雄激素受体剪切变异体阳性去势抵抗性前列腺癌新型药物

雄激素受体剪切变异体（AR-Vs）被认为是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发展的重要机制,也是AR靶向药物耐药的关键因素。目前AR-Vs靶向药物明显提高了CRPC患者生存率、改善了生活质量。该文综述了AR-Vs阳性CRPC的新型药物。     

雄激素受体可变剪接异变体7与前列腺癌关系的研究进展

雄激素受体（AR）信号通路在前列腺癌（PCa）发生发展过程中起重要作用。AR信号转导途径的改变和重新激活是促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发展和耐药性产生的核心因素。AR可变剪接异变体7（AR-V7）的表达是AR信号通路异常激活的重要原因之一,AR-V7具有与AR不同的结构及功能,在PCa发展、耐药和临床治疗中起着重要的推动作用,同时也具有作为CRPC生物标志物和治疗靶标的巨大潜力。现总结分析AR与AR-V7的结构和功能上的差异,以及在AR靶向药物作用下CRPC患者的疗效,为CRPC的治疗提供理论依据。阐述AR-V7在PCa治疗和耐药方面的主要研究进展及其在判断CRPC疗效和预后方面的作用,同时进一步分析AR-V7特异性检测在临床应用中的不足之处,以期取得技术上的进步和发展。     

蛋白水解靶向嵌合体与纳米技术在去势抵抗性前列腺癌治疗中的发展现状及展望

尽管雄激素剥夺疗法对于进展性和转移性前列腺癌的治疗有一定效果, 但患者不可避免产生耐药, 发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。其中, 雄激素受体(AR)信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。近年来, 蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)通过与靶蛋白、E3泛素化连接酶形成三元复合物对靶蛋白高效特异性降解, 在CRPC领域得到迅速发展, 其中ARV-110, ARV-471、AR-LDD均已进入临床试验阶段。然而, PROTACs分子在研究进程中面临诸多困难。随着纳米医学的发展, 其与PROTACs联合应用或将对降低CRPC患者AR的表达, 解决病情进展起到重要作用。本文就AR与CRPC的治疗, 以及PROTACs的作用机制及特点, PROTACs在去势抵抗性前列腺癌研究领域的应用情况及现存问题等进行了综述。     

雄激素受体参与去势抵抗性前列腺癌发生机制的研究进展

前列腺癌是老年男性多发的恶性肿瘤之一,去势治疗即雄激素剥夺疗法(ADT)成为目前治疗晚期前列腺癌的常用手段。然而随着疗程的推进,治疗效果越来越差,肿瘤会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。雄激素受体(AR)是雄激素与前列腺癌细胞结合、发挥激素生物活性、促进前列腺癌组织生长的必要物质,其在ADT治疗前列腺癌过程中起至关重要的作用。目前研究认为,AR及其介导的相关通路参与了CRPC的发生,但其具体表现及相关机制尚未完全研究清楚。本文将结合最新研究,对AR参与CRPC发生的途径及机制进行综述。     

去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制及药物治疗新进展

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者预后极差。CRPC的发生和进展机制极为复杂,迄今尚未被完全阐明,因此治疗策略的选择仍是临床上极具挑战性的问题。近年来,治疗CRPC的新药不断涌现,包括雄激素合成抑制药物(阿比特龙)、雄激素受体(AR)抑制药物(恩杂鲁胺)、免疫治疗剂(sipuleucel-T)、放射剂(镭-223)和化疗药物(卡巴他赛)等。因而,针对CRPC的治疗有了更多选择,系统治疗亦发生了很大变化。简要综述近年来人们对CRPC发生发展机制的最新理解和最有前途的药物在CRPC治疗中获得的新进展。     

转移性前列腺癌的精准治疗前沿进展

前列腺癌(PCa)的全球发病率在男性恶性肿瘤中位居第二位,是导致男性死亡的原因之一。局限性PCa患者能够接受根治性手术或者根治性放疗治疗,预后较好。转移性前列腺癌患者失去接受根治性治疗的机会,基于雄激素剥夺疗法（ADT）的去势治疗是转移性前列腺癌患者的治疗基石。但部分患者在疾病缓解的18～24个月后会出现治疗耐药、疾病进展,发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）,最终死亡。随着对PCa研究的深入、基因测序等技术的发展,针对转移性前列腺癌患者的精准治疗成为了目前的研究热点及治疗突破点。包括：针对DNA损伤修复通路的PARP抑制剂、针对PI3K/AKT通路的AKT抑制剂、针对Wnt通路的抑制剂、AR通路的新型雄激素受体拮抗剂以及基于TP53、RB1、CDK4、CCND1等分子的个体化新型药物不断问世。本文主要针对转移性前列腺癌的前沿精准治疗研究进行综述,为新药的开发及转移性前列腺癌的治疗提供信息     

雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌中的作用

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一,绝大多数前列腺癌依赖雄激素的刺激,雄激素的作用通过雄激素受体(androgen receptor,AR)介导[1].晚期前列腺癌的治疗通常是通过手术或药物去势去除睾丸产生的雄激素,并使用AR拮抗剂(称为最大雄激素阻断疗法).雄激素去势治疗后复发的前列腺癌(被称为雄激素非依赖性前列腺癌)只有一小部分对再次激素治疗有反应,且这种反应通常很微弱,持续时间短.尽管如此,绝大多数雄激素非依赖性前列腺癌表达AR,AR呈现出转录活性且可能是肿瘤细胞生长所必需的[2].因此,尽管这些肿瘤在临床上表现为雄激素非依赖性,但是它们似乎保留了雄激素受体依赖性.现将对雄激素非依赖性前列腺癌中雄激素受体的作用及其机制进行综述.     

去势抵抗性前列腺癌药物治疗的研究进展

我国前列腺癌发病率逐年增加,多数患者一旦查出已属晚期,失去手术时机。雄激素剥夺疗法(ADT)是此类患者最有效的初始治疗,然而取得最初良好效果后,几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC的发生和发展机制极其复杂,治疗药物的选择更是让临床医生棘手的问题。随着对其发生机制的深入研究,许多新型药物层出不穷,文章对CRPC的治疗药物的研究进展进行综述,为临床CRPC用药提供参考。     

去势抵抗性前列腺癌发生发展机制及治疗现状

前列腺癌是一种常见于老年男性的恶性肿瘤,晚期以内分泌治疗为主,但最终会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC总体疗效差,死亡率高,一直是临床治疗的难点,也是研究的热点。由于CRPC的发生发展机制极其复杂,迄今为止尚未形成共识的治疗方案。目前对于CRPC的治疗,靶向雄激素受体(AR)途径和化疗是一线治疗方法,其他方法如针对热激蛋白、抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路以及免疫治疗等也取得了巨大的进步。各种新方法的应用延长了患者的生存期,改善了生活质量。     

IL-6对去势抵抗性前列腺癌发生发展作用的研究进展

前列腺癌目前是全球男性第二大恶性肿瘤,在美国肿瘤发病率中已超过肺癌排名第一位,我国发病率也逐年上升,2008年死亡率已达到4.19/10万。接受前列腺癌最经典的去势抗雄治疗后,中晚期患者大多沦为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC),病情一度恶化难以控制,成为死亡率上升的主要原因。临床上发现术后局部的持续炎症感染以及慢性炎症能够降低药物疗效,使病情恶化乃至复发转向去势抵抗性。IL-6是在各种肿瘤中最常见的炎症因子,它可以通过促进癌细胞增殖、迁移、侵袭乃至肿瘤局部血管的生成等增加抗恩杂鲁胺等化疗药物的耐药性,提高复发风险,使预后不良。近些年越来越多的研究揭示了IL-6能在低水平雄激素环境下促进CRPC细胞增生,能刺激雄激素受体(AR)活化和过分稳定,提高雄激素相关基因如AKR1C3的表达重新合成雄激素,提高CRPC对化疗药物的耐药性等方面与去势抵抗性发生发展有关联。本文主要从IL-6对前列腺癌细胞的增值与凋亡,非配体性激活AR信号通路,雄激素表达相关基因,抗肿瘤耐药性等影响进行阐述,为针对性调控IL-6治疗CRPC提出了更多的理论依据和临床思路。