BIM与EGFR突变非小细胞肺癌吉非替尼耐药的关系

BIM是Bcl-2中含BH3碱基亚家族的成员,是一种重要促凋亡调节蛋白.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)治疗敏感、疗效显著,但无论近期疗效如何,最终患者都不可避免地产生耐药及病情进展.BIM参与许多癌细胞(乳腺癌、肺癌、骨肉瘤、黑色素瘤)凋亡.近年来,有研究发现BIM表达与EGFR突变NSCLC吉非替尼耐药有关.因此,了解BIM与EGFR-TKIs耐药关系有利于临床指导.本文综述了近年来BIM与EGFR突变NSCLC吉非替尼耐药的关系.     

吉非替尼对肺腺癌细胞增殖和表皮生长因子受体表达的影响

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼对肺腺癌A549细胞株增殖和EGFR表达的影响.方法 不同浓度吉非替尼干预肺癌A549细胞24、48、72 h后,倒置相差显微镜观察药物干预后细胞形态学变化;四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测定细胞抑制率;钙依赖性磷脂结合蛋白(AnnexinⅤ)/碘化丙啶(PI)法和HoechsT_33258染色法检测细胞凋亡;流式细胞仪检测药物作用周期;免疫荧光检测EGFR蛋白表达情况;实时荧光定量PCR检测EGFR mRNA的表达情况.结果 各干预组细胞出现空泡和颗粒,细胞碎片增多,且随吉非替尼剂量增加和干预时间的延长日益明显.吉非替尼明显抑制了A549细胞的生长,呈时间、剂量依赖性.吉非替尼组细胞凋亡率明显高于正常对照组(P<0.01),S期细胞比例明显减少(P<0.01),G0/G1期细胞比例明显增加(P<0.01),EGFR mRNA和蛋白表达明显减弱(P<0.01).结论 吉非替尼显著抑制A549细胞生长,可能机制是促进凋亡、增强G0~G1期阻滞和进一步下调活化的EGFR mRNA和蛋白的表达.     

吉非替尼治疗表皮生长因子受体基因突变的晚期非小细胞肺癌患者疗效的meta分析

目的非小细胞肺癌（NSCLC）是恶性程度和死亡率极高的肿瘤,吉非替尼（gefitinib）是近年来研发的一种新的分子靶向药物,本文旨在系统评价吉非替尼治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的晚期NSCLC的有效性。方法计算机检索维普数据库（2000-2011．06）、万方数据库（2000-2011．06）、CNKI（2000-2011．06）、OVID（2000-2011．06）、Karger Online Jounals（2000-2011．06）。两名评价者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对,研究采用RevMan5．1软件进行rneta分析。结果共纳入10个研究,包括941例,meta分析结果显示,吉非替尼治疗晚期NSCLC患者,EGFR基因突变者相比较于非突变者而言,疾病总有效率明显增加（RR=4．42,95％CI：3．49-5．60）,疾病控制率明显增加（RR=1．79,95％CI：1．23-2．61）,疾病进展率明显降低（RR=0．24,95％CI：0．18-0．32）。结论吉非替尼治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC有一定的优势,可作为治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC患者的常规药物。     

吉非替尼新辅助治疗ⅢA-N2期表皮生长因子敏感突变肺癌的临床观察

目的观察吉非替尼新辅助治疗ⅢA-N2期表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变肺癌患者的临床效果,并评价其安全性和可行性。方法在72例经PET-CT或超声支气管镜穿刺活检证实ⅢA-N2期肺癌患者中筛选出具有EGFR敏感位点突变的可手术患者共6例,接受吉非替尼(250 mg/d)新辅助治疗1月后进行手术治疗,术后继续口服吉非替尼维持治疗直至病情进展或耐药,坚持长期随访。结果 6例患者中位随访时间24月,中位无进展生存期17月,中位生存期24月。6例患者接受吉非替尼新辅助治疗后未出现严重的毒性反应,亦未给外科手术及围手术期处理带来不利。6例患者中5例纵隔转移性淋巴结获得了客观缓解,3例患者原发灶获得客观缓解。术后病理分期证实其中4例患者新辅助治疗后获得了TNM降期。结论吉非替尼新辅助治疗未发现围手术期严重不良事件,可降低EGFR敏感突变肺癌患者的术前分期,值得进一步在具有EGFR敏感突变的ⅢA-N2肺癌人群中开展大样本研究。     

化疗周期对埃克替尼一二线化疗耐药的表皮生长因子受体突变不明的非小细胞肺癌临床疗效分析

<正>非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的常见类型,占肺癌比例的85%。其中,超过50%的患者病理类型为非鳞状细胞癌[1-3]。除此之外,60%～70%的患者一经诊断即为晚期,大部分晚期或术后复发的患者已不适合手术和放疗,对于这类患者首选的治疗方式为以铂类为基础的化疗。一线化疗失败或疾病进展的患者会选择无交叉耐药的二线化疗方案。目前,对于二线化疗治疗失败的非鳞NSCLC患者,一般情况下,再也没有可以使用的有效化疗药物。因此,近年来生物靶向治疗成为这类患者治疗的主要方式。然而,靶向治疗基于基因突变,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是NSCLC中最     

表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼对胰腺癌血管生成的影响

目的 观察表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼对胰腺癌新生血管生成的影响，探讨其对胰腺癌生长抑制的作用机制。方法 ①应用小管形成实验观察埃罗替尼（终浓度100μmol／L）对血管生成的影响，并与对照组（加入无血清培养液）进行比较。②建立胰腺癌细胞株BxPC-3裸鼠移植瘤模型，用埃罗替尼灌胃，每天100mg／kg，共4周。每周测量移植瘤体积，4周后处死裸鼠，计算抑瘤率，并与未用埃罗替尼对照组裸鼠比较。RT-PCR法检测不同浓度（5、50、100、200／μmol／L）埃罗替尼处理后BxPC-3细胞血管内皮生长因子（VEGF）表达的变化。采用Ⅷ因子免疫组化染色评估瘤组织中微血管密度（MVD）。结果小管形成实验中，埃罗替尼组细胞数显著少于对照组，中空闭合管状结构缺如。埃罗替尼灌胃4周后，治疗组平均瘤重（0．397±0．550）g，显著低于对照组的（1．5704±1．060）g，抑瘤率为74．5％。浓度≥50μmol／1．的埃罗替尼各组BxPC-3细胞中VEGFmRNA相对表达量较对照组下调，移植瘤组织VEGF表达亦较对照组显著下调，瘤组织MVD（1．86±0．43）显著低于对照组（5．98土1．27，P〈0．01）。结论 埃罗替尼可抑制裸鼠移植瘤生长和胰腺癌体内、体外血管的生成，可作为胰腺癌的辅助治疗方法之一。     

吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的 探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及不良反应. 方法 选择46例≥65岁老年晚期NSCLC患者,吉非替尼250 mg,口服,每日1次,服用至病情进展(PD)或出现不可耐受的不良反应.患者在治疗后每月进行复查. 结果 本组46例均可评价疗效,其中部分缓解(PR)12例(26.09%)、稳定(SD)20例(43.48%)、PD 14例(30.43%).疾病控制率(PR+SD)为69.57%.中位疾病进展时间(TTP)为3.8月,1年生存率为28.26%,肿瘤相关症状改善率为63.33%.常见不良反应为皮疹和腹泻,大部分为Ⅰ、Ⅱ度. 结论 吉非替尼单药治疗老年晚期NSCLC疗效明确,不良反应相对较小,患者耐受性好.     

表皮生长因子受体抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

化疗一直是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗手段之一,但是治疗的有效率仅为30％左右,且具有较大的不良反应,耐药和血液学的不良反应是患者预后不良的主要原因之一.随着分子生物标记如表皮生长因子受体(EGFR)等的发现和相应靶向药物的研发与批准应用,肺癌的治疗正在发生重大变化.大量研究证实EGFR抑制剂靶向治疗能改善NSCLC患者的疾病无进展期和生活质量,而正确的选择合适的患者是靶向治疗成功的关键.本文将对EGFR的组成及活化、检测方法、EGFR靶向药物在NSCLC治疗中的作用以及获得性耐药患者的治疗进展进行综述.     

阿法替尼在老年非小细胞肺癌患者中的应用

目的探讨阿法替尼在晚期老年非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用。方法 70岁以上的ⅢB～Ⅳ期表皮生长因子受体(EGFR)突变的46例NSCLC患者随机分为观察组(24例)及对照组(22例),观察组给予阿法替尼40 mg/d;对照组给予吉非替尼250 mg/d;以疾病无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)作为两组治疗效果的评价指标。结果两组均一直服药至疾病进展,无因严重不良反应停药病例,无失访;随访8～24个月,观察组、对照组中位PFS分别为12.6、10.3个月,中位OS分别为17.8、16.3个月,两组PFS曲线差异有统计学意义(P0.05),OS曲线差异无统计学意义(P0.05)。两组不良反应无统计学差异(P0.05)。结论与吉非替尼方案相比,阿法替尼方案对EGFR突变的晚期NSCLC患者的PFS具有明显优势,近期疗效相当。     

表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼对食管癌EC9706细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼对食管癌EC9706细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响。方法将EC9706细胞培养并加入不同浓度的吉非替尼处理不同时间后,采用MTT法检测细胞增殖抑制率;Annexin V-FITC/PI双染法、流式细胞仪检测细胞凋亡率。PI染色、流式细胞仪检测细胞周期。结果吉非替尼对食管癌EC9706细胞增殖具有明显的抑制作用,且表现为剂量和时间依赖性;吉非替尼组细胞凋亡率明显高于正常对照组,且随着吉非替尼剂量的增加,凋亡率逐渐增加(P0.05);与对照组相比,10μg/ml吉非替尼处理24 h后的EC9706细胞,处于G0/G1期细胞比例明显增加,处于S期细胞比例明显减少(P0.05)。结论吉非替尼对食管癌EC9706细胞具有明显的增殖抑制作用,其机制与诱导凋亡及阻滞细胞周期有关。     

奥西替尼治疗表皮生长因子受体突变的老年晚期肺腺癌患者回顾性分析

目的评估奥西替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变老年晚期肺腺癌人群中二线及以上治疗应用的疗效及安全性。方法回顾性分析51例65岁及以上的老年晚期肺腺癌患者, 基线检测存在EGFR基因突变, 一线应用一代或二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)药物治疗疾病进展后, 在二线或后线应用奥西替尼治疗。结果患者中位年龄72岁。应用奥西替尼中位无进展生存期(PFS)13个月, 95%CI(10.8～15.2)个月。其中EGFR19外显子缺失突变(19deletion, 19del)的患者应用奥西替尼的PFS优于EGFR21外显子L858R突变患者(12和24个月, P=0.028)。在EGFR耐药突变T790M阳性(T790M+)的患者中, 19del合并T790M+(19del/T790M+)的患者的PFS优于L858R合并T790M+(L858R/T790M+)的患者(10和28个月, P=0.029)。奥西替尼治疗耐药后有43.8%的患者存在脑或脑膜进展。奥西替尼耐药后治疗最常应用的药物为抗血管生成类药物。奥西替尼常见不良反应为腹泻(31.4%)、皮肤干燥伴瘙痒(29.4...     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制研究进展

以吉非替尼和厄罗替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在部分非小细胞肺癌患者中的治疗效果显著,但几乎所有患者最终均表现为耐药.因此,为提高该类药物的效用,对耐药性的研究便显得至关重要.基因突变、细胞表型改变、受体内化、信号通路成分及其调节因子的基因表达改变等都可以导致肿瘤细胞摆脱对表皮生长因子受体信号通路的专一性依赖而产生耐药.     

表皮生长因子受体野生型的老年非小细胞肺癌患者分子靶标指导下个体化治疗的疗效与不良反应

目的 观察分子靶标指导下个体化治疗与长春瑞滨治疗表皮生长因子受体(EGFR)野生型的老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及不良反应.方法 2010年6月至2012年10月福建省肿瘤医院经病理确诊且为EGFR野生型的86例老年晚期NSCLC患者,其中男69例,女17例,年龄70 ～ 83岁.通过SPSS 16.0软件随机程序按照1:1的比例随机分为两组,分子靶标指导下个体化治疗43例(研究组),根据肿瘤组织核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、核苷酸还原酶调节因子1(RRM1)、Ⅲ型β-微管蛋白及胸苷酸合成酶(TS)的表达情况给予顺铂、吉西他滨、紫杉醇、培美曲塞单药方案化疗.对照组43例,给予长春瑞滨25 mg/m2第1天、第8天,每21天为1个周期单药方案化疗.结果 研究组和对照组的无进展生存期分别为4.O个月(95％ CI为3.1 ～4.9)和3.0个月(95％ CI为2.4～3.6),两组比较差异有统计学意义(x2=4.750,P=0.029).客观有效率分别为23％(10/43)和19％(8/43),差异无统计学意义(x2 =0.281,P=0.596),疾病控制率分别为79％(34/43)和77％(33/43),差异无统计学意义(x2=0.068,P=0.795),两组的中位生存期分别为8.3和7.5个月,差异无统计学意义(x2=0.756,P =0.385).研究组和对照组不良反应相似,主要为血液学毒性、恶心、呕吐、脱发、关节肌肉酸痛及乏力等,多为Ⅰ、Ⅱ级不良反应,两组均无药物治疗相关死亡病例.结论 分子靶标指导下个体化治疗EGFR野生型的老年晚期NSCLC患者与对照组相比,无进展生存期延长,客观有效率、疾病控制率和生存期未明显提高,值得临床进一步研究.     

乳腺癌对吉非替尼耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体（ EGFR ）高表达与乳腺癌的预后密切相关。吉非替尼可通过竞争性结合ATP抑制EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的自身磷酸化,从而阻断下游信号的传递,是针对EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂（ EGFR-TKI）的代表。但早期实验结果显示,对吉非替尼的内在性耐药在乳腺癌中可能普遍存在。与非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药机制不同,乳腺癌中并未发现EGFR外显子突变。目前认为,乳腺癌耐药机制主要与信号通路间复杂的联系及相互作用有关,核EGFR （ nEGFR ）可能是乳腺癌对吉非替尼耐药的机制之一。现将乳腺癌对吉非替尼耐药机制的研究进展综述如下。     

补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌

目的观察补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性。方法 184例晚期EGFR突变型NSCLC患者,随机分为研究组和对照组,对照组给予吉非替尼,研究组给予补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗,两组均连续治疗10个月并随访两年,观察两组临床疗效、证候积分、凝血功能、KPS评分、进展情况、复发和转移情况、总生存情况、不良反应发生情况。结果两组临床疗效分级间存在统计学差异(P=0.000),其中研究组的客观缓解率(ORR)明显高于对照组(P<0.05);治疗后,两组凝血酶原时间(PT)、纤溶蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D)均显著升高,活化部分凝血酶原时间(APTT)均显著降低,且研究组PT、FIB和D-D均显著低于对照组,APTT显著高于对照组(P<0.05);治疗后,两组KPS评分均显著升高,中医证候评分均显著降低,且研究组KPS评分显著高于对照组,中医证候评分显著低于对照组(P<0.05);研究组无进展生存(PFS)、复发时间远处转移时间明显高于对照组(P<0.01);研究组和对照组总生存率分别为71.74%(66/92)和57.61%(53/92),研究组的死亡风险明显低于对照组[HR=0.603,95%CI(0.371～0.981),P=0.040];研究组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。结论补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗晚期EGFR突变型NSCLC能显著提高患者临床疗效,具有较好的近期生存情况,且能显著降低患者转移复发率,具有较高的安全性。     

安徽省非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因的突变

目的 探讨安徽省地区非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的情况,比较特异引物双扩增系统(ADxARMS)和直接测序检测EGFR基因突变的敏感性.方法 对甲醛溶液固定石蜡包埋的手术标本用显微切割技术获取肿瘤组织细胞,采用QIAamp DNA提取试剂盒提取基因组DNA,通过ADx-ARMS及DNA直接测序技术分析NSCLC患者中EGFR基因突变情况.结果 45例NSCLC中,ADx-ARMS检测有29例存在EGFR基因突变,突变检出率为64.4％,其中22例为外显子19的缺失突变,6例为外显子21点突变,1例为外显子19和21的共同突变.直接测序检测出12例EGFR基因突变与ADx-ARMS检测结果一致.非鳞癌EGFR基因突变率84.8％( 28/33)高于鳞癌患者8.3％(1/12),两者之间的差异具有统计学意(P=0.000);女性患者的突变率为83.3％( 20/24)高于男性患者42.9％(9/21),两者之间的差异具统计学意义(P=0.005).结论 在安徽地区NSCLC中,EGFR基因的突变以外显子19的缺失突变和外显子21的点突变为主,突变率以非鳞癌和女性较高.ADx-ARMS法能快速、准确检测EGFR基因突变.     

DC/CIK联合吉非替尼治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的疗效

目的探讨自体树突细胞(DC)/细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)联合靶向药物吉非替尼治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性及疗效。方法选取该院诊治的90例EGFR突变的NSCLC患者,采用随机数字方法分为联合组和单药组,单药组采取口服吉非替尼进行治疗,联合组DC/CIK联合吉非替尼进行治疗,比较两组疗效。结果联合组近期有效率(DCR)和疾病控制率(RR)及明显高于单药组(P<0.05);联合组经过治疗后外周血淋巴细胞表型CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞(NK)明显高于单药组(P<0.05);联合组较单纯化疗组患者体力下降和食欲减低明显降低(P<0.05);联合组与单药组的无疾病生存进展时间(PFS)延长了2.5个月,两组间差异显著(P<0.05);联合组CIK输注后出现发热5例、胸闷3例,经对症处理后缓解,两组皮疹和腹泻发生率比较无统计学意义。结论 DC/CIK联合吉非替尼治疗EGFR突变的NSCLC,可以提高患者DCR和RR,减少化疗药物对患者免疫力的影响,提高抵抗力,延长患者生存期,且安全性较好。     

表皮生长因子受体抑制剂及其突变在肺癌治疗中的研究进展

表皮生长因子受体及其抑制剂是肺癌分子靶向治疗的研究热点,表皮生长因子受体抑制剂已广泛运用于非小细胞肺癌治疗,近年发现表皮生长因子受体突变与其抑制剂的临床疗效关系密切.现就表皮生长因子受体抑制剂及其突变在肺癌治疗中的研究进展作一综述.