP辅激动因子对低氧应答基因的转录激活介导。HIF-1是药学上重要的靶点，设计以HIF-1α/300复合物为靶点的小分子转录抑制剂，可用于心脑血管疾病或肿瘤的治疗。本文就HIF-1α与p300的相互作用，以及氧依赖的特殊氨基酸羟化对HIF-1α蛋白稳定性和转录激活调控的研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1生物学特性的研究新进展

缺氧诱导因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，它最先由Semenza于1992年在缺氧诱导的细胞核抽提物中发现。目前已发现HIF-1可调控一系列靶基因的表达，具有许多重要的生物学效应，其已成为近年来的研究热点。本文主要就HIF-1在结构、功能调节、靶基因及其调控方面的研究新进展综述如下。     

缺氧诱导因子-1与血液肿瘤

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，通过上调一些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对缺氧的适应，是一种重要的缺氧应答调控因子，其生物学效应由HIF-1亚基实现。HIF-1在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管形成、细胞增殖与凋亡等很多方面都起着重要作用。本文就HIF-1的生物学特性，HIF-1在血液肿瘤发生发展中的作用及其对预后的影响等研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用

缺氧诱导基因所表达的中心调节为缺氧诱导因子-1（HIF-I）,HIF-1与肿瘤有密切关系,主要因其表达受多种因素的调节,尤其是缺氧、肿瘤基因等,其可调控多种靶基因的转录,如肿瘤血管生成、糖类代谢等,促进肿瘤的浸润、生长及转移。近年来,在肿瘤学研究中,HIF-1成为研究的一个热点。本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的作用及其与宫颈癌关系的研究现状作一概述。     

缺氧诱导因子-1与心血管疾病

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞在缺氧条件下产生的具有调节转录活性的核蛋白,由α和β亚基组成。近年研究发现,HIF-1与心血管发育调控、心脏缺血缺氧、肺动脉高压有密切关系。     

慢性持续缺氧时脑HIF-1α、EGFA毛细血管变化

临床上缺氧性脑损伤并不少见，如呼吸衰竭、睡眠呼吸障碍、严重贫血、高原病都可引起不同程度的脑损害。暴露于低氧环境会触发立即和长期的调节机制，就全身水平而言包括过度通气、红细胞增多等，以提高重要脏器，例如脑的氧气运送。当这些代偿机制并不足以满足中枢神经系统的氧需求，尤其是持续缺氧时大脑会表现出结构和代谢方面的调节。最明显的结构变化就是脑微血管网的大量重塑口，与此同时伴随着对低氧张力的代谢调节。例如，提高葡萄糖转运，增加脑葡萄糖代谢率和细胞色素氧化酶的活化。这些局部和全身反应是几种基因产物，如促红细胞生成紊、血管内皮生长因子（VEGF）、葡萄糖转运载体（GLUT-1）及糖酵解酶-1的表达结果。而这些基因有共同的调节模式，它们均是缺氧诱导因子-1（HIF-1）的靶基因。     

缺氧诱导因子-1与恶性肿瘤

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是1992年由Zemenza和Wang在缺氧诱导的细胞核提取物中发现的一种转录因子。其可调节如血管内皮生长因子(VEGF)等多种与肿瘤相关的靶基因，促进这些基因的转录，介导组织细胞产生一系列的缺氧适应反应，与肿瘤的血管形成、能量代谢、侵袭转移等密切相关。已在多种恶性肿瘤中检测到HIF-1α蛋白的过度表达。     

以缺氧诱导因子-1为靶点的肿瘤治疗展望

机体内环境中氧的稳定对有机体的发育和生理来说非常重要。缺氧是肿瘤迅速生长和转移的共同特征。适应缺氧所必需的大多数蛋白的调控在基因水平，其通过结合一个转录因子——缺氧诱导因子-1(HIF-1)调控，HIF-1保守序列——5’-ACGTG-3’存在于调控基因缺氧反应元件(HRE)中。     

缺氧诱导因子 1 在卵巢癌中的研究进展

1988年研究人员在研究低氧和低氧诱导的促红细胞生成素（EPO）基因表时发现了低氧对基因表达的作用,随后于1995年Wang等和Semenza等发现了缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）转录因子和低氧反应元件（HRE）。     

缺氧诱导因子1α与核因子κB在炎症缺氧环境中相互作用研究进展

慢性炎症是一系列临床难治疾病（包括心血管损伤、炎性肠病、癌症等）的病理学基础,而缺氧是慢性炎症引起组织损伤的重要病理生理学机制。缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）对组织适应缺氧具有调节作用。缺氧时,HIF-1α通过激活适应性转录反应以协调低氧组织中的氧供应和代谢活性,此过程涉及血管生成因子和血管活性物质等细胞因子的上调。调节免疫应答和细胞凋亡的核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）具有与HIF-1α类似的功能,即在低氧条件下通过改变氧依赖性羟脯氨酸化酶活性来调节缺氧状态。此文讨论了在多种炎症性疾病中HIF-1α与NF-κB激活通路之间的相互作用,以及HIF-1α和NF-κB通路作为炎症性疾病治疗靶点的潜力。     

靶向缺氧诱导因子-1的抗肿瘤药物研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是调控肿瘤内缺氧效应的一个重要因子，它能引起肿瘤细胞的无氧糖酵解、引发肿瘤的血管生成、促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为，使这些肿瘤细胞在缺氧微环境下得以存活并使肿瘤的恶性程度进一步增强。它还能引发肿瘤对放/化疗的耐受，其表达程度与预后不良成正相关。它的发现为人们靶向肿瘤缺氧来开发新型抗肿瘤药物提供了一个潜在的分子靶点。本文综述了近年来靶向缺氧诱导因子HIF-1的抗肿瘤药物研究进展。     

缺氧诱导因子-1α过表达通过葡萄糖转运载体-4介导缺氧大鼠骨髓间充质干细胞对葡萄糖的摄取

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)基因转染是否提高骨髓间充质干细胞(MSC)缺氧状态下的葡萄糖摄取能力以及这种能力是否与葡萄糖转运载体-4(GLUT-4)的表达和易位有关。方法将MSCs分为常氧非转染组(即对照组)、常氧转染组、缺氧非转染组和缺氧转染组,分别于常氧(5%CO_2,37℃)和缺氧(94%N_2、1%O_2和5%CO_2,37℃)条件下孵育8 h。放射同位素法检测~3H-G摄取量,免疫细胞化学和Western-blot检测GLUT-4的表达。结果①与缺氧非转染组相比,缺氧转染组显著提高细胞摄取~3H-G量(P<0.01),但二者均显著低于对照组和常氧转染组对~3H-G的摄取(P<0.01);②与缺氧非转染组相比,缺氧转染组显著提高细胞和细胞膜GLUT-4蛋白的表达(P<0.01),2组均显著低于对照组GLUT-4蛋白的表达和移位(P<0.01);③~3H-G摄取量与细胞膜中GLUT-4表达呈正相关(r=0.437,P=0.001)。结论 HIF-1α基因提高MSCs的葡萄糖摄取能力,此机制与HIF-1α基因提高GLUT-4的表达和易位相关。     

缺氧对食管癌细胞缺氧诱导因子-1α及己糖激酶表达的影响

目的探讨不同缺氧程度对食管癌细胞株TE1中缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）及糖酵解关键酶表达的影响。方法 TE1细胞分别在正常氧分压和缺氧条件下培养,缺氧时间设定为6、12、24及48h,使用Western blot方法检测缺氧培养不同时间后细胞中HIF-1α及糖酵解关键酶己糖激酶II（Hexokinase-II,HK-II）的蛋白水平表达变化。结果常氧及缺氧条件下TE1细胞中HIF-1α及HK-II均有表达,缺氧后表达均较常氧培养时明显增强,且随缺氧时间不同而呈先增多后减少的动态变化。结论低氧能够增加食管癌细胞中HIF-1α及HK-II表达而促进糖酵解进程,联合抑制HIF-1α和糖酵解酶可能成为治疗食管癌的潜在的靶点。     

HIF-1α在不同肝脏组织中的表达状态研究

目的研究乏氧诱导因子-1α在原发性肝细胞癌组织、癌旁肝硬化组织、非癌肝硬化组织及正常肝组织中的表达状态。方法收集2009年3月～2010年9月在笔者所在医院诊断原发性肝细胞癌而行手术治疗的56例肝癌组织标本,同时收集合并有肝硬化背景的癌旁肝组织27例,因乙肝肝硬化门脉高压症而行门奇断流术的非癌肝硬化组织23例及11例取自肝血管瘤周围或肝外伤后切除的肝组织作为对照。通过免疫组织化学技术SP染色方法检测HIF-lα在4种肝脏组织中的蛋白表达情况。结果在肝细胞癌组织中HIF-lα蛋白的阳性表达率为71.4%,明显强于癌旁肝硬化组织中(48.1%)的表达,两者比较,差异有统计学意义(P<0.05);癌旁肝硬化组织中的阳性表达率又强于非癌肝硬化组织中的表达(17.4%),两者比较,差异有统计学意义(P<0.05);但非癌肝硬化组织与正常肝组织(9.1%)比较,HIF-lα的表达则差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HCC中存在着乏氧现象,并以其为始动因素诱导了调控因子HIF-lα基因的过度表达。     

低氧诱导因子-1的病理生理及相关药物研究进展

低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factors, HIF-1）是介导哺乳动物和人体细胞低氧适应性反应的主要核转录因子,是专一调节氧稳态的关键物质。 HIF-1对胚胎的正常发育,软骨及骨的形成等多种生理过程起保护及促进作用,也与肿瘤、糖尿病及其并发症等多种缺血低氧性疾病密切相关。 HIF-1在这些疾病中的分子机制已成为目前的研究热点,笔者就HIF-1的结构特征、调控机制、生物学效用及在药物研发等方面进行综述。     

缺氧诱导因子-1ɑ在缺血性心脏病治疗中的研究进展

缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是一种广泛表达于多种细胞内的异源二聚体转录因子，由HIF-1ɑ和HIF-1β两个亚基组成，其中HIF-1ɑ为其活性亚基，在组织细胞对缺氧环境的适应过程中起重要调节作用。目前研究表明，HIF-1ɑ还在心肌代谢、缺氧条件下的心肌保护、血管生成、动脉粥样硬化等方面扮演重要角色，将有助于未来设计更有效的心肌保护治疗方案。 同时，HIF-1ɑ在急性心肌梗死早期表达升高，是一种潜在的心肌损伤标志物，可能作为急性心肌梗死诊断的辅助指标。     

Icariside II from Epimedium koreanum inhibits hypoxia-inducible factor-1alpha in human osteosarcoma cells

Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is an important tumor-selective therapeutic target for solid tumors. Icariside II was isolated from Epimedium koreanum through successive fractionation with ethyl acetate, n-butanol, chloroform and hexane, followed by gel column chromatography. Icariside II attenuated the protein level of HIF-1alpha induced by hypoxia in human osteosarcoma (HOS) cells in a concentration-dependent manner, probably by enhancing the interaction rate between von Hippel-Lindau (VHL) and HIF-1alpha. Furthermore, Icariside II down-regulated the levels of HIF-inducible genes involved in angiogenesis, metastasis, and glucose metabolism, such as vascular endothelial growth factor (VEGF), urokinase plasminogen activator receptor (uPAR), adrenomedullin (ADM), matrix metalloproteinase 2 (MMP2), aldolase A, and enolase 1 in HOS cells. Icariside II also inhibited the migration rate in HOS cells and tube formation rate in human umbilical vein endothelium cells (HUVECs). Overall, these results suggest the potential use of Icariside II as a therapeutic candidate against various diseases that involve overexpression of HIF-1alpha.