ASPM 突变致小头畸形1 例报告及文献回顾

目的探讨ASPM基因检查对小头畸形的诊治价值。方法回顾分析1例小头畸形患儿的临床资料以及采用二代测序方法进行小头畸形相关基因全外显子捕获检测结果,同时复习相关文献。结果患儿,女,18月龄,头围37.5 cm(-3 SD),无明显智力发育异常。基因检测结果显示,患儿ASPM 基因存在第 18 号外显子的c.8815delA和第3号外显子的c.C1789T变异,生物信息学软件预测为致病性变异。结论 ASPM基因18 号外显子c.8815delA和第3号外显子c.C1789T变异极可能是导致原发性小头畸形的原因之一,基因检测有助于早期诊断。     

新生儿重症监护病房新生儿耳聋基因致病变异携带者筛查的横断面调查

背景：我国耳聋发病率高与耳聋基因致病变异的携带率高有关,目前缺乏对NICU新生儿耳聋基因致病变异携带者的筛查数据。 目的：调查NICU新生儿中耳聋基因GJB2 和SLC26A4致病变异的携带率。 设计：横断面研究。 方法：纳入2016年1月至2021年12月在复旦大学附属儿科医院NICU住院、入院日龄≤28 d,且出院前完成高通量测序的新生儿,排除生后耳聋相关基因诊断阳性者。从病历系统中截取患儿的性别、胎龄、出生体重;从测序数据库中提取GJB2 基因和SLC26A4基因的检测结果、患儿人类表型标准用语信息。携带率（%）=杂合致病或可能致病（P/LP）变异例数/总研究对象人数。检索PubMed、Embase和万方数据库,纳入既往报道中国NICU人群、新生儿人群和孕妇人群中GJB2 基因和/或SLC26A4基因P/LP变异携带情况的文献,并行复习。 主要结局指标：GJB2 基因和SLC26A4基因的P/LP变异携带率。 结果：纳入14 924例新生儿,男8 587例（57.5%）,女6 337例,胎龄（35.6±3.7）周,出生体重（2 711.7±887.1）g。携带GJB2 基因P/LP变异的患儿2 009例（13.462%）,共检出18种杂合P/LP变异,其中c.109G>A最常见（10.902%）,其次为c.235del（1.749%）、c.299_300del（0.409%）、c.176_191del（0.154%）、c.508_511dup（0.074%）和c.257C>G（0.034%）。携带SLC26A4基因P/LP变异的患儿305例（2.044%）,共检出31种杂合P/LP变异,携带率最高的6种依次为c.919-2A>G（1.139%）、c.2168A>G（0.181%）、c.1226G>A（0.100%）、c.1229C>T（0.094%）、c.1174A>T（0.080%）和c.1003T>C（0.047%）。 结论：建议将GJB2 基因上的c.109G>A、c.508_511dup和c.257C>G以及SLC26A4基因的c.1003T>C位点纳入NICU新生儿耳聋基因致病变异携带者筛查。     

基于新生儿期PTPN11基因相关Noonan综合征21例病例系列报告并文献复习提出的遗传筛查指征

目的 探讨基因筛查用于新生儿PTPN11基因相关Noonan综合征早期识别的临床价值。方法 纳入2016年1月至2017年12月复旦大学附属儿科医院NICU参与“新生儿基因组计划”、携带PTPN11基因已报道Noonan综合征相关致病变异的患儿,以及Pubmed、知网及万方数据库筛选出的具有新生儿期表型描述的,携带PTPN11基因致病变异的Noonan综合征患儿,总结其临床特征和基因变异特征,并与其他时期PTPN11基因相关Noonan综合征患儿表型进行对比。结果 5 280例参与“新生儿基因组计划”的患儿中,携带PTPN11基因已报道Noonan综合征相关致病变异的患儿共21例,均不能完全满足现有Noonan综合征的临床诊断标准。结合既往文献报道的37例PTPN11基因相关Noonan综合征的新生儿期临床表现,提出独立的新生儿PTPN11基因相关Noonan综合征基因筛查标准如下：①肺动脉狭窄/肺动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病;②淋巴管发育不良所致的乳糜胸、胸腔积液、不明原因呼吸困难、产检异常;③血小板减少、白细胞增多、单核细胞增多;④隐睾等泌尿生殖系统畸形。结论 新生儿PTPN11基因相关Noonan综合征应建立独立的遗传筛查指征和诊断标准。     

CHD2基因相关新生儿期癫痫性脑病1例并文献复习

目的 探讨CHD2基因相关的癫性脑病发病年龄与基因型关联性特点，提高CHD2致病变异可致早期癫性脑病的临床认识。方法 对复旦大学附属儿科医院收治的1例新生儿癫性脑病患儿进行临床表型及基因型分析。以“CHD2基因”为关键词，检索中国知网、维普数据库和万方数据库， 以“CHD2”为基因名称检索HGMD数据库，并以“CHD2 gene”为关键词检索PubMed、Web of Science数据库，检索时间为建库至2018年11月29日，总结CHD2缺陷致癫性脑病的临床特征及遗传学特点。结果 患儿男，在新生儿期表现为惊厥发作、肌张力异常及喂养困难，全外显子测序分析提示CHD2基因存在新发可能致病变异［NM_001271:exon31:c.3951G>C(p.L1317F)］。文献检索目前国内外已报道CHD2基因致病病例67例，均尚未见新生儿期出现明显神经系统异常表现，但61.1%（11/18）病例存在癫起病前神经发育障碍的病史。结合已报道病例及本文病例，癫首次发作年龄为6个月以内（含6个月）共3例，均为错义突变；首次发作年龄6个月以上19例，其中5例为错义突变（26.3%）。结论 CHD2基因缺陷致癫性脑病可在新生儿期即出现惊厥发作。CHD2基因的错义变异可能有引起癫早期发作的倾向。仅表现为神经发育障碍，而无癫发作的患儿，也应考虑可能携带CHD2致病变异的可能性。     

CHD2基因相关新生儿期癫■性脑病1例并文献复习

目的探讨CHD2基因相关的癫■性脑病发病年龄与基因型关联性特点,提高CHD2致病变异可致早期癫■性脑病的临床认识。方法对复旦大学附属儿科医院收治的1例新生儿癫■性脑病患儿进行临床表型及基因型分析。以"CHD2基因"为关键词,检索中国知网、维普数据库和万方数据库,以"CHD2"为基因名称检索HGMD数据库,并以"CHD2gene"为关键词检索PubMed、Web of Science数据库,检索时间为建库至2018年11月29日,总结CHD2缺陷致癫■性脑病的临床特征及遗传学特点。结果患儿男,在新生儿期表现为惊厥发作、肌张力异常及喂养困难,全外显子测序分析提示CHD2基因存在新发可能致病变异[NM_001271:exon31:c.3951GC(p.L1317F)]。文献检索目前国内外已报道CHD2基因致病病例67例,均尚未见新生儿期出现明显神经系统异常表现,但61.1%(11/18)病例存在癫■起病前神经发育障碍的病史。结合已报道病例及本文病例,癫■首次发作年龄为6个月以内(含6个月)共3例,均为错义突变;首次发作年龄6个月以上19例,其中5例为错义突变(26.3%)。结论 CHD2基因缺陷致癫■性脑病可在新生儿期即出现惊厥发作。CHD2基因的错义变异可能有引起癫■早期发作的倾向。仅表现为神经发育障碍,而无癫■发作的患儿,也应考虑可能携带CHD2致病变异的可能性。     

AKT3 基因相关巨脑畸形1 例报告并文献复习

目的探讨AKT3基因相关巨脑畸形(MEG)的临床特征。方法回顾分析1例AKT3基因相关MEG患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,4月龄,出生时无异常,出生胎龄39~(+4)周,体质量3 120 g,头围37 cm。出生后头围随月龄进行性增大,前额、后枕部突出,发育迟缓,四肢肌张力偏低,脊柱、四肢未见畸形。Gesell发育量表评估总发育商69。血生化、串联质谱、尿有机酸检查未见异常。头颅磁共振成像示双侧大脑半球脑白质量偏少,皮层信号相对未见异常,双侧侧脑室稍扩大。脑部血管成像未见明显异常。脑电图示正常婴儿脑电图。染色体核型分析未见异常。全外显子测序检测发现患儿AKT3基因存在c.1393CT(p.Arg465Trp)杂合变异。根据美国ACMG变异分类指南,考虑该变异为"2类-可能致病",提示患儿存在AKT3基因相关MEG。查阅文献,上述变异已在国外多个MEG患者中被报道过,国内尚未见报道。结论 MEG主要特征为头围增大,伴不同程度发育迟缓,可伴癫痫发作、孤独症等,部分存在多小脑回畸形、局灶性皮层发育不良,其临床表型谱复杂,基因测序有助于明确诊断。     

CASK基因变异1例临床特征分析

目的分析CASK基因变异的临床特征。方法回顾1例因CASK基因变异导致智力障碍、小头畸形伴脑桥小脑发育不良患儿的临床资料以及基因检测结果。结果男性患儿,3个月27天。临床主要表现为小头畸形、先天性喉软骨发育不良以及气管软化、生长发育迟缓、喂养困难、四肢肌张力高、反复无热抽搐。染色体微阵列检测未检测到有临床意义的基因拷贝数缺失、重复和大片段纯合子现象。高通量测序结合Sanger测序验证结果显示患儿携带CASK基因半合子移码变异c.1818_1821dupAACT,p.T608Nfs*16,该变异为可能致病性变异。结论发现1例CASK变异导致智力障碍、小头畸形伴脑桥小脑发育不良的病例。     

全外显子组序列分析新生儿FGFR2基因相关疾病1例

目的通过对1例新生儿期特殊面容、神经系统结构畸形患儿进行全外显子组序列检测分析,旨在为该患儿寻找潜在的致病原因。方法纳入1例在复旦大学附属儿科医院(我院)新生儿病房住院期间未能明确诊断的多发畸形患儿,主要临床表型为前额突出、腭弓高、耳位低、枕部较平,双侧脑室扩大、透明隔部分缺如、胼胝体发育异常,采用Sure Selct Human All Exon捕获试剂盒和Illumina Hi Seq2000测序平台,行全外显子组序列检测。数据分析采用复旦大学附属儿科医院转化中心所建立的高通量测序数据分析流程。采用Sanger测序进行验证。结果患儿全外显子组序列检测数据,共检测到79 064个变异,经过质量控制筛选、变异频率筛选、变异分类筛选,剩余645个变异。在进一步分析中,645个变异中有159个其所在基因在OMIM数据库及HGMD数据库与疾病相关。从3个已经报道的突变位点中锁定致病突变为FGFR2基因(NM_000141)c.C1040G,p.S347C。Sanger测序在家系内验证该位点为新发(de novo)突变。结论采用全外显子组序列检测,明确诊断FGFR2相关疾病1例。并且结合我院已经建立的高通量测序数据分析和临床诊断流程,为新生儿多发畸形寻找潜在的致病基因提供了快速、高效的方法。     

CTNNB1基因变异致伴有痉挛性双瘫和视觉缺陷的神经发育障碍5例报告并文献复习

目的 探讨伴有痉挛性双瘫和视觉缺陷的神经发育障碍(NEDSDV)患儿的临床特征和基因变异特点。方法 回顾性分析2014—2020年在南京市儿童医院康复科确诊的5例NEDSDV患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果,结合文献复习总结NEDSDV患儿的临床及基因特点。结果 5例患儿均表现出全面性发育迟缓、小头畸形、痉挛性双瘫特征,其中例1、例2、例3、例5均有斜视,例5有严重的先天性视网膜渗出性病变。基因检测鉴定5例患儿均为新发的CTNNB1基因杂合变异,且均为截短变异(包括无义和移码变异),其中c.478＿479insTAAATGA、c.1973dupT和c.625G>T为新发现的变异。除1例患儿胼胝体压部略薄外余4例患儿均未见显著的脑影像学异常,而视网膜病变亦相对少见。结论 全面性发育迟缓伴有小头畸形和痉挛性双瘫可作为疑诊NEDSDV的指征,而眼病变及脑影像学异常并非该病的必要表型,确诊有赖于基因检测。CTNNB1的3个新变异的鉴定扩展了NEDSDV的致病性变异谱。     

COG6基因新突变致新生儿期起病的先天性糖基化障碍1例并文献复习

目的：诊断1例COG6基因复合杂合突变所致的先天性糖基化障碍（CDG）,为CDG患儿的的早期诊断、制定干预措施和结局预测提供依据。方法： 总结1例携带有COG6复合杂合突变的CDG患儿的临床表型、家系sanger验证信息、影像学表现、实验室检查和随访信息,对COG6及其他Golgi复合体（COG）基因突变所致CDG的疾病表型行文献复习。结果：患儿因早产、生后反复气促吐沫1月余就诊,主要表现为不明原因反复高热伴肝酶异常,皮肤少汗,异常面容,并存在心、肺、肾、凝血和神经系统异常。行核心家系全外显子组检测发现COG6基因复合杂合突变c.511C>T （p.R171X）和c.540G>A （p.E180E）,c.511C>T 来源于母亲,是人类基因突变数据库（HGMD）已报道的CDGⅡ型的致病突变;c.540G>A 来源于父亲,为新发突变。汇总专业版HGMD已报道的COG6-CDG 患儿9例加本文1例共10例表型（CDGⅡ型）,异常面容,可表现为肝、皮肤、心脏、肾脏、骨骼、关节、凝血、免疫、神经系、听力和视觉异常或其他畸形等,多数患儿生长发育迟缓,预后不良,5例病死,存活者均进展为严重肝功能障碍伴反复感染。比COG-CDG其他亚型,临床表现更丰富、病情偏重且预后差。结论：新生儿期表现为不明原因高热伴肝酶异常,皮肤少汗,肌张力异常,或存在心、肾、免疫和凝血等多器官和系统功能异常的患儿,应高度怀疑COG6-CDG,此类患儿多数生长发育迟缓,预后不良,新生儿期通过基因测序可早期诊断。     

What''s new in Neurogenetics? Focus on ‘primary microcephaly’

Primary microcephaly is a specific form of microcephaly that is inherited in an autosomal recessive manner. Six loci have been mapped for this condition and the genes at two of these loci have recently been identified. These include the Microcephalin gene at the MCPH1 locus and the ASPM gene at the MCPH5 locus.     

EIF2S3基因变异致MEHMO综合征2例报告并文献复习

目的 探讨MEHMO综合征的临床特征与遗传学特点.方法 回顾分析2例确诊MEHMO综合征患儿的临床资料,并复习相关文献.结果 两例患儿均为男性.例1于2岁3个月就诊,表现为癫痫发作、智力低下、进行性痉挛性四肢瘫、小头畸形、面部畸形、身材矮小和隐睾等.例2于3月龄就诊,4个月15天龄死亡,表现为反复低血糖、小头畸形和小阴...     

D40/KNL1/CASC5 and autosomal recessive primary microcephaly

Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a very rare neuro‐developmental disease with brain size reduction. More than a dozen loci encoding proteins of diverse function have been shown to be responsible for MCPH1‐13. Mutations in the D40/KNL1/CASC5 gene, which was initially characterized as a gene involved in chromosomal translocation in leukemia and as a member of the cancer/testis gene family, was later found to encode a kinetochore protein essential for mitotic cell division and to cause MCPH4. Although our previous studies showed that this gene is required for cell growth and division in vitro and in animal experiments, the revelation that mutations in this gene caused microcephaly provides in vivo evidence of a critical role in brain growth. In this review, we describe mutated gene targets responsible for MCPH1‐13 and summarize clinical studies of, and molecular and biological aspects of the gene and encoded protein responsible for MCPH4.     

Autosomal recessive primary microcephalies (MCPH)

Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a genetically heterogeneous disease characterized by a pronounced reduction in volume of otherwise architectonical normal brains and intellectual deficit. Here, we summarize the genetic causes of MCPH types 1–12 known to date.     

新生儿呼吸窘迫综合征并发支气管肺发育不良风险基因巢式病例对照研究

背景：既往已有许多针对支气管肺发育不良（BPD）风险基因的研究,但不同研究遗传表型差异大,无法作为呼吸窘迫综合征（RDS）并发BPD的遗传风险基因。 目的：筛选RDS并发BPD的遗传风险因素,明确其对RDS患儿预后的影响。 设计：巢式病例对照研究。 方法：以2016年1月1日至2021年8月1日在复旦大学附属儿科医院住院治疗、临床确诊RDS的患儿为队列人群,以是否并发BPD分为 BPD组和非BPD组。采用倾向性评分策略平衡2组胎龄,采用罕见变异关联性分析和功能富集分析,探索罕见变异基因富集的生物学过程,并筛选在BPD组中存在显著较多有害变异的候选风险基因。从GEO数据库检索RDS并发BPD高度相关基因表达数据,行基因表达模式的时间序列分析,验证本文高变异负荷基因的表达特征。 主要结局指标：RDS并发BPD风险基因。 结果：倾向性评分匹配后BPD组111例,非BPD组157例,2组的胎龄差异无统计学意义。基于2 742个背景基因显著富集的1 558个生物学过程（P<0.01）,蛋白质截断变异最显著富集的基因集与蛋白激酶活性有关（P=0.011）,BPD组中携带蛋白质截断变异的基因总数最多的是阳离子跨膜转运相关基因（P=0.027）。错义/非同义变异最显著富集的基因集与生长发育的调节有关（P=0.001）。BPD组中有26个基因的错义/非同义罕见变异负荷显著高于非BPD组（P<0.05）,其中3个基因（ARSB、B9D2和UVSSA）差异有统计学意义（P<0.01）。通过GEO数据库数据验证,ARSB在重度BPD中显著低表达（P<0.001）,时间序列分析发现ARSB基因在重度BPD新生儿中表达模式与无/轻度BPD新生儿差异有统计学意义（P<0.01）。 结论：ARSB基因为RDS并发BPD的风险基因。     

COL2A1基因变异相关腭裂1例报告并文献复习

目的探讨腭裂患儿的临床特征及致病基因。方法回顾分析1例COL2A1基因变异腭裂患儿的临床资料,并复习c.2292 delA变异相关腭裂相关文献。结果患儿男,生后即发现上腭畸形,临床表现有双眼略凸出、哭声低哑、喉中痰鸣、呼吸阵发性急促有吐沫、下颌小、舌短、软腭及悬雍垂裂、硬腭部分裂开。全外显子组基因靶向捕获-高通量测序示患儿COL2A1基因存在c.2292 delA移码缺失变异。文献复习发现,COL2A1基因移码变异已在人类基因变异数据库(HGMD)和ClinVar中报道,但本例患儿的变异位点未有报道,在正常人群数据库gnomAD、千人数据库和ExAC数据库中也均未被收录,为罕见变异。结论COL2A1基因变异c.2292 delA相关腭裂较罕见,基因检测可协助诊断。     

COL1A2新突变致胎儿严重成骨不全症1例报告

目的 总结1例COL1A2新突变致胎儿严重成骨不全症（OI）的临床特征及基因突变的特点,为胎儿产前咨询提供依据。方法 对产检B超检查示OI可能的胎儿流产组织抽提DNA进行基因型分析,自行设计COL1A1和COL1A2所有外显子及剪接区域的引物。利用Sanger测序法对胎儿行COL1A1和COL1A2 基因外显子及剪接区域的测序分析并行父母验证。依据人类基因突变数据库（HGMD）专业版,对COL1A2突变所致疾病临床表型行文献复习。结果 胎儿的COL1A1和COL1A2基因均检测出变异位点。COL1A2基因检测到杂合突变（c.3142G>T, p. Glu1048Cys）在寡核苷酸多态性数据库、HGMD及Ⅰ型胶原蛋白突变数据库均未见报道,结合胎儿父母验证为新发突变,对比公共数据库及在线预测软件预测该突变类型为致病突变。在HGMD专业版中搜索COL1A2,共检索到387个COL1A2致病突变,与21种疾病及其亚型相关。92%的突变引起OI或其亚型,还可引起Ehlers-Danlos综合征或其亚型。结合COL1A2突变所致疾病临床表型行文献复习,本文报告胎儿符合Ⅱ型OI。结论 产前通过超声影像结合基因分型诊断胎儿为COL1A2基因新发突变（c.3142G>T, p. Glu1048Cys）所致Ⅱ型OI; COL1A2基因编码蛋白长链双螺旋的400～480氨基酸及MLBR 3区域中甘氨酸被天冬氨酸或谷氨酸替代,多导致严重表型的OI;本文为产前准确预测胎儿结局、指导临床决策提供依据。     

ZMPSTE24基因突变致限制性皮病1例病例报告并文献复习

目的 报告1例ZMPSTE24基因突变致胎儿死亡的限制性皮病(RD)病例,总结临床特征及基因突变的特点,为产前咨询提供依据。方法 对1例ZMPSTE24基因突变的RD患儿的临床资料和测序结果进行分析,结合人类基因突变数据库(HGMD)和PubMed,对ZMPSTE24基因突变所致疾病临床表型进行文献复习。结果 男,死胎,G1P1。母亲孕27周行超声检查,胎儿臀位、羊水过少、羊水指数1.9 cm、胎儿右侧胸腔少量积液。孕31⁺³周因胎膜早破入院,伴妊娠期糖尿病,超声示胎儿宫内重度生长受限。孕32⁺²周娩出一男死胎,具有典型RD表型。为明确病因诊断行新生儿panel测序并行Sanger测序验证,检测到ZMPSTE24基因的一个纯合移码突变(c.1085dupT,p.Leu362PhefsTer19),为已报道的RD热点突变,突变频率达57.14%。检索HGMD和PubMed,共检索到ZMPSTE24基因的32种致病突变(63例),导致4种不同的疾病表型。检索万方、中国知网和PubMed数据库,检索时间从建库至2019年7月25日,共有49例(包括本文1例)ZMPSTE24突变导致RD。ZMPSTE24突变的临床表型严重程度与锌金属蛋白酶活性和核纤层蛋白前体蛋白的堆积程度相关。结论 本例检测到的Leu362PhefsTer19突变为ZMPSTE24基因热点突变,ZMPSTE24基因型与临床表型呈高度相关。本研究提示妊娠期胎儿发育异常应注意RD可能,基因检测可明确诊断。早期基因诊断可为临床及时干预和遗传咨询提供依据。