CYP2C19基因多态性及与其代谢相关药物的研究

细胞色素P450酶系(CYP450)是人体内参与药物代谢的主要酶,CYP2C19是细胞色素P450酶系中的一种。临床上多种药物在体内代谢时,均需要CYP2C19酶的参与。许多研究显示,CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多态性的影响。本文就CYP2C19基因多态性及其在体内参与几种药物的代谢情况进行分析与总结。     

细胞色素P450 2D6遗传多态性的研究进展

细胞色素P450(CYP450)是外源性物质在体内生物转化第一相时最主要的代谢酶，迄今为止，已发现人体肝脏有20多个CYP450亚族，但参与肝脏代谢药物的主要是P450家族的7种同工酶，CYP2D6便是其中之一。研究发现，CYP2D6参与异喹胍、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药物等50多种临床常用药物的代谢，是最具有遗传多态性的酶系。     

细胞色素P450酶遗传多态性的研究现状

细胞色素P450是药物代谢中的一个重要的酶系，近年来，对细胞色素P450酶代谢多态性进行了大量的研究，包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1、和CYP3A4等，本文着重介绍这些酶的底物、种族差异、代谢多态性、分子机制，及其对药物代谢与疾病易感的影响。     

蚊虫细胞色素P450基因系列研究

报告中山医科大学寄生虫学教研室医学昆虫学室近5年来有关蚊虫细胞色素P450基因(CYP450)系列研究结果,包括①通过简并引物PCR分别从致倦库蚊、白纹伊蚊及中华按蚊中获得3个、2个、2个CYP4家族成员基因片段;通过简并引物PCR及RT-PCR从白纹伊蚊中获得16个CYP6家族成员基因片段;②利用cDNA末端快速扩增(RACE)法获得了白纹伊蚊CYP6家族3个新的全长cDNA序列及7个超过其全长一半以上的cDNA序列.GenBankaccessionnumber分别为AF283836-AF283838(全长cDNA序列)和AF284782-AF284783(非全长cDNA序列),被国际P450命名委员会正式命名为CYP6N3v1-v3(全长cDNA序列)和CYP 6N3v4、CYP6N4v1-v6,并证实这些新基因同时存在于白纹伊蚊溴氰菊酯抗性株及敏感株中;③运用基因步移方法从白纹伊蚊溴氰菊酯抗性株中扩增出CYP6N3上游3 076 bp调控序列;④对白纹伊蚊CYP 6N3、CYP6N4非翻译区序列功能分析显示昆虫CYP450与其它真核mRNA翻译起始及终止机制相似,但具有多态性的特点;⑤对白纹伊蚊CYP6N3上游启动子区序列特征与功能分析显示蚊虫中CYP450转录起始存在着复杂性;⑥证实蚊虫中CYP6存在多样性,并分析讨论了此种多样性形成的可能机制;⑦分析讨论了蚊虫细胞色素P450 CYP6家族分子进化机制;⑧阐明了下一步研究的目标.     

穿破石对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用

细胞色素P450（cytchrome P450，CYP450）是一类参与内源性和外源性化合物代谢的酶。由CYP450酶系作用的药物生物转化是药物代谢的重要环节,同时许多药物又对CYP450酶系活性有抑制或诱导作用，也是四氯化碳（CCl4）在体内进行代谢活化的主要酶类。     

蚊虫细胞色素P450基因系列研究

报告中山医科大学寄生虫学教研室医学昆虫学室近5年来有关蚊虫细胞色素P450基因（CYP450）系列研究结果,包括：①通过简并引物PCR分别从卷库蚊、白纹伊纹及中华按蚊中获得3个、2个、2个CPY4家族成员基因片段;通过简并引物PCR及RT－PCR从白纹伊蚊中获得16个CYP6家族成员基因片段;②利用cDNA末端快速扩增（RACE）法获得了白纹伊蚊CYP3个新的全长cDNA序列及7个超过其全长一半以上的cDNA序列。GenBank accession number分别为AF283836－AF283838（全长cDNA序列）和AF284782－AF2847830（非全长cDNA序列）,被国际P450命名委员会正式命名为CYP 6N3vl-v3（全长cDNA序列）和CYP 6N3v4、CYP6N4vl-v6,并证实这些新基因同时存在于白纹伊蚊溴氰菊酯抗性株及敏感株中;③运用基因步移方法从白蚊伊蚊溴氰菊酯抗性株中扩增出CYP6N3上游3076bp调控序列;④对白纹伊蚊CYP6N3、CYP6N4非翻译区序列功能分析显示：昆虫CYP450与其它真核mRNA翻译起始及终止机制相似,但具有多态性的特点;⑤对白纹伊蚊CPY6N3上游启动子区序列特征与功能分析显示：蚊虫中CYP450转录起始存在着复杂性;⑥证实蚊虫中CYP6存在多样性并分析讨论了此种多样性形成的可能机制;⑦分析讨论了蚊虫细胞色素P450 CYP6家族分子进化机制;⑧阐明了下一步研究的目标。     

细胞色素P4502E1与乙醇代谢相关的肝损伤研究进展

近年细胞色素P450酶系中的2E1亚家族与乙醇相关的肝损伤研究结果进一步验证了CYP2E1酶在乙醇代谢中的关键作用。CYP2E1酶的多态性对乙醇导致肝损伤的影响包含该酶的代谢效率差异(C2/C2)>(C1/C2)>(C1/C1)造成不同程度的肝脏细胞损伤以及不同等位基因造成饮酒倾向的差异越来越受到关注。研究证实,多种物质尤其是中药材饮片及提取物可影响该酶含量及活性,从而保护肝细胞以及对乙醇损伤后肝脏细胞的修复。本文就近年来细胞色素P4502E1及其基因与乙醇相关的肝损伤研究进展做一综述。     

细胞色素P4503A4与药物代谢的研究进展

细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)是一组含血红素的蛋白质,由结构和功能相关的基因超家族(superfamily)编码的同工酶组成的超家族酶系.CYP主要存在于肝脏,能代谢绝大多数药物和外源性化合物,故又称肝药酶.在肠壁、肾、肾上腺、肺及皮肤等组织中也有CYP存在.CYP3 A4是人体内最重要的药物代谢酶,研究CYP3 A4与药物代谢的关系,对于优化联合用药方案和临床个体化治疗具有重要意义.本文就CYP3 A4以及与之相关的代谢性药物相互作用作一综述.     

外源物对细胞色素P450同工酶表达的基因调控

细胞色素P450(CYP450)酶系中的1,2,3,4家族是代谢外来化合物的主要酶系.外源物进入体内,因其代谢活性的不同以及CYP450各家族敏感程度的差异,使CYP450的活性和表达受到不同程度的影响.近年来,可通过分子诊断学(如分子探针等)实验方法鉴定受影响的CYP450同工酶的种类,并精确了解外源物在代谢过程中对CYP450的调控方式.本文从外源物在CYP450基因水平上的调节(包括对DNA、转录、mRNA及蛋白质合成水平的影响)和芳烃受体(AhR)对CYP450基因的调节等方面进行了 .CYP450同工酶的存在类型及表达水平可直接影响机体对外源物的代谢转化,这与环境致癌物、化学毒物、药物等外源物对机体的致癌风险、中毒反应及药物间相互作用密切相关.对CYP450同工酶的合理调控将对防治疾病、维护人类健康有重要意义.     

CYP3A基因在肿瘤中的研究进展

细胞色素氧化酶P450（CYP450）作为重要的药物Ⅰ相代谢酶,广泛参与药物在人体内羟化、氧化、还原、水解等多种Ⅰ相反应。CYP4503A（CYP3A）是CYP450家族中的重要成员,     

蚊虫杀虫剂代谢抗性研究进展

蚊媒传染病在全球广泛分布,成为全球重大公共卫生问题.杀虫剂广泛应用于蚊虫的防控,然而杀虫剂的长期广泛使用导致昆虫对其适应性增强以及抗药性产生,因此,了解杀虫剂抗药性机制对蚊虫治理具有重要意义.代谢抗性是昆虫杀虫剂抗性产生的主要途径之一,其过程涉及复杂的酶系反应和毒物代谢途径上的代偿改变,而对于蚊虫而言,不同种属的蚊虫所...     

Identification of the metabolites of polybrominated diphenyl ether 99 and its related cytochrome P450s

Objective: To investigate the metabolites of polybrominated diphenyl ether 99 (BDE-99) and its related cytochrome P450s in an in vitro system. Methods: Rat primary hepatocytes were isolated and treated with BDE-99 for 24-72 h. Metabolites were then extracted from the hepatocytes and media, and detected by GC/MS. Several mRNAs of metabolic enzymes were also extracted from the same cells and the gene expression levels were determined using quantitative real-time PCR. In addition, selected recombinant cytochrome P450s (CYPs) were expressed in a bacurovirus/sf9 system, and these were further used to explore the metabolism of BDE-99 in vitro. The parent depletion approach was used for screening the ability of CYPs to eliminate BDE-99. Results: A reductively debrominated metabolite, BDE-47, and three oxidative metabolites, 2, 4, 5-tribromophenol, 5-OH-BDE-47, and 5'-OH-BDE-99, were identified from the BDE-99-treated rat hepatocytes, whereas no MeO metabolite was detected in the system. RT-PCR analysis showed that CYP 3A23/3A1, 1A2, and 2B1/2 were induced by BDE-99. Furthermore, using the heterological expressed CYP proteins in in vitro BDE-99 metabolism experiments we found that CYP1A2 and CYP3A4 showed the highest metabolic efficiency for BDE-99, with the metabolic clearance rates of CYP1A2 and CYP3A4 being 30.3% and 27.7%, respectively. CYP1A1 and CYP2A6 displayed relatively low clearance rates, while CYP2E1 seemed not to be associated with the BDE-99 metabolism. Conclusions: In our in vitro rat primary hepatocyte metabolism system, four metabolites of BDE-99 were identified, and CYP3A4 and CYP1A2 were demonstrated to be involved in the BDE-99 metabolism.     

细胞色素P450 2A5/2A6及其基因表达调控研究进展

细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）超家族中,小鼠CYP2A5和人CYP2A6同源.二者均参与类固醇激素、胆红素、亚硝胺和黄曲霉素B1等众多内、外源物质的体内代谢.此外,CYP2A6存在广泛的基因多态性,使其对化合物的代谢存在个体差异.与其他CYP不同,CYP2A5/CYP2A6的表达在化学异物、肝炎和肝脏肿瘤等引起的肝损伤状态下呈病理性上调.本文对CYP2A5/CYP2A6的结构、分布、生物学特性及二者的基因表达调控机制作一介绍.     

转铁蛋白参与蚊虫抗药性形成机制的研究进展

蚊子是一种媒介生物,属于我国的四害之一,是医学界一种关键的预防和控制昆虫。蚊子能够传播乙型脑炎、疟疾、登革热等许多疾病。化学防治由于见效快,目前仍是重要防控方法之一,因而杀虫剂的使用在蚊虫控制上成为不可缺少的手段。但是长期、大量以及不合理地使用杀虫剂,导致蚊虫的抗药性不断上升。本文综述了杀虫剂的种类及各种杀虫剂主要的作用机制,以及抗药性机制的研究进展,阐述了昆虫产生抗药性机制主要为行为抗性、生理/生化抗性、靶标抗性等,结合抗药性机制在基因领域的研究,指出转铁蛋白在昆虫代谢过程具有重要作用,不同蚊虫体内转铁蛋白基因的表达差异可能与抗药性产生有关,并归纳概述了转铁蛋白的结构特点、功能及其改变与蚊虫抗药性的关系,转铁蛋白基因可作为蚊虫抗药性新的检测指标和治理基因靶标,为蚊虫抗药性机理研究提供了新的思路。     

小肠CYP450酶在药物代谢中的作用

小肠是口服药物的主要吸收器官,同时也是进行药物代谢的重要场所。小肠黏膜上皮细胞含有大量Ⅰ、Ⅱ药物代谢酶,其中以CYP450酶最为重要,参与众多药物的生物转化。小肠CYP450主要有CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19、CYP2J2、CYP2D6、CYP3A 6种同工酶,其中CYP3A和CYP2C在小肠中表达最高,分别约占CYP450总含量80%和16%。与肝脏相比,小肠CYP450酶活性及其表达更易受到外源性化合物影响。本文重点讨论小肠CYP450s活性与表达及其在药物代谢中的作用以及由CYP450s的诱导或抑制引起的药物相互作用。     

氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性分布的研究

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,在体内需通过CYP450酶的转变而发挥其抑制血小板聚集的作用,能有效降低动脉内及术后支架内血栓形成的风险.由于细胞色素P450酶系中起关键作用的CYP2C19酶存在基因多态性,使部分患者产生氯吡格雷低反应性即氯吡格雷抵抗.血小板聚集率高,抗血小板作用减弱,增加了不良心血管事件发生率.本文通过对氯毗格雷低反应的患者进行基因多态性分析,指导个体化用药.     

桑叶提取物对大鼠体内细胞色素P450酶活性的影响

目的 采用“Cocktail”混合探针药物法,探究桑叶水提物（aqueous extract of mulberry leaves,AML）、桑叶醇提物（ethanol extract of mulberry leaves,EML）对大鼠体内细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450）酶活性的影响,从代谢酶的角度预测它可能引起的药物相互作用,为临床合理用药提供参考。方法 选用非那西丁、安非他酮、双氯酚酸钠作为大鼠体内3种CYP450酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9）的探针药物。雄性SD大鼠连续灌胃桑叶提取物14 d,第14天灌胃后30 min尾静脉注射混合探针药物,根据不同时间点采血。采用超高效液相色谱- 串联质谱测定各组血药浓度,用DAS 2.0和SPSS 21.0软件拟合药物代谢动力学参数并进行统计学分析。结果 连续灌胃桑叶提取物14 d后,与9.0 g/L氯化钠注射液相比,AML组中非那西丁、双氯酚酸钠代谢减慢,安非他酮则不明显;与羧甲基纤维素钠组相比,EML组中安非他酮、双氯酚酸钠代谢减慢,非那西丁则不明显。结论 AML对大鼠体内CYP1A2、CYP2C9可能存在一定的抑制作用,对CYP2B6可能无显著性影响;EML对大鼠体内CYP2B6、CYP2C9可能存在一定的抑制作用,对CYP1A2可能无显著性影响。     

CYP2D6基因多态性与托莫西汀治疗ADHD疗效的关联性研究进展

托莫西汀是目前治疗ADHD的主要药物之一,主要经细胞色素P450酶代谢,是CYP2D6酶的底物。CYP2D6酶具有显著的基因多态性,不同个体CYP2D6酶对托莫西汀代谢能力有所差异,从而影响临床治疗ADHD的效果。查阅近年来国内外相关文献,对CYP2D6基因多态性与托莫西汀治疗ADHD疗效的关联性研究进展进行归纳总结。CYP2D6基因多态性可影响托莫西汀的疗效,CYP2D6慢代谢型患者需要更高的治疗剂量,发生不良反应的风险更高。CYP2D6基因型和表型对托莫西汀体内代谢和临床疗效的影响有待于进一步深入研究,ADHD患者CYP2D6基因多态性分布的全面系统调查也有待于开展,这将有利于托莫西汀治疗ADHD个体化用药的开展。     

CYP3A4和CYP2B6药物诱导剂体外筛选体系的建立

目的构建CYP酶药物诱导剂的体外筛选技术平台。方法利用双荧光素酶报告基因系统,将包含hPXR蛋白识别和结合调控元件的CYP3A4和2B6启动子序列插入报告基因上游,将表达载体和报告载体共转染HepG2细胞,用含有利福平或DMSO培养基培养48h后裂解进行双荧光素酶活性检测。结果经利福平处理的细胞裂解物荧光素酶比活性值与阴性对照组和溶剂组差异显著。结论本研究构建的CYP3A4和2B6体外筛选平台,可以有效地用于体外诱导剂的筛选。