表皮生长因子受体突变诱导吉非替尼获得性耐药机制分析

吉非替尼作为表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类靶向药物,广泛用于临床非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗,但近几年的临床应用发现,肿瘤细胞对该类药物的敏感度逐渐下降,药物作用疗效呈现减低趋势,临床耐药问题逐渐凸显。近几年的深入研究表明,吉非替尼的耐药机制可能与表皮生长因子受体（EGFR）旁路效应、EGFR信号传导路径和EGFR靶基因的二次突变有关,基于此以吉非替尼作用机制为出发点对其获得性耐药机制进行归纳总结。     

达可替尼在真实世界中治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效和安全性

目的 探讨达可替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗效果及安全性.方法 回顾性分析50例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的临床资料,其中的24例(A组)给予达可替尼治疗,26例(B组)给予第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗.比较两组患者临床结局和...     

奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，与第一代、第二代EGFR-TKI相比，奥希替尼对表皮生长因子受体致敏突变阳性(EGFR⁺)T790M基因突变有更好的抑制作用，且对中枢神经系统亦有良好的疗效。多项临床研究证实奥希替尼对接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或耐药的EGFR⁺及转移性非小细胞肺癌患者具有较好的疗效和安全性。     

抗非小细胞肺癌药物奥希替尼研究进展

年3月22日中国食品药品监督管理局(CFDA)批准表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼(Osimertinib)用于治疗EGFR T790M基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。奥希替尼是第三代EGFR-TKI,治疗效果显著,副作用更小,尤其适用于对第一、二代EGFR-TKI耐药或者脑转移的病人。与含铂类治疗药物的二联化学疗法相比,奥希替尼可使NSCLC病人中位无进展生存期(PFS)延长5.7个月,疾病进展风险下降70%。该文就奥希替尼的作用机制、研究历程、药效学、药动学、不良反应,耐药机制进行综述,为临床使用提供参考。     

阿美替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因,其中85%为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC),表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是治疗晚期NSCLC最重要的靶点之一。第一、二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)一直是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方法,但获得性耐药几乎不可避免,主要耐药原因为T790M突变。阿美替尼是中国首个自主研发的第三代EGFR-TKI,对包括L858R和19号外显子缺失在内的EGFR敏感突变,以及T790M耐药突变均具有活性,同时保留野生型EGFR,克服了第一、二代EGFR-TKI的耐药性和选择性问题,其临床前和临床研究均显示出良好的有效性与安全性,为我国NSCLC患者提供了新的用药选择。本综述对阿美替尼的结构、作用机制、临床前研究、药动学,在NSCLC治疗中的临床疗效、安全性,以及与其他第三代EGFR-TKI的比较进行了总结,为该药的临床使用及未来的探索研究提供参考。     

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展

常规化疗对大多数实体瘤的疗效目前处于平台期.以与肿瘤生长相关的特定蛋白或基因为靶点的新型抗肿瘤药物[尤其是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)]及其疗法的研究近年来取得显著进展.第一代可逆EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),但耐药性的出现使其临床疗效大打折扣(其中激酶域中EGFR-T790M的次级点突变在获得性耐药病例中的占比大于50％).为克服耐药性问题,可与靶标共价键结合的若干新型抑制剂(第二、三代不可逆EGFR-TKI)目前处于不同的临床研究阶段.然而,包括耐受性在内的许多临床结果仍难以解释,故药物敏感性或耐药性的新型生物标记物的识别/验证必然成为改善EGFR-TKI临床疗效的可行性研究策略.本文对EGFR-TKI的原发性/获得性耐药机制以及这些小分子EGFR-TKI治疗NSCLC的临床资料进行了较系统的综述.     

第三代EGFR-TKI奥希替尼临床研究进展

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,被批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的抗肿瘤药物。其疗效显著,耐受性较好,副作用较第一、二代EGFR-TKI更易被接受。对已接受其他EGFR-TKI治疗且出现耐药的患者,奥希替尼可为该类患者带来新的选择。2017年3月22日国家食品药品监督管理总局（CFDA）加速批准了阿斯利康公司的甲磺酸奥希替尼片的进口申请。现就奥希替尼的作用机制、上市情况、临床实验、药动学、耐受性和安全性进行综述,为临床应用提供参考。     

伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展

肺癌以非小细胞肺癌（NSCLC）为主,而NSCLC常伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。目前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一线治疗EGFR基因突变NSCLC的优选方案。伏美替尼是国内第2个上市的由我国自主研发的第三代EGFR-TKI。本文综述结果显示,伏美替尼具有双重活性、强抑瘤性、高选择性和高安全性等特点,对EGFR敏感突变、EGFR 20号外显子T790M耐药突变、EGFR 20号外显子插入突变以及中枢神经系统转移NSCLC患者疗效确切,且其相关临床试验均仅入组我国患者,对我国NSCLC患者的治疗更具指导意义。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合用药治疗非小细胞肺癌的研究进展

以吉非替尼、厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)广泛用于非小细胞肺癌的治疗。但随着EGFR-TKI的不断应用,肿瘤细胞对药物的敏感性逐渐下降,药物作用疗效降低,耐药问题也逐渐凸显。近年来,EGFR-TKI联合用药的研究不断深入,取得了显著的成果。本文就EGFR-TKI联合化疗药物、胰岛素样生长因子1受体酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子单抗、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、环氧化酶2抑制剂、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法和其他药物靶向治疗非小细胞肺癌的疗效及相关机制作简要概述,为临床治疗非小细胞肺癌提供参考。     

阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌1例并文献复习

肺癌是发病率和病死率均较高的恶性实体肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%～90%。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)使用后普遍会出现获得性耐药,EGFR T790M突变是其耐药的主要原因,第三代TKIs的代表药物奥希替尼可针对EGFR T790M突变。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。本研究回顾性分析1例使用阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者,旨在探讨三代EGFR-TKIs获得性耐药情况下,联合治疗获益的可能性。     

EGFR-TKI类药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）引领EGFR突变的晚期非小细胞肺癌精准治疗十多年,EGFR-TKI对EGFR常见突变的晚期非小细胞肺癌的疗效已得到明确的证实。然而对于EGFR罕见突变,EGFR-TKI的疗效在临床上存在众多争议。本文列举了目前已经进入临床阶段的EGFR-TKI类药物在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌中的中位无进展及总生存期并进行比较,增加了EGFR罕见突变对EGFR-TKI疗效的相关研究,以期为临床EGFR-TKI的合理使用提供参考。     

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in previously treated advanced non-small-cell lung cancer with wild-type EGFR

Introduction: While epidermal growth factor receptor (EGFR) – tyrosine kinase inhibitors (TKIs) lead to longer progression-free survival (PFS) when compared with conventional chemotherapy in non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring activating EGFR mutations, the role of EGFR-TKI remains unclear in EGFR-wild-type (WT) NSCLC.

Areas covered: This article reviews selected data from randomized trials regarding the use of TKIs in EGFR-WT NSCLC. Nine randomized phase III trials have compared EGFR-TKI with chemotherapy in NSCLC patients in a second or later line setting. Two of these trials, TAILOR and DELTA, which were designed to investigate treatment benefits according to EGFR genotype, demonstrated that docetaxel chemotherapy displayed significantly better in progression-free survival (PFS) when compared with the EGFR-TKI erlotinib. Biomarkers to predict clinical benefits of the drug against EGFR WT tumor, and the efficacy of combination regimens using erlotinib or single-use afatinib against tumors are also covered in this article.

Expert opinion: Considering the modest benefits of erlotinib for EGFR-WT tumors, future studies are warranted, including the exploration of useful biomarkers and new treatment strategies for EGFT-TKI use, as well as the development of more sensitive EGFR mutation tests.     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂的研究进展及其耐药后治疗策略

肺癌是全球死亡率最高的癌症之一,非小细胞肺癌占肺癌总人群的85%以上。约2/3的非小细胞肺癌患者在诊断时已为晚期,内科治疗是晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段。近些年随着靶向治疗药物表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）分子治疗的出现,非小细胞肺癌患者的治疗取得了明显的成效。但是EGFR-TKI耐药问题也接踵而至,总结了非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗进展以及耐药后的治疗策略,为临床选择适合患者个体化治疗方案提供参考。     

EGFR-TKIs在NSCLC中的耐药机制及治疗策略研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂是目前临床治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一线小分子靶向药物,随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的广泛使用,其耐药现象也日趋明显,已成为其治疗NSCLC的巨大挑战。本文总结了EGFR-TKIs在NSCLC中的主要耐药机制,并对相关逆转策略的研究进展进行综述。     

新一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是人类常见恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%。随着表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的发现,NSCLC进入了靶向治疗时代。NSCLC患者在接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗初期有很好的临床获益,但大多数患者在治疗一段时间后会产生耐药。通过对EGFR、EGFR-TKIs及其相关耐药机制进行介绍,同时对在研的新一代EGFR-TKIs研究进展进行综述,希望能为后续EGFR-TKIs的研究提供参考。     

The fibroblast growth factor receptor signaling pathway as a mediator of intrinsic resistance to EGFR-specific tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer

The EGFR has been targeted through the development of selective tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that have proven effective in a subset of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, many bearing gain-of-function EGFR mutations or egfr gene amplification. However, the majority (～80–90%) of NSCLC patients do not respond to EGFR-specific TKIs and a high rate of acquired resistance to these therapeutics is observed in those that do respond. Thus, EGFR-specific TKIs will not, as single agents, make a high impact on overall lung cancer survival. A number of studies support the activities of other receptor tyrosine kinase pathways including cMet, IGF-1R and FGFRs as mechanisms for both intrinsic and acquired resistance to EGFR TKIs. While the role of cMet and IGF-1R signaling systems as mechanisms of resistance to EGFR TKIs has been widely reviewed in recent years, the potential role of FGFR-dependent signaling as a mechanism for EGFR TKI resistance has more recently emerged and will be highlighted herein. Due to the high degree of homology of FGFRs with VEGFRs and PDGFRs, FGFR-active TKIs already exist via development of VEGFR-targeted TKIs as angiogenesis inhibitors. Thus, these agents could be rapidly advanced into clinical investigations as FGFR inhibitors, either alone or in combination with TKIs selective for EGFR, cMet or IGF-1R as a means to expand the spectrum of NSCLC patients that can be effectively targeted with TKI-directed therapies.     

立体定向放射治疗在寡转移性非小细胞肺癌治疗中的联合应用

寡转移性非小细胞肺癌( NSCLC)不同于广泛转移的晚期 NSCLC,针对寡转移灶局部治疗可获得潜在治愈的可能。立体定向放射治疗( SBRT)作为有效的局部治疗手段,联合化疗、络氨酸激酶抑制剂( TKIs)、免疫检查点抑制剂( ICIs)、抗血管生成等可以为晚期 NSCLC病人带来生存获益。该文回顾了 SBRT在寡转移性 NSCLC的研究,从 SBRT对寡转移性 NSCLC的治疗效果、 SBRT联合 TKIs和 SBRT联合 ICIs的临床研究进展展开综述。     

Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and new therapeutic perspectives in non small cell lung cancer

EGFR somatic mutations define a subset of NSCLCs that are most likely to benefit from EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). These tumors are dependent on EGFR-signaling for survival. Recently, tyrosine kinase domain somatic mutations have been approved as criterion to decide first-line therapy in this group of advanced NSCLCs. Anyway, all patients ultimately develop resistance to these drugs. Acquired resistance is linked to a secondary EGFR mutation in about a half of patients. Uncontrolled activation of MET, another tyrosine kinase receptor, has been implicated in neoplastic invasive growth. MET is overexpressed, activated and sometimes mutated in NSCLC cell lines and tumor tissues. MET increased gene copy number has also been documented in NSCLC and has been studied as negative prognostic factor. It has also been found in about 20% of patients developing acquired resistance to TKIs inhibitors. In this group, it seems to display a new mechanism, which is able to mark tumor independence from EGFR signaling. The study of delayed resistance mechanisms could lead to the development of new therapeutic strategies. Different molecular alterations could be specifically targeted in order to extend disease control in this group of NSCLCs with distinct clinical and molecular features. EGFR irreversible inhibitors, MET inhibitors and dual EGFR/VEGFR inhibitors represent one of the most challenging issues in current clinical research. Ongoing clinical trials and future perspectives are discussed.     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药后治疗策略研究进展

肺癌是癌症相关死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%,且患者在诊断时大多为晚期。随着表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌中被发现,针对特定基因突变的靶向治疗成为晚期NSCLC的重要治疗方式,并显著延长了患者生存期。尽管第一、二、三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）蓬勃发展,但随着治疗时间的推移,患者都可能面临耐药和进展。为克服这一难题,基于耐药机制的相关治疗策略正在研究中。本文旨在对近年来EGFR-TKIs,特别是在疗效及安全性上作为指南更优推荐的第三代EGFR-TKIs的耐药机制和治疗策略的研究进展进行综述。