中医药对p38 MAPK通路介导糖尿病肾病的研究进展

<正>糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重的慢性合并症之一,是导致慢性肾衰的主要病因,而炎症在其发病机制中的作用举足轻重,可通过信号通路的激活、炎症因子、细胞因子的相互作用等参与DN的发生发展。其中,p38 MAPK介导炎症在DN发生发展中的起到重要的作用。现代最新研究以p38 MAPK通路为治疗靶点,新兴的p38 MAPK抑制剂越发成为研究的热点。传统中医药在治疗DN具有独特的优势,结合中医药辨     

中医药干预糖尿病鼠肾脏p38MAPK通路的实验研究进展

目的:总结、探索中医药干预p38MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)信号转导途径的作用机制,为今后p38MAPK抑制剂研究提供参考。方法:查阅中医药抑制糖尿病鼠肾脏p38MAPK通路的相关文献资料,并分析、归纳其药理作用机制。结果:随着中药现代化的发展,以p38MAPK信号通路为靶点,探索中药拮抗p38MAPK信号途径的作用机制的研究日益深入,为中药抑制DM(Diabetes mellitus,DM)鼠P38MAPK信号通路的表达提供了充足的科学依据。结论:在中医药领域可发挥中医药整体治疗的优势,开具针对性的辨证组方,以寻找抑制p38MAPK的明确途径,选择靶点更确切的中药作用于肾脏p38MAPK通路,为今后用中药作为p38MAPK拮抗剂来防治DN提供一定理论支持。     

糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用

在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发展过程中,炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路与肾组织损伤密切相关。一方面,高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路;另一方面,活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化,促进炎症介质表达,增加炎症因子产生,最终,导致肾组织炎症性损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的,主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38MAPK,p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。     

p38 MAPK通路在糖尿病周围神经病变中的作用及中药干预的研究进展

糖尿病周围神经病变（DPN）是指糖尿病患者在排除其他原因后发生的周围神经功能障碍的症状和/或体征，DPN是糖尿病最常见的并发症之一，后期可导致残疾、足部溃疡、截肢等。其发病机制与高糖诱导的神经组织的炎症损伤、氧化应激、线粒体障碍，细胞凋亡关系密切。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路是介导DPN神经组织炎症因子、氧化因子、凋亡因子表达等关键机制，高糖等因子激活p38 MAPK的磷酸化驱动诱发的炎症反应、氧化应激损伤和细胞凋亡，引起细胞脂质过氧化、蛋白质修饰、核酸受损，导致轴突变性和脱髓鞘改变。目前西医药治疗DPN存在明显不良反应、成瘾倾向等不足。近年来中医药在DPN的防治中的研究逐渐增多，中药干预p38 MAPK通路转导改善DPN的探索也取得了一定进展。该文搜集国内外近10年来关于p38 MAPK通路与胰岛素抵抗和周围神经病变的关系、其在DPN病理进程中参与炎症调节、氧化应激、多元醇途径调控、雪旺细胞凋亡等分子生物学机制进行归纳梳理总结；也对中药单体、中成药及中药复方基于p38MAPK通路抑制DPN周围神经炎症反应、氧化损伤、细胞凋亡反应等途径，抗神经轴突变性和脱髓鞘改...     

中药基于p38 MAPK信号通路干预糖尿病肾病的研究进展

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要微血管并发症,也是世界范围内终末期肾病的最常见原因。DKD的进程与高糖激活的肾组织氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、纤维化密切相关。众多的研究表明,p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路的转导参与DKD肾组织的病理进程,激活了氧化、炎症、凋亡、纤维化等多种病理机制。因此阻断p38 MAPK信号通路的传导有利于缓解DKD。目前西医治疗的主要原则是降糖、降脂、降压等,以及新型药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2、盐皮质激素受体、内皮素受体等,但是仍不能阻止DKD的进程,中医药对DKD的治疗有具有标本兼治及简、廉、便的优势,近年来中药干预DKD的基础研究已经取得许多进展,p38 MAPK是中药发挥干预DKD的关键因子,该文通过对近十年来国内外关于中药干预p38 MAPK信号通路治疗DKD的文献进行检索和总结,p38 MAPK与转化生长因子-β₁（TGF-β₁）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）、核转录因子-κB（NF-κB）等因子相互作用和影响从而激活了纤维化、炎症、氧化应激、凋亡等病理机制,中药作用于p38 MAPK因子及其上下游因子对DKD的病理进程进行阻断,抑制了DKD肾脏的病理损伤和肾功能的恶化。以期为中药防治DKD提供新的思路和方向。     

姜黄素抗脑缺血再灌注损伤作用与MAPK信号通路的相关性分析

目的探讨姜黄素对大鼠脑缺血再灌注损伤中细胞外信号调节蛋白激酶（ERK1/2）、C-Jun氨基末端（JNK）/应激化蛋白激酶（SAPK）及p38MAPK信号转导通路的影响。方法采用线栓法阻塞大鼠大脑中动脉（MCAO）建立局灶性脑缺血模型,观察不同浓度姜黄素（20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg）对脑缺血再灌注损伤后大鼠神经行为学评分的影响,并用Western blot法检测p38MAPK、p-p38MAPK、ERK1/2、p-ERK1/2及JNK的表达。结果假手术组无神经行为学改变;各用药组神经行为学评分明显低于缺血再灌注组（P〈0.05）。与缺血再灌注组相比各用药组p-p38MAPK及JNK表达明显降低（P〈0.05）,而p-ERK1/2表达显著增加（P〈0.05）,p38MAPK及ERK1/2表达各组间差异无统计学意义（P〉0.05）。结论姜黄素对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其保护作用机制可能与抑制p38MAPK和JNK/SAPK信号转导通路以及增强ERK1/2信号转导通路有关。     

miRNA相关信号通路对糖尿病肾病的作用机制及中医药干预研究进展

糖尿病肾病（DN）作为常见的糖尿病慢性微血管并发症之一,现已成为我国终末期肾病肾衰竭的主要病因,严重增加糖尿病患者肾透析及肾移植风险,成为糖尿病患者死亡的主要原因。最新研究表明关于对糖尿病肾病的研究早已步入基因层面,微小核糖核酸（miRNA）是一类内源性可获得的非编码短链RNA分子,通过作用于某一靶点,激活或抑制其介导的信号通路及相关分子,在DN发生发展中发挥重要作用,成为防治DN的重要微观因素。传统中医药诊疗DN历史悠久,具有疗效显著、不良反应少等独特优势。大量研究证明,中医药能够靶向干预miRNA影响多条信号通路,参与调控机体炎症反应、细胞焦亡及间充质转分化等病理改变,延缓了DN病程的进一步发展。因此,作者将基于中医药诊疗途径,以miRNA为新关注点,讨论miRNA的生物发生机制及在疾病相关信号通路中的作用机制,归纳总结中医药靶向miRNA调控疾病相关信号通路对DN的影响,以期为从基因角度出发挖掘中医药干预DN进展方面提供一定的理论参考依据。     

基于P38 MAPK信号通路探讨扶正利湿抗癌方含药血清对前列腺癌LNCaP细胞增殖及凋亡的影响

目的：研究扶正利湿抗癌方含药血清对LNCaP细胞增殖、凋亡及p38 MAPK通路的作用。方法：应用CCK-8法观察扶正利湿抗癌方含药血清对LNCaP细胞的增殖抑制作用,以流式细胞仪分析扶正利湿抗癌方含药血清对LNCaP细胞凋亡的影响,Western Blot法检测LNCaP细胞p38 MAPK、p-p38MAPK、Bax、Bcl-2、Caspase-3、p53等蛋白的表达。结果：扶正利湿抗癌方含药血清能够以剂量依赖性地抑制LNCaP细胞增殖并诱导其凋亡,上调p-p38 MAPK、Bax、Caspase-3及p53蛋白表达,下调Bcl-2蛋白表达水平。结论：扶正利湿抗癌方含药血清可能通过激活p38 MAPK信号传导通路抑制LNCaP细胞增殖并促进其凋亡。     

补肾活血方通过p38 MAPK信号通路影响人成骨细胞功能的机制

目的：观察补肾活血方含药血清对人成骨细胞功能及其对p38 MAPK信号转导通路的活性影响,探讨补肾活血方防治骨质疏松症的作用机制。方法：将人成骨细胞株分为Control组、补肾活血方含药血清组（Z组）、含药血清＋p38抑制剂SB203580组（Z＋SB组）,采用四甲基偶氮唑盐比色法（MTT）检测各组成骨细胞的增殖情况,通过PNPP法分析检测成骨细胞碱性磷酸酶（ALP）的活性,采用免疫印迹（Western blot）法检测和磷酸化p38（p-p38）的表达水平。结果：补肾活血方含药血清能刺激成骨细胞的增殖,使分化增强,与Control组比较有显著性差异（P〈0.01）;阻断p38 MAPK信号转导通路后,与Z组比较,对成骨细胞的增殖无明显抑制（P〉0.05）,而对成骨细胞的分化功能有显著抑制作用（P〈0.01）;Western blot结果显示,补肾活血方含药血清能刺激p-p38表达,阻断p38 MAPK信号转导通路后,p-p38含量明显减少（P〈0.01）。结论：补肾活血方可能通过p38 MAPK通路调控促进成骨细胞分化的功能,起到防治骨质疏松症的作用。     

糖尿病慢性并发症与细胞凋亡及相关基因关系的述评

细胞凋亡是糖尿病慢性并发症发病机制之一。糖尿病肾病（DN）、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病神经病变等多种DM慢性并发症的发生与细胞凋亡密切相关。其中凋亡相关基因BCL-2、Bax、Fas、BCL—XL、Pax-3及一些胞内信号转导分子等可能对组织细胞的凋亡进行调控。     

4’-甲醚-黄芩素诱导人绒毛膜癌细胞凋亡的信号转导机理研究

目的:探讨4’-甲醚-黄芩素(4’-methyl ether-scutellarein,4-MS)诱导人绒毛膜癌JAR细胞凋亡的信号传导机制。方法:光镜、电镜观察细胞形态、超微结构,RT-PCR技术检测Survivin、Caspase 9、Caspase 3、p38 MAPK基因的表达,Western blot检测Survivin、Caspase 9、Caspase 3、p38 MAPK、Bax和cytochrome C蛋白水平的表达差异。结果:光镜和电镜下可见凋亡细胞的形态学改变;RT-PCR结果显示,不同质量浓度(20、40μg/ml)的4-MS作用24h后,JAR细胞中Survivin mRNA表达显著下降,而Caspase 9、Caspase 3及p38 MAPK mRNA表达显著上升。Western blot证实,JAR细胞的Survivin蛋白表达量显著下降,Bax、cytochrome C蛋白表达量及p38磷酸化水平升高,Caspase 3与Caspase 9被明显激活。结论:4-MS通过上调Bax、cytochrome C、Caspase 9、Caspase 3表达,激活p38 MAPK信号通路及抑制Survivin表达,对JAR细胞内源性细胞凋亡信号转导通路进行正向调节而诱导细胞凋亡。     

加味芪黄饮对高糖培养下大鼠肾小球系膜细胞细胞外基质成纤维连接蛋白（FN）及p12MAPK信号通路的影响

目的：观察加味芪黄饮对高糖培养下大鼠肾小球系膜细胞细胞外基质成分纤维连接蛋白（FN）及p38MAPK信号通路的影响,探讨加味芪黄饮对糖尿病肾病的作用机理。方法：购置体外培养大鼠肾小球系膜细胞系,培养3—5代用于实验。实验分为6组：正常对照组、甘露醇组、高糖组、高糖＋SB203580组、高糖＋加味芪黄饮低剂量组、高糖＋加味芪黄饮高剂量组,细胞生长近融合时,无血清培养24h同步化,然后给予高糖（甘露醇）和药物刺激24h,再收集细胞用于Westernblot检测。结果：与高糖组相比,加味芪黄饮含药血清可抑制大鼠肾小球系膜细胞纤维连接蛋白的蛋白表达水平,抑制p38MAPK及其下游核转录因子CREB的磷酸化水平。结论．加味芪黄饮可能是通过下调p38MAPK信号通路的表达及减少细胞外基质成分FN的积聚,从而达到对糖尿病肾病的治疗作用．     

中医药靶向Notch信号通路防治糖尿病肾病肾脏纤维化研究进展

糖尿病肾病（DN）是世界范围内常见的慢性肾脏病（CKD）之一,也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因,已严重威胁且影响到全球人类的生活健康。目前认为,DN的发病是在机体持续高糖环境下,糖代谢紊乱、脂质代谢异常、氧化应激、炎症因子激活、自噬及细胞凋亡等诸多因素密切相关。肾脏纤维化是DN发展的重要病理特征和最终病理结果,对肾脏纤维化及时干预对于DN防治具有重要的临床和现实意义。因西医治疗DN的局限性,中医药干预DN肾脏纤维化的进程以其多成分、多效应、多靶点的协同作用有效延缓疾病进展,常被用作DN治疗的常规和潜在治疗方法。研究发现,Notch信号通路在机体发育和维持稳态的过程中起重要作用,Notch信号通路异常激活与DN发生相关,该信号通路的激活在肾脏纤维化进程起关键作用。文章综述了Notch信号通路在DN肾脏纤维化的调控机制,重点探讨了中药单体及中药复方靶向Notch信号通路与DN肾脏纤维化的关系,以期为中医药防治DN的新药研发、基础研究及临床应用提供一定理论依据。     

中医药调控糖尿病肾病相关信号通路研究进展

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症,患病率逐年上升,主要表现为持续性蛋白尿和肾功能异常,是引发终末期肾病的主要原因。近年研究发现,磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、核因子κB(NF-κB)信号通路、转化生长因子β(TGF-β)信号通路及细胞外因子(Wnt)/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路在DN发病机制中具有重要转导作用,调控信号通路可发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡等功效。中医药具有多靶点、多通路共调控的优势,在DN的防治中具有显著疗效。本文将近年来中医药调控DN相关信号通路的研究进展进行综述。     

基于JNK/p38 MAPK/NF-κB信号通路探究八桂止痛散对脂多糖诱导脊髓星形胶质细胞凋亡的影响

目的:基于JNK/p38 MAPK/NF-κB信号通路探究八桂止痛散对脂多糖(LPS)诱导的脊髓星形胶质细胞凋亡的影响。方法:从SD乳鼠脊髓中分离星形胶质细胞并鉴定。CCK-8法检测不同浓度八桂止痛散(2.5、5、10、20、40、80 mg/ml)对细胞存活的影响;随后分别设置对照组、LPS组、LPS+药物-L组、LPS+药物-M组、LPS+药物-H组、LPS+药物-H+Anisomycin组。CCK-8法、流式细胞术检测细胞存活、凋亡;ELISA法检测细胞中白介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;qRT-PCR检测细胞中JNK、p38 MAPK、NF-κB p65 mRNA表达水平;Western blot检测JNK/p38 MAPK/NF-κB通路相关蛋白表达水平。结果:与对照组相比,LPS组细胞存活率显著降低,细胞凋亡率、IL-1β、IL-6、TNF-α水平、JNK mRNA、p38 MAPK mRNA、NF-κB p65 mRNA表达、p-JNK/JNK、p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65表达显著增加...     

阿魏酸钠对MCAO大鼠缺血／再灌注损伤p38MAPK信号通路的影响

目的探讨阿魏酸钠（SF）在抗大鼠脑缺血／再灌注损伤过程中对p38MAPK信号通路的影响。方法采用线栓法阻塞大鼠大脑中动脉（MCA0）建立大鼠局灶性脑缺血／再灌注损伤模型,大鼠于MCAO前1h股静脉注射不同剂量SF100mg／kg、50mg／kg、20mg／kg及p38MAPK抑制剂SB203580,观察各组脑缺血再灌注损伤后大鼠神经学评分,TUNEL法检测神经细胞的凋亡及Western—blot检测p38MAPK、p—p38MAPK蛋白表达。结果假手术组无神经学改变,SF100mg／kg、50mg／kg及p38MAPK抑制剂SB203580组神经学评分明显低于缺血再灌注组（P〈0．05）,各用药组间无明显差异。SF100mg／kg、50mg／kg、20mg／kg及p38MAPK抑制剂SB203580TUNEL阳性细胞率（％）均较缺血再灌注组明显下降。假手术组未见p—p38MAPK表达,缺血再灌注组p—p38MAPK显著增高,SF100mg／kg、50mg／kg、20rag／kg对脑组织总p38MAPK表达影响不明显（P〉0．05）,主要下调p—p38MAPK表达。结论阿魏酸钠对大鼠缺血再灌注损伤的保护作用机制可能与抑制p38MAPK信号传导通路有关。     

糖尿病慢性并发症与细胞凋亡及相关基因关系的述评

细胞凋亡是糖尿病慢性并发症发病机制之一.糖尿病肾病(DN)、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病神经病变等多种DM慢性并发症的发生与细胞凋亡密切相关.其中凋亡相关基因BCL-2、Bax、Fas、BCL-XL、Pax-3及一些胞内信号转导分子等可能对组织细胞的凋亡进行调控.     

p38 MAPK信号通路在膝关节骨性关节炎中医药诊疗中的作用

骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是以关节软骨进行性退变、滑膜炎症和疼痛为主要特征的关节类疾病。其发病机制目前尚未完全明确,一般认为是年龄、性别、肥胖、创伤、炎症、遗传易感性等力学及生物学因素共同作用导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨3者降解和合成偶联失衡的结果。近年来,信号通路在KOA软骨细胞增殖、凋亡的研究中成为了热点,且信号通路在KOA发病机制和靶向治疗的研究也逐渐起步,通常会涉及KOA软骨细胞中细胞因子、相关基因和蛋白的表达等。这些关于信号通路与KOA的研究主要集中在软骨细胞的增殖和凋亡、细胞外基质的合成和降解以及软骨下骨的硬化等方面,其中研究比较多的是p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK)信号通路。文献研究表明,p38 MAPK信号通路可调控软骨细胞增殖、凋亡,维持细胞外基质代谢平衡,调节基质金属蛋白酶、促炎症因子的产生,参与胶原蛋白和蛋白多糖降解,在KOA病理进程中起重要的调控作用。而以整体观念和辨证施治理论为指导的中医药疗法治疗该病针对性强,疗效显著,可以从根本上控制病情的发展,为治本之道。本文从p38 MAPK与KOA发病机制的关系入手,对p38 MAPK信号通路在KOA中医药诊疗中的研究进展作一综述,为KOA的临床诊疗提供新的分子靶点。     

益气养阴消癓通络中药对早期糖尿病大鼠肾组织p38 MAPK信号通路的影响

目的:探讨益气养阴消癓通络中药对早期糖尿病大鼠肾组织p38MAPK信号通路的作用.方法:将SD大鼠随机分为6组:单纯肾切组、模型组、厄贝沙坦组、中药低、中、高剂量组,按各组相应药物剂量灌胃.于第6周末检测各组大鼠24 h尿蛋白(UPro)量及肾功能水平;肾皮质p38MAPK mRNA,p-p38MAPK蛋白表达水平.结果:厄贝沙坦、中药低、中剂量组与模型组比较Upro量显著下降(P<0.05);治疗组与模型组比较,肾功能明显改善(P<0.05),且p38MAPK mRNA,p-p38MAPK蛋白表达水平显著下降(P<0.05).结论:益气养阴消癓通络中药可能通过抑制p38MAPK信号通路表达,发挥对糖尿病肾病大鼠的治疗作用.     

β-榄香烯对人胃癌BAC823细胞凋亡及P38MAPK磷酸化的影响

目的 探讨P38MAPK信号转导通路在β-榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡过程中调控作用.方法 人胃癌BAC823细胞体外传代培养,按空白对照组和药物处理组随机分组,其中药物处理组依药物浓度的不同再分为0.01,0.02,0.04,0.08 mg/ml,0.10及0.16 mg/ml处理组,作用时间为24h,采用流式细胞光度分析术(FCM)检测细胞凋亡率及细胞周期时相分布,同时进行细胞的形态学观察;采用免疫组化法检测P-P38MAPK的表达.结果 β-榄香烯可阻滞BAC823细胞于S期并诱导细胞凋亡,但细胞凋亡率并不完全与药物浓度呈正相关.P38MAPK的活化水平随药物浓度的增加而增强.结论 β-榄香烯可激活P38MAPK通路,而且此通路也很可能参与了β-榄香烯阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞凋亡的过程.