LDLR基因变异所致家族性高胆固醇血症患者1例的遗传学分析

目的探讨1例家族性高胆固醇血症(FH)患者LDLR基因的变异特点, 为其临床诊断与遗传咨询提供依据。方法选取2020年6月于安徽医科大学第一附属医院生殖中心就诊的1例FH患者为研究对象。收集患者的临床资料, 应用全外显子组测序(WES)对患者进行基因检测, 应用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 查阅UCSC数据库进行变异位点保守性分析。结果患者的临床表现为血清总胆固醇水平升高, 其中低密度脂蛋白胆固醇显著升高。WES结果显示患者LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 既往未见报道。Sanger测序验证该变异为父源性, 患者父亲LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 患者母亲该位点为野生型。查询UCSC数据库提示该变异位点高度保守。结论 LDLR基因c.2344A>T杂合变异可能为该FH患者的遗传学病因。本研究为该家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

cblC型甲基丙二酸血症家系的基因变异分析及产前诊断

目的对110例汉族钴胺素C(cobalamin C, cblC)代谢缺陷型甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia, MMA)患者的MMACHC基因变异进行测序分析, 明确其遗传学病因, 为产前诊断和遗传咨询提供依据。方法采集先证者及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 用PCR-Sanger测序和(或)荧光定量PCR法对MMACHC基因进行变异检测, 筛查致病性变异位点, 并采集其中48例再次妊娠孕妇的绒毛样本进行产前诊断。结果共检出35种变异, 包括错义变异、无义变异、移码变异、剪接区变异和大片断缺失等5种类型。最常见的变异为c.609G>A(p.Trp203Ter)(33.64%)、c.658₆60delAAG(p.Lys220del)(12.27%)、c.567dupT(p.Ile190Tyrfs*13)(9.09%)以及c.80A>G(p.Gln27Arg)(6.82%), 变异集中于第4外显子(73.18%)。此外, c.57₅8insT(p.Gly20Trpfs*14)、c.505_5<...     

3例瓜氨酸血症I型患儿基因与外周血代谢物表达特点

目的 探究瓜氨酸血症I型患儿基因与外周血代谢物表达特点,提高临床对瓜氨酸血症I型的认识.方法 收集瓜氨酸血症I型患儿病例信息,利用液相串联质谱技术对3例瓜氨酸血症I型患儿进行外周血代谢物的测定,归纳总结瓜氨酸血症I型患儿外周血小分子代谢物表达特点,并且对瓜氨酸血症I型患儿进行高通量二代测序,获取患儿的基因突变类型.结果...     

五个遗传性多发性骨软骨瘤家系的基因变异分析和产前诊断

目的对5个遗传性多发性骨软骨瘤(multiple osteochondromas,MO)家系进行EXT1和EXT2基因变异分析,明确其致病原因,为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法应用二代测序(next generation sequencing,NGS)对5个MO家系的先证者进行MO相关致病基因EXT1、EXT2外显子检测,发现可疑致病位点后,应用Sanger双向测序对家系成员和200名正常个体进行变异位点的验证分析,应用多重连接探针扩增技术(multiple ligation-dependent probe amplification, MLPA)检测对家系成员和20名正常个体进行基因缺失变异验证分析,确定致病变异后,对其中2个家系的高危胎儿进行孕中期产前诊断。结果 5个MO家系均检出EXT基因变异,分别为EXT1基因第2～3外显子缺失、EXT1基因c.1468dupC (p.Leu490ProfsX31)、EXT1基因c.2084delC (p.Pro695LeufsX11)、EXT2基因c.187delT(p.Phe63SerfsX29)、EXT2基因c.1362T>...     

EAST/SeSAME综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例表现为癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力障碍的男性EAST/SeSAME患儿的遗传学病因。方法选取2021年1月至郑州大学第三附属医院就诊的1例EAST/SeSAME综合征患儿为研究对象。对患儿及其父母进行高通量测序检测, 对候选变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果测序结果显示患儿KCNJ10基因存在c.557T>C(p.Val186Ala)和c.386T>A(p.Ile129Asn)复合杂合变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4; PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。结论患者为KCNJ10基因复合杂合变异所致的EAST/SeSAME综合征。上述发现丰富了KCNJ10基因的变异谱, 并为患儿家庭的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

常染色体显性Pallister-Hall综合征患儿1例的 GLI3基因变异分析

目的探讨1例Pallister-Hall综合征(PHS)患儿的临床特点及遗传学病因。方法选取2020年6月2日于南方医科大学珠江医院就诊的1例PHS患儿为研究对象。对患儿进行全外显子组检测, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果基因检测提示患儿携带GLI3基因(NM₀00168)c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)杂合变异, 其父母均未携带相同变异。结论 GLI3基因c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)移码变异可能是患儿的遗传学病因。对于以下丘脑错构瘤、中心性多指(趾)畸形为主要特征的患儿, 应考虑PHS并进行GLI3基因的变异检测。     

一例基因变异导致Mowat-Wilson综合征患者的遗传学分析

目的 对1例特殊面容、精神运动发育迟缓、癫痫及胼胝体发育不全的患者进行全外显子组测序分析,探讨其可能的分子遗传学病因。方法 抽提先证者及其家系成员外周血基因组DNA。应用二代测序技术对全外显子组基因序列进行突变检测,并对先证者及其父母的变异位点行Sanger测序验证。结果 先证者ZEB2基因第8外显子检测到c.2824G>T (p.G942X)杂合变异,导致ZEB2基因第942位编码甘氨酸的密码子(GGA)突变为终止密码子(UGA),产生截短蛋白,影响蛋白质功能的正常发挥。患儿父母未检测到该变异。结论 ZEB2基因c.2824G>T (p.G942X)杂合变异可能是先证者的遗传学病因,Mowat-Wilson综合征在国内尚未见报道。     

一例基因变异引起脑室旁结节状灰质异位7型患儿的临床与遗传学分析

目的 对1例临床表现为全面发育迟缓、智力低下、腭裂、癫痫及四肢肌张力低下的患儿进行全外显子组测序分析,以明确其遗传学病因。方法 抽取患儿及其父母外周血,提取全基因组DNA,应用二代测序技术对全外显子组基因进行变异检测、生物信息学预测分析及Sanger测序验证。结果 测序结果显示患儿NEDD4L基因发生c.2117T>C(p.Leu706Pro)杂合变异,经Sanger验证患儿父母未检出该变异,为一新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的指南预测c.2117T>C为疑似致病性变异。结论 NEDD4L基因c.2117T>C(p.Leu706Pro)变异可能为患儿的遗传学病因。     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。     

I型神经纤维瘤患者12例的临床特征及 NF1基因变异分析

目的探讨I型神经纤维瘤(NF1)患者NF1基因的变异类型和临床特征。方法回顾性分析2019年12月至2022年5月宁波市妇女儿童医院确诊的12例NF1患者的临床资料, 对先证者及其家系成员进行高通量测序, 并用Sanger测序和染色体微阵列分析对候选变异进行验证。结果 12例NF1患者就诊年龄为4个月～ 27岁, 男女比例为2 : 1。所有患者均存在牛奶咖啡斑, 83.3%伴腋窝或腹股沟雀斑, 58.3%伴神经纤维瘤, 16.7%伴有先天性胫骨假关节。在12例患者中共发现5种NF1基因变异。5例为无义变异, 4例为移码变异, 1例为错义变异, 1例为剪接变异, 1例为涉及整个基因的大片段杂合缺失, 其中6例为新发变异, 2例遗传自亲代, 4例未接受亲代验证。c.3379del(p.Thr1127Glnfs*15)和c.6628₆629del(p.Glu2210Thrfs*10)变异查询文献和数据库均未见报道和收录。结论 NF1患者早期多表现为牛奶咖啡斑, 是由NF1基因的变异所致。高通量测序能够高效检测NF1基因的致病性变异, 有助于确诊。     

一个颈动脉体瘤家系的基因变异研究

目的对1个颈动脉体瘤家系进行变异检测,明确其病因。方法对家系成员进行查体、彩超检查、CT扫描,对先证者进行外显子组测序,再用Sanger测序进行验证,对候选变异进行功能预测,并在家系成员中进行验证。结果先证者携带SDHD基因第3外显子剪接区c.170-1G>T杂合变异,15个家系成员携带致病变异,其中6人已死于心脑血管病,现存9人均已发生颈动脉体瘤、高血压。本家系符合常染色体显性遗传规律。结论 SDHD基因c.170-1G>T杂合变异可能是导致本家系发病的原因,颈动脉体瘤患者除了常规临床检查还应进行基因诊断。     

NLRP7基因变异导致的3个复发性葡萄胎家系的分析

目的探讨复发性葡萄胎家系的分子遗传学病因, 为再生育提供精准指导。方法采集5个独立家系中有复发性葡萄胎病史的女性患者及其家族成员的外周血样, 提取基因组DNA, 用全外显子组测序分析筛查NLRP7、KHDC3L等相关基因的变异情况, 对候选变异通过Sanger测序和实时荧光定量PCR进行验证及家系溯源。结果全外显子组测序在3个家系中检测到了NLRP7基因变异, 其中先证者P1及其姐姐均携带NLRP7基因第1 ～ 4外显子的纯合缺失, 先证者P2携带NLRP7 c.939delG(p.Q314Sfs*6)pat和c.1533delG(p.N512Tfs*4)mat复合杂合变异, 先证者P4携带NLRP7 c.2389₂390delTC(p.A798Qfs*6)pat和c.2165A>G(p.D722G)mat复合杂合变异, 上述变异根据美国医学遗传学与基因组学学会致病性标准均判断为致病或可能致病。其中NLRP7基因第1 ～ 4外显子缺失、c.939delG(p.Q314Sfs*6)、c.1533delG(p.N512Tfs*4)和c.2389₂     

一例极早发型炎症性肠病患儿的临床及 IL10RA基因变异分析

目的对一例在婴儿期出现肛周病变、腹泻及多处肠穿孔的患儿进行临床和遗传学分析。方法采用新一代外显子目标区域捕获测序技术对患儿进行基因变异检测, 对家系成员进行疑似致病性变异的Sanger测序检测。结果基因测序检测到IL10RA基因c.301C>T和c.188+1G>A复合杂合变异(其中c.188+1G>A变异未见报道)。患儿被诊断为IL10RA相关极早发型炎症性肠病, 给予相应治疗并随访16个月。结论患儿确诊为IL10RA相关极早发型炎症性肠病。新发现的c.188+1G>A变异扩大了IL10RA基因的变异谱。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及基因变异分析

目的对1例亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床特征及基因变异进行分析, 明确其可能的致病原因。方法选取在2019年3月就诊于河南省儿童医院的1例患儿作为研究对象。采用目标区域捕获对患儿及父母进行全外显子组测序, 按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的基因变异解读标准和指南对基因变异进行致病性评估。结果基因检测结果显示患儿SUOX基因存在c.1200C>G(p.Tyr400*)和c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)复合杂合变异, 患儿母亲携带c.1200C>G(p.Tyr400*)杂合变异, 父亲携带c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)杂合变异。其中c.1200C>G为已报道过的致病性变异, 而c.1406₁421del CCTGGCAGGTGGCTAA未见报道, 根据ACMG变异解读标准和指南, 该变异判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supportin...     

COL11A1基因变异所致罕见纤维软骨增生症患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例纤维软骨增生1型(FBCG1)患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年1月21日因重症肺炎、疑似先天性遗传代谢病就诊于甘肃省妇幼保健院的1例FBCG1患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料, 提取患儿及其父母的外周血样DNA, 进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿为1月龄女性, 存在面部畸形、骨骼发育异常及四肢内翻等表型。WES检测显示其携带COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异, 相关疾病为纤维软骨增生症。上述变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.3358G>A变异符合判读PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3, c.2295+1G>A变异符合判读PVS1+PM2_Supporting, 二者均被判定为可能致病性变异。结论 COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异可能是患儿的遗传学病因。上述发现对患儿的确诊、...     

错义变异所致遗传性低纤维蛋白原血症家系的遗传学分析

目的回顾性分析2个新的杂合错义变异所致遗传性低纤维蛋白原血症(IFD)家系的表型和基因变异, 并探讨其分子发病机制。方法选取2个分别于2021年3月30日和2021年5月27日就诊于温州医科大学附属第一医院的IFD先证者及其家系成员作为研究对象。收集临床资料, 并检测先证者及其家系成员的凝血指标, 用Sanger测序法分析先证者FGA、FGB及FGG基因的变异位点。利用生物信息学软件分析候选变异位点的保守性并预测变异蛋白的致病性, 同时模拟变异前后蛋白质结构及分子间作用力的变化。结果先证者1为18岁男性, 血浆纤维蛋白原活性(Fg:C)和血浆纤维蛋白原抗原(Fg:Ag)均明显偏低, 分别为0.80 g/L和1.00 g/L。先证者2为43岁男性, 其Fg:C和Fg:Ag分别为1.35 g/L和1.30 g/L, 均偏低;先证者1的父亲、先证者2的父亲及儿子的Fg:C和Fg:Ag均偏低。测序结果发现先证者1及其父亲FGG基因的第7外显子均存在c.688T>G(p.Phe230Val)杂合错义变异;先证者2及其父亲和儿子FGA基因的第6外显子均存在c.2516A>C(p.Asn...     

一例Ⅰ型神经纤维瘤病散发病例的基因变异分析

目的对1例Ⅰ型神经纤维瘤病患者进行致病基因变异研究。方法采集1例散发的NF1患者及其健康父母和100份健康对照外周血,应用PCR技术对NF1基因进行扩增,并对其产物进行测序。结果在患者中检测到NF1基因第33外显子处一个新的无义变异c.4339C>T(p.Q1447X),其父母及100份健康对照中均未发现变异。结论 NF1基因的c.4339C>T(p.Q1447X)变异可能与该NF1患者的发病相关。     

FGG基因变异致遗传性异常纤维蛋白原血症一个家系的遗传学分析

目的探讨1个无症状遗传性异常纤维蛋白原血症(CD)家系的凝血异常和分子遗传学特征。方法选取2021年8月3日因患卵巢畸胎瘤准备行腹腔镜手术, 术前凝血功能异常就诊于哈尔滨市第一医院血液肿瘤研究所的女性先证者及其家系成员(共3代8人)作为研究对象, 收集先证者及其家系成员的临床资料。用Clauss法和衍算法(DFg-PT)检测先证者及其父母、儿子的血浆纤维蛋白原的活性(Fg:C), 用免疫比浊法测定抗原(Fg:Ag)水平。用PCR扩增仪进行纤维蛋白原(Fg)相关基因检测变异位点。结果先证者为32岁女性。先证者及其父亲Fg:C分别为0.71 g/L和0.87 g/L, 明显低于正常范围, 先证者母亲及儿子Fg:C均在正常范围。先证者及其父亲Fg:C/Fg:Ag比值为<0.7, 明显下降, 而母亲及儿子>0.7。先证者及其父亲的凝血酶时间延长, 而母亲及儿子正常。先证者及其父母和儿子的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间未见明显异常。基因检测结果提示先证者及其父亲FGA基因存在已报道为良性的c.991A>G(p.Thr331Ala)错义变异以及FGG基因的c.1211C&...     

Joubert综合征二个家系的临床特征与遗传学分析

目的探讨2个Joubert综合征家系的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年11月27日、2021年1月22日于河南省人民医院就诊的2个Joubert综合征家系为研究对象。分析2个家系的临床特征, 采集先证者及其家系成员外周血样, 提取基因组DNA, 进行高通量基因测序分析, 应用Sanger测序对致病变异位点进行验证, 并对家系2高危胎儿进行产前诊断。结果家系1先证者为胎儿, 宫内孕23+5周, 超声及磁共振均表现为小脑蚓部发育不良及臼齿征, 引产胎儿无明显临床表型异常, 基因检测提示其INPP5E基因存在c.812+3G>T和c.1828G>C复合杂合变异, 临床诊断为Joubert综合征1型。家系2先证者表现为生长发育迟缓、智力低下、有特殊面容、肌张力低下、右足六趾畸形, 磁共振提示小脑发育不良及臼齿征, 先证者ARMC9基因存在c.485C>G和c.1878+1G>A复合杂合变异, 临床诊断为Joubert综合征30型。产前诊断提示家系2胎儿ARMC9基因携带c.485C>G杂合变异, 新生儿随访临床表型正常。结论 INPP5E基因c...