新头孢烯衍生物(6R,7R)-7-[(2-(2-对氨基苯磺酰胺基噻唑-4-)-Z-2-甲氧基亚胺)-乙酰胺基]—头孢烯酸的合成及体外抑菌试验

氨噻肟类头孢菌素是目前β-内酰胺类抗生素研究中最热门的课题之一,许多研究者们通过氨噻唑头孢菌素的3—位、4—位、6—位取代基及肟基氧上R取代基的改变,制备了一些有很好抑菌活性的衍生物。但是,在氨噻肟的氨基上取代的衍生物尚未见报道。因此,我们设计并合成了(6R、7R)-7-[(-2-(2-对氨基苯磺酰胺基噻唑-4-)-Z-2-甲氧基亚胺)—乙酰胺基]—头孢烯酸[Ⅷ]。并进行了体外抑菌试验。结果如下:     

2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯合成方法的改进

2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯是制备头孢噻肟等三代头孢菌素的重要中间原料。它是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化、甲基化、溴化、环合四步反应合成。产物顺式异构体的总收率达60％，熔点162．5～164℃，质量经检查符合标准。     

2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酸的合成

以乙酰乙酸甲酯为原料,经亚硝化,硫酰氯氯化,环合,水解,精制五步反应制备了2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酸,总收率38.8%。本品是合成头孢克肟、头孢他啶、头孢地尼等的重要中间体。     

新口服头孢菌素头孢泊肟酯和Ceftibuten

头孢泊肟酯(cefpodoxime Proxetil,CPDX-PR)和ceftibuten(CETB)分别是日本三共公司和盐野义公司研制开发的新口服头孢菌素.CPDX-PR结构特征是头孢骨架7位上接有甲氧亚氨基的氨噻唑基,3位上有甲氧甲基,4位的羧酸上有Proxetil基.CETB则是头孢母核3位侧链为H,4位为非酯型,7位侧链接有Z-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯氨基.两药结构如图1.CPDX-PR本身几乎无抗菌活性,口服     

氨噻肟唑头孢菌素的合成

氨噻肟唑头孢菌素(Cefmenoxime)为第三代头孢菌素,1978年开始有报道、其抗菌谱广、抗菌活性强,具有耐β-内酰胺酶的作用,特别是对革蓝氏阴性菌有高效,临床用于治疗各种较严重的感染。 氨噻肟唑头孢菌素的合成,Ochiai M.氏报道了氯乙酰基保护侧链氨基以酰氯法缩合的合成方法,法国专利报道了以三苯甲基保护侧链并使用DCC缩合的合成方法。其中酰氯法酸性过强有促使产品异构化的可能,而三苯氯甲烷作为保护基来源困难不适于生产。因此我们设计了以氯乙酰基保     

头孢克肟侧链活性酯的合成

目的:合成头孢克肟侧链活性酯。方法:以去甲基氨噻肟酸为原料,经醚化、选择性水解及酯化等反应,合成了头孢克肟侧链酸活性酯:(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧羰甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯。结果与结论:总收率22.8%。该合成路线缩短了反应时间,降低了成本,具有一定的工业应用前景。     

去甲氨噻肟头孢菌素(Ceftizoxime)

化学名:(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基]8-氧-5-硫-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸钠,Ceftizoxime曾译3-去甲酰氧甲基氨噻肟头孢菌素。化学式:C_(13)H_(12)N_5NaO_5S_2 分子量:405.38 结构式:     

头孢克肟的药理与临床应用

头孢克肟(Cefixime)系日本藤泽药品工业公司于1980年开发，并于1987年投入市场的一种第三代口服头孢烯类抗生紊，化学名为7{[2-氨基-4-噻唑基(羧甲氨基)]亚胺-乙酰基)-氨基-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]-2-辛烯-2-羧酸，其结构式为：     

头孢泊肟酯的研究进展

头孢泊肟酯（CPDX-PR）是日本三共公司开发的第3代口服头孢菌素,1990年在日本首次上市。化学名为（6R,7R）-7-[（2Z）-（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5硫杂-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯2-羧酸1[[（1-甲基乙氧基）羰基]氧基]乙酯,     

氨噻肟酸乙酯的合成

4-氯-3-氧代丁酸乙酯经肟化、与硫脲环合制得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟基亚胺基乙酸乙酯，在相转移催化剂溴化四乙铵作用下用硫酸二甲酯醚化制得氨噻肟酸乙酯，总收率46％。     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

国产盐酸头孢甲肟的制备

以3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA.HC l)为原料,在C7-NH2位置上用活性酯法与侧链化合物2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸缩合得到头孢甲肟,然后在水溶液中与盐酸成盐而制得盐酸头孢甲肟。以7-ATCA.HC l为基准,总合成收率在66%以上,产物为高纯度结晶性粉末。     

头孢克肟的药理与临床应用

头孢克肟(Cefixime)系日本藤泽药品工业公司于1980年开发,并于1987年投人市场的一种第三代口服头孢烯类抗生素,化学名为7{[2-氨基-4-噻唑基(羧甲氨基)]亚胺-乙酰基}-氨基-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]-2-辛烯-2-羧酸,其结构式为:     

头孢克肟的合成

用7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯在三乙胺催化下经酰化、水解反应,一锅法制得头孢克肟,收率约92%。     

一类新型头孢菌素的合成,抗菌活性和口服吸收的研究

最近我们研究了用一杂原子直接连接于头孢菌素核中C-3位上所得头孢菌素的合成及生物活性,即对以前文献中报道过的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(羧甲基氧亚胺)乙酰胺基]头孢菌素的结构在C-3位上用一较低级烷氧基乙烯硫基团(顺式)进行取代,如图1中所示化合物2.它对大白鼠口服吸收显示了良好作用,其抗菌活性对革兰阴性菌有效,与头孢克肟(Cefixime)相比,它对金葡菌的活性有了明显的提高.另外对2的C-7位置侧链进行化学结构改造发现了两种具有较高活性的头孢菌素,特别是对金葡菌的抗菌活性及口服吸收情况均比2好.     

头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成

目的 研究头孢他啶7β位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成路线。方法 以(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，经过氨基保护、醚化、选择性水解等反应，合成头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸。结果和结论 合成了头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸，核磁共振氢谱确证了目标化合物及各个中间体的结构。     

头霉素同系物α-氨基-α-甲氧基-β-内酰胺类一步合成法

对革兰氏阴性菌有活性和能抗β-内酰胺酶的头霉素类是一类有价值的抗生素,其中噻吩甲氧头孢菌素和羟羧氧酰胺头孢菌素已应用于临床。最近又发现了Sulfazecin(4)和有关的Monobactam抗生素。本文报道,通过薛夫氏硷的环合作用简便合成3-甲氧基-3-氨基-2-氮杂环丁酮类化合物的方法,此法是具有头霉素类型侧链的β-内酰胺一步合成法的首例。合成路线     

2-甲酰肼-4-乙腈噻唑的合成

(一)草酸硫代酰胺乙酯,在丙酮溶剂中,与1,3二氯丙酮起作用,即得2-甲酸乙酯-4-氯甲基噻唑。后者亦可用草酸酰胺乙酯,五硫化二燐和1,3二氯丙酮在甲苯中加热制得。(二)2-甲酸乙酯-4-氯甲基噻唑溶于無水甲醇与氰化鉀起反应,产生2-甲酸乙酯-4-乙腈噻唑。后者溶于乙醇,在室温情况下,与85%肼起作用,即成2-甲酰腓-4-乙腈噻唑。     

盐酸头孢甲肟的合成

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，与2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(5)在95％乙醇中于5℃反应4h生成头孢噻肟酸(3)，收率90％，3在50％水-丙酮溶液中碳酸钠存在下与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(4)在55℃反应3．5h生成头孢甲肟酸(2)，收率71．4％，而后2与盐酸乙醇溶液在5℃成盐得到盐酸头孢甲肟(1)，收率91．5％。三步反应总收率58．8％。     

HR756:一种新型半合成头孢菌素的体内外活性研究

HR756系最近发展的半合成头孢菌素,是一种新型的水溶性甲氧亚氨基头孢菌素的顺式异构体,化学名为7(?)2-氨基-4-噻唑基(?)2(2)-甲氧亚氨基(?)乙酰胺(?)头孢霉烷酸,其结构式已确定(见图)。现将其体内外活性研究简述如下: