雷公藤红素药理活性研究进展

雷公藤红素是药理活性较高的五环三萜类物质,具有抗炎、抗病毒、免疫抑制及抗肿瘤等多种药理活性。通过系统的文献调查,介绍了雷公藤红素的各种药理活性研究状况,以期为雷公藤红素的药理活性研究与开发提供借鉴和参考。     

雷公藤红素研究的现状和展望

雷公藤红素是从雷公藤植物中提取到的第一个化合物。其药理研究始于20世纪80年代,随后渐多;在进入21世纪后,研究加速。是雷公藤活性成分中被研究较多的成分之一,截止2017年5月15日,PubMed收录雷公藤红素研究相关论文440余篇,涉及世界著名学术期刊,     

雷公藤甲素与雷公藤红素的体内药动学研究进展

雷公藤临床上用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾病及其他自身免疫疾病的治疗,疗效显著。雷公藤甲素与雷公藤红素是雷公藤中最重要的活性成分,通过查阅文献,综述有关雷公藤甲素与雷公藤红素的体内药动学包括药动学参数、吸收分布特征、代谢产物、代谢特点等方面的研究进展,以期为今后雷公藤的进一步药理学研究提供参考。     

姜黄素联合雷公藤红素体内外抗胃癌作用评价

目的评价姜黄素联合雷公藤红素体内外抗胃癌作用及联用优势。方法 CCK-8法和流式细胞仪法检测姜黄素、雷公藤红素、姜黄素+雷公藤红素对人胃癌细胞BGC823细胞增殖的抑制及诱导凋亡作用;建立裸鼠BGC823细胞胃癌皮下移植模型,评价姜黄素、雷公藤红素、姜黄素+雷公藤红素给药后的抑瘤率、安全性及荷瘤裸鼠生存时间等指标。结果姜黄素、雷公藤红素、姜黄素+雷公藤红素均可抑制BGC823细胞增殖,IC_(50)分别为(57.47±5.22)、(2.11±0.07)、(0.22±0.01)μmol/L。姜黄素+雷公藤红素(10μmol/L+2μmol/L)可以诱导(73.07±3.82)%的BGC823细胞凋亡。姜黄素+雷公藤红素联合灌胃给药对BGC823细胞荷瘤裸鼠的抑瘤率为(64.87±4.16)%、中位生存时间为50.5 d,对体质量、肝指数和脾指数无显著毒副作用,血清中TNF-α和IL-6的水平显著升高。结论姜黄素联合雷公藤红素在体内和体外均有显著协同抗胃癌作用。     

雷公藤制剂中雷公藤红素的含量研究

目的:建立雷公藤制剂中雷公藤红素含量的HPLC测定方法,并对市售雷公藤制剂样品中雷公藤红素含量进行比较研究.方法:HPLC外标法.Hanbon Kromasil C_(18)色谱柱,流动相甲醇-1%酸水(83:17),流速1.0 mL·min/~(-1),检测波长425 nm.结果:雷公藤片中雷公藤红素含量最高,在每片89.04～344.0μg;雷公藤多苷片中雷公藤红素含量在每片14.98～217.80μg;昆明山海棠片中雷公藤红素的含量是每片22.32μg,含量相对较低些.结论:不同的雷公藤制剂中雷公藤红素有很大差异.雷公藤片中雷公藤红素的含量明显高于雷公藤多苷片和昆明山海棠片.不同厂家生产的、不同批次的雷公藤制剂中雷公藤红素存在着显著差异.因此,对其进行质量监控和制定合理的质量控制标准势在必行.     

雷公藤红素抗癌作用的研究进展

通过检索近年来与雷公藤红素相关的国内外文献,并对其进行分析、归纳、总结,从雷公藤红素的抗肿瘤作用机制及相关的靶点、通路等方面进行综述.1995年至今,多方面研究表明雷公藤红素有抗肿瘤作用,其作用机制包括诱导肿瘤细胞凋亡、影响血管生成、影响肿瘤相关的蛋白、通过肿瘤坏死因子及核因子-κB信号通路、以细胞微管为靶点、调节热休克反应等等,但对其体内过程等方面的研究还很少.应进一步针对雷公藤红素体内作用进行研究,为其抗肿瘤作用的发挥奠定坚实的基础.     

雷公藤红素-薏苡仁油微乳的制备及其体外抗肿瘤活性评价

目的:制备雷公藤红素-薏苡仁油微乳(CC-MEs)并对其理化性质及体外抗肿瘤活性进行评价。方法:通过考察雷公藤红素在不同介质中的溶解度,筛选CC-MEs的最佳油相、乳化剂及助乳化剂。采用水滴定法制备微乳,根据其粒径,多分散指数(PDI),Zeta电位,包封率和载药量筛选CC-MEs的最佳处方,并对制备微乳的形态、稳定性和体外释放进行考察。通过四甲基偶氮唑盐法考察CC-MEs对宫颈癌HeLa细胞的毒性,评价其体外抗肿瘤活性。结果:CC-MEs最佳处方为雷公藤红素10 mg,薏苡仁油既为药物又兼作油相(用量400 mg),聚氧乙烯氢化蓖麻油450 mg,聚乙二醇400 150 mg;制备的微乳外观形态圆整,平均粒径(31.63±0.63)nm,PDI 0.06±0.01,Zeta电位(-10.14±1.35)mV,48 h时雷公藤红素体外累积释放度(19.89±0.59)%,具有一定的缓释特性。CC-MEs对HeLa细胞具有较好的增殖抑制作用,其半数抑制浓度以薏苡仁油计为20.7 mg·L~(-1),以雷公藤红素计为0.82μmol·L~(-1),联合用药指数0.93,表明两药联用具有协同作用。结论:CC-MEs粒径小且分布均匀、稳定性好、辅料用量少。雷公藤红素与薏苡仁油组分配伍制剂能够增强对HeLa细胞的增殖抑制作用,二者具有协同抗肿瘤功效。     

雷公藤红素单用和联用抗肿瘤作用机制的研究进展

雷公藤红素是雷公藤中的主要活性成分之一,现代研究表明,雷公藤红素具有广谱、高效的抗肿瘤活性,其抗肿瘤作用机制包括抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞自噬等作用,同时雷公藤红素联合用药还具有协同增敏、逆转肿瘤多药耐药的作用。综述了近几年雷公藤红素单用及联合用药抗肿瘤的作用机制,此外还总结了目前用于雷公藤红素药物递送系统,并对未来研究方向加以讨论,旨在探明雷公藤红素作用机制,通过联合用药以及改变递药系统提高雷公藤红素抗肿瘤效果,为今后雷公藤红素的研究与应用提供参考,以促进雷公藤红素的研究和临床应用。     

雷公藤红素的长期毒性研究

目的:研究雷公藤红素口服给药的长期毒性情况,确定其安全剂量。方法:分别通过设立高、中、低剂量组、空白对照组等组别,研究口服给药3个月后对大鼠的毒性情况,结合给药后大鼠的一般状况、体重、摄食量、血液学检查、尸解结果和组织病理学检查结果进行综合判定,判断动物是否发生毒性反应,确定大鼠无毒性反应剂量、毒性反应剂量或安全剂量范围。结果:对实验数据进行分析发现,3个给药剂量在实验期及恢复期间均不影响大鼠体重、摄食量、脏器系数、血常规指标、血清生化学指标,对高剂量组进行组织病理学检查也尚未发现异常的组织病理学病变。结论:给予大鼠灌胃雷公藤红素3个月,未观察到与受试物本身相关的毒性反应,在剂量470ug/kg下未见有害作用,此剂量可作为安全剂量。     

雷公藤红素治疗肥胖的研究进展

肥胖是一类常见代谢性疾病,也是引起心脑血管疾病、糖尿病和肿瘤等重大疾病的危险因素之一。目前临床用于治疗肥胖的上市药物西布曲明、奥利司他和氯卡色林等虽然疗效明确,但具有无法克服的副作用。雷公藤红素是从传统中药雷公藤根部提取的一种活性天然产物,最近的研究发现,雷公藤红素通过提升瘦素敏感性、增加体内脂肪代谢、抑制脂肪细胞生成等作用而发挥减肥效果。笔者通过综述雷公藤红素治疗肥胖的作用及相关机制,为来源于中药的天然产物治疗肥胖提供一些启示。     

鬼臼毒素衍生物的合成及细胞毒活性研究

目的基于鬼臼毒素进行结构修饰,并对得到的衍生物进行体外抗肿瘤活性评价。方法以鬼臼毒素和醛类化合物为起始原料,经多步反应合成目标化合物,并采用MTT法测试所有的目标化合物对人宫颈癌He La细胞、人慢性髓性白血病急变期K562细胞及其阿霉素耐药株K562/A02的体外抗肿瘤活性。结果合成了11个文献未报道的鬼臼毒素衍生物,其结构经1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS及熔点测定分析确证。抗肿瘤活性筛选结果表明所有目标化合物均具有不同程度的体外细胞毒活性,大部分化合物对耐药的K562细胞具有较好的细胞毒活性。结论通过对鬼臼毒素进行结构修饰,能够增强其抗肿瘤活性。     

雷公藤红素-氨基葡萄糖酰胺偶联物的合成及其减毒调脂作用

目的 合成一种雷公藤红素-氨基葡萄糖酰胺偶联物（celastrol-glucosamine conjugate,Cel-GlcN）,并评估其细胞毒性、调脂活性,以缓解Cel不良反应强、水溶性差的问题。方法 采用氨基葡萄糖对Cel第20位的羧酸基团进行酰胺化修饰,分别在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide,DMF）体系中使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺［1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC］、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate,PyBOP）作为酰胺偶联反应的活化剂加速Cel-GlcN的合成,使用高效液相色谱-质谱（HPLC-MS/MS）、¹H-NMR、¹³C-NMR和傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）对其结构进行了表征,基于人肝癌HepG2细胞模型评价其细胞毒性、调脂活性及氧化应激水平。结果 FTIR确定了化合物中酰胺键的存在,HPLC-MS/MS测定了化合物的相对分子质量,¹H-NMR、¹³C-NMR鉴定了化合物的具体化学结构,相比于天然产物Cel,Cel-GlcN的水溶性得到了显著升高（由常温下的1.23 μg/mL提升为226.00 μg/mL）,可能以缓控释作用释放Cel从而减轻其对细胞的毒性和机体内的氧化应激水平。结论 成功合成了Cel-GlcN,水溶性得到改善,体外细胞实验证实其调脂活性基本不变而细胞毒性降低,从而为Cel相关药物的研发提供有价值的参考。     

雷公藤红素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展

雷公藤红素(celastrol)是一种从传统中药雷公藤根皮中提取出的三萜单体,具有显著的抗癌活性。它作为一种蛋白酶体抑制剂,能影响肿瘤细胞内多种信号通路,如抑制蛋白酶体、IKKα/β激酶、HSP90等,并能激活caspase3/7。本文就雷公藤红素诱导肿瘤细胞凋亡及其机制做一系统综述。     

雷公藤红素缓释滴丸的研究

目的 制备雷公藤红素缓释滴丸,考察药物的分散状态和体外释放度,优化制备工艺.方法 以聚乙二醇4000(PEG4000)和单硬脂酸甘油酯(GM)为载体材料,采用固体分散体方法制备雷公藤红素缓释滴丸,以圆整度和质量差异为评价指标,采用正交试验考察滴丸成型的影响因素.结果 经过优化缓释滴丸处方以雷公藤红素、GM和PEG 4000按质量比1∶3∶7组成,药料温度80℃,滴速20滴/min,滴距5 cm,冷凝液温度15℃.缓释滴丸中药物以非晶形存在,该缓释滴丸12h的最大累积释放率可达91.2％.结论 所制得的雷公藤红素缓释滴丸具有良好的缓释效果.     

雷公藤红素治疗眼科疾病的作用机制研究进展

雷公藤红素是中药雷公藤的活性成分之一,随着研究的深入,其被证实在一些眼病中具有治疗作用。为了完善雷公藤红素的合理应用,本文综述了其治疗眼病的作用机制,总结相关分子机制和信号通路,发现雷公藤红素可以通过抗炎、抗新生血管形成、免疫调节、保护神经细胞等方式干预角膜炎、黄斑变性、视神经疾病、白内障等眼病,但雷公藤红素的毒副作用限制了其在临床上的应用。本文可为探索未来雷公藤红素的研究方向提供参考。     

雷公藤红素对免疫反应的抑制作用

雷公藤红素(Celastrol)ip1,3mg/kg×5d能明显减轻小鼠胸腺的重量,降低小鼠脾脏空斑形成细胞数,同时提高血清补体C_3含量,而对小鼠血清溶血素及IgG水平无明显影响。雷公藤红素ip1,5mg/kg×5d时ConA诱导的脾淋巴细胞转化增殖有抑制作用,ip3mg/kg×3d可以降低小鼠的廓清率,对吞噬指数无明显影响。以上结果表明雷公藤红素具有较强的免疫抑制作用。     

红参中人参总皂苷联合雷公藤红素体内外抗卵巢癌作用评价

目的评价红参中人参总皂苷联合雷公藤红素体内外抗卵巢癌作用及优势。方法采用HPLC法测定来自红参的人参总皂苷中主要单体的含有量;体外采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法和膜联蛋白V-PE/7-氨基放线菌素D(Annexin V-PE/7-AAD)流式细胞仪法检测人参总皂苷、雷公藤红素、人参总皂苷+雷公藤红素对人源卵巢癌细胞SKOV-3和HO-8910生长及凋亡诱导的影响;体内通过建立裸鼠SKOV-3卵巢癌皮下移植模型,对人参总皂苷、雷公藤红素、人参总皂苷+雷公藤红素的抑瘤率、相关安全性及荷瘤小鼠生存时间进行评价。结果人参总皂苷中人参皂苷Rg1含有量为10.04%,人参皂苷Re为5.30%,人参皂苷Rb1为9.62%。人参总皂苷、雷公藤红素、人参总皂苷+雷公藤红素对SKOV-3的IC50分别为(184.57±14.93)、(9.32±1.18)、(2.54±0.32)μg/m L;对HO-8910的IC50分别为(316.82±27.61)、(36.87±2.34)、(21.47±1.96)μg/m L。人参总皂苷+雷公藤红素(10μg/m L+50μg/m L)可以诱导(52.1±3.5)%的SKOV-3细胞和(27.1±2.5)%的HO-8910细胞凋亡。人参总皂苷+雷公藤红素对荷SKOV-3卵巢癌裸鼠的抑瘤率为(76.67±5.93)%,中位生存时间为38 d,实验观察期内荷瘤裸鼠体质量、肝指数和脾指数没有显著性变化,血清中TNF-α和IL-6的水平显著升高。结论人参总皂苷联合雷公藤红素在体内外均有明显抗卵巢癌作用,并且两药联用优于单药使用。     

雷公藤红素诱导人肥大细胞系HMC-1细胞凋亡及与细胞周期的关系

目的:研究雷公藤红素对人肥大细胞系 HMC-1细胞凋亡的诱导作用。方法:HMC-1细胞与雷公藤红素(0.125～1.0μmol/L)共育不同时间,经 DNA 琼脂糖电泳和流式细胞仪 DNA 含量分析。结果:(1)雷公藤红素能有效地诱导 HMC-1细胞凋亡,细胞呈凋亡形态学改变,DNA 琼脂糖电泳出现梯形条带,流式细胞仪分析,在 G_1期峰前出现凋亡峰。(2)凋亡程度随药物浓度增加和作用时间的延长而提高。(3)凋亡率随 S 期细胞比例的下降而升高,二者呈显著负相关(P<0.01)。结论:雷公藤红素可以诱导 HMC-1细胞凋亡,凋亡主要发生在 S期。     

雷公藤红素对IL-1和IL-2产生的影响

雷公藤红素(celastrol) ip1、3mg/kg×5d可降低LPS活化的正常小鼠腹腔巨噬细胞产生IL-1;ip1、3、5mg/kg×2d可降低ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞产生IL-2,上述作用均随着剂量增加,作用增强。     

雷公藤红素对巨噬细胞焦亡的影响

目的探讨雷公藤红素对小鼠巨噬细胞RAW264.7焦亡的影响及相关机制。方法采用MTT法测定细胞增殖;吖啶橙(AO)/溴化乙啶(EB)、Hoechst/PI荧光染色观察细胞焦亡形态变化;ELISA法检测细胞上清液中白细胞介素-1β(IL-1β)分泌量;Western blotting法检测Caspase-1蛋白表达水平;Caspase-1活性检测试剂盒检测细胞内Caspase-1酶活性。结果经MTT法检测发现,雷公藤红素在50 nmol/L以下对巨噬细胞RAW264.7增殖活性无显著影响;AO/EB、Hoechst/PI染色显示雷公藤红素能够改善脂多糖(LPS)与三磷酸腺苷(ATP)诱导的细胞焦亡;ELISA结果显示,雷公藤红素能够抑制IL-1β的分泌(P0.05),且具有一定的浓度依赖性;Western blotting检测发现cleaved-Caspase-1蛋白表达量降低,同时雷公藤红素能抑制Caspase-1的酶活性。结论雷公藤红素抑制LPS与ATP诱导的细胞焦亡,可能与抑制IL-1β的分泌,抑制Caspase-1的活化有密切关系。