阿尔茨海默病治疗药物研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)病理学特征包括以异常聚集的β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要成分的老年斑(SPs),神经细胞内tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFT)及神经元的大量丢失等~([1])。关于AD的发病机制,Aβ级联假说、tau蛋白假说、氧化应激假说及基因突变假说等受到诸多关注。本文从Aβ级联假说、tau蛋白假说及胆碱能假说等方面,综述了相应的AD治疗药物研究     

前言——阿尔茨海默病相关危险因素的研究进展

正阿尔茨海默病(AD)临床表现为进行性发展的记忆障碍、认知功能损害、人格和行为改变等,最终导致病人丧失基本生活能力。AD的发病机制尚未明确,目前国内外学者从遗传、病理、生理、生化等方面对AD的发病机制进行了探究,比较公认的是β-淀粉样蛋白(Aβ)假说和tau蛋白假说。此外,随着对AD发病机制的深入研究,又有学者提出了神经炎症等假说。虽然关于AD的发病机制研究众多,但迄今为止,其病因及发病机制     

阿尔茨海默病发病机制及药物治疗的相关论述

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统退行性的疾病,表现为进行性认知功能的障碍及记忆功能的损伤等,其发病机制主要有β-淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说和炎症假说等,但是目前AD发病率高且预后不佳,发病机制和临床药物治疗也有待进一步去探究和完善.本文从AD发病机制和药物治疗两个方面来论述,通过总结相关资料,寻求对AD的进一步认识.     

肠道及口腔微生物对阿尔茨海默病影响的研究进展

AD是一种以进行性记忆减退、认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。其临床主要表现为进行性记忆力下降、认知功能障碍、行为异常和人格失常等。其主要的病理特征是细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)[1]和细胞外β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积形成的老年斑,同时还伴有神经胶质细胞增生以及神经元的丢失等。关于AD的发病机制有多种学说,如淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能系统损伤假说、氧化应激假说等,但其确切的发病机制至今仍未阐明。越来越多的研究表明,肠道微生物、口腔微生物可通过神经系统、神经内分泌系统以及神经免疫系统影响AD。本文就目前发现的与AD有关的肠道微生物及口腔微生物对AD影响的研究现状进行综述,以明确肠道及口腔微生物与AD之间的关系,为AD的防治和药物研发提供新的思路。     

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默病研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)典型病理变化为脑区神经细胞间出现大量老年斑(SP),神经元胞体中出现神经元纤维缠结(NFTs),神经元丢失及胶质细胞增生等〔1〕。β-淀粉样蛋白(Aβ)假说已经成为AD发病机制的主流学说。一方面,Aβ可引起Tau蛋白异常磷酸化,进而导致DNA损伤、钙离子(Ca2+)内流、氧化应激等变化,推进AD神经退行性变进程〔2〕。另一方面,病理性Aβ沉积还可通过激活钙通道触发内质网及线粒体应激反应引起细胞凋亡、突触完整性破坏和细胞膜功能丧失,导致记忆能力下降和认知功能障碍〔3〕。     

阿尔茨海默病血液标志物研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)发病机制目前尚不清楚,存在多种假说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布理论和tau蛋白学说,后又相继提出氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。截止2015年,全球约有4千6百万人罹患痴呆症,预测到2050年,将增加至1亿3千万〔1〕。而AD是最常见的痴呆类型,约占50%~75%〔2〕。因此,找到一种能够用于临床诊     

小胶质细胞在阿尔茨海默病中作用及其治疗的研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)是痴呆性疾病中最为常见的一类,是一种慢性中枢神经退行性疾病,好发于老年人。其最显著的两个病理特征是神经细胞胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积形成的老年斑块(SPs)及胞内神经纤维缠结(NFT)。目前关于AD的发病机制尚未明确,比较公认的是Aβ级联假说与Tau蛋白过度磷酸化假说,而这与大脑中的小胶质细胞(MG)密切相关。近年来,由于多个针对Aβ的药物在临床研究中接连失败^[1],越来越多的AD治疗将目标转向其他靶点,     

以胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路为标靶的阿尔茨海默病治疗研究进展

正随着人口的不断老龄化,阿尔茨海默病(Alzheimer's diseases,AD)的发病率和全球经济负担都在显著上升[1]。β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布机制、血管机制和炎症(免疫)机制同为诠释AD病理机制的三大主流假说,但随着近20年的Aβ疫苗研究的不断失败,后2种学说的地位在不断升高。流行病学、病理学和神经影像学的研究已证实,包括糖尿病在内的致动脉粥样硬化的危险因素同时也是AD的危险因素[2-3],糖尿病患者AD发病率更高,且AD患者脑内存在胰     

阿尔茨海默病γ分泌酶相关调控通路的研究进展

<正>随着我国逐渐步入老龄化社会,以记忆力减退及认知功能障碍为主要表现,且与年龄增长密切相关的阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)已成为严重影响老年人晚年生活质量的主要疾病。AD的发病机制目前尚不十分清楚,医学界关于其发病机制的假说较多,其中β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)级联学说的研究较为成熟。近年来研究已发现,γ分泌酶是催化Aβ生成的终末阶段,在Aβ产生中起     

炎性因子在阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(AD)是老年人中最常见的、但病因尚未明确的渐进性神经系统退行性疾病,其主要临床表现为进行性认知功能障碍、学习记忆能力减退、日常行为异常、生活能力下降以及人格改变等症状。神经元外淀粉样β蛋白(Aβ)沉积、神经元内神经原纤维缠结(NFT)、神经突触及神经元丢失等为其主要病理学特征性变化,这些变化诱发了神经炎症反应。AD发病机制及病因复杂多样,目前主要有Aβ级联假说、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症反应等,越来越多的研究表明炎症反应在AD发病进程中扮演重要角色。本文将对部分炎性因子[IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10、转化生长因子β1(TGF-β1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等]与AD的关系做一综述。     

老年期痴呆的病因和发病机制

老年期痴呆主要包括 Alzheimer病 (AD)、血管性痴呆(VD)及其他类型的痴呆 (如额颞性痴呆、帕金森病性痴呆等 )。本文主要介绍 AD和 VD的发病机制。1　 AD目前研究表明 ,β-淀粉样肽 (Aβ)沉积和 Tau蛋白异常可能在 AD的发生和发展中起重要作用 ;另外 ,血管因素和细胞凋亡也参与 AD的发生发展过程。1.1　 Aβ与 AD　 Aβ是老年斑的主要成分 ,在 AD发病机制中起关键作用。Aβ由 39～ 4 3个氨基酸组成 ,分子量为 4 .0～4 .2 k D,它的前体是β-淀粉样前体蛋白 (βAPP) ,该前体蛋白基因已被克隆 ,定位在第 2 1号染色体短臂 11～ 12区…     

β淀粉样蛋白对原代小胶质细胞炎性作用机制的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是年龄相关的神经系统退行性疾病.研究发现,β淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)生成和清除的失衡,导致Aβ在脑实质内沉积,是AD发病机制的重要环节.小胶质细胞能清除衰老、坏死的细胞碎片,是脑内重要的免疫细胞, AD发病与小胶质细胞的异常激活相关.     

阿尔茨海默病患者线粒体功能障碍的发生机制研究进展

阿尔茨海默病（AD）是日常生活中常见的神经退行性疾病之一,其致病机制仍不明确。线粒体作为生物能量、钙信号传导和氧化还原稳态等方面发挥至关重要作用的细胞器,其功能出现障碍可导致细胞能量缺乏、细胞内钙失衡和氧化应激,从而进一步加重Aβ和Tau蛋白的影响,导致突触功能障碍、认知障碍甚至记忆丧失。随着对AD发病机制的不断深入研究,氧化应激、线粒体动力学及线粒体自噬被认为与AD的发病过程密切相关。氧化应激引起的线粒体功能障碍会进一步导致Aβ蛋白的聚集和Tau蛋白的过度磷酸化,而Aβ蛋白的聚集和高度磷酸化的Tau蛋白可损害线粒体功能,从而形成恶性循环。GTP相关的动力相关蛋白1(Drp1)表达水平异常可导致线粒体过度分裂甚至碎片化,引起线粒体功能障碍和神经元损伤,最终导致疾病的发生。线粒体自噬功能异常在AD发病中发挥着重要的作用,有多种通路介导的线粒体自噬途径参与了AD的发病,包括Aβ蛋白积聚诱导的线粒体自噬途径、氧化应激诱导的线粒体自噬途径、PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬途径以及受体介导的线粒体自噬途径等,均可引起异常线粒体的堆积导致线粒体功能障碍,进而诱导AD发病。     

激活内源性神经干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的病因较多、发病机制复杂,目前尚无特效治疗方法.AD的传统治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、抗β-淀粉样蛋白(Aβ)药物、神经生长因子、非甾体类抗炎药物等.     

胰岛素降解酶与2型糖尿病合并阿尔茨海默病相关性的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病,是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%～70%。尽管对AD的研究已达百余年,但其确切的发病机制尚不清楚,且目前的治疗方法对AD的防治效果有限。流行病学研究发现,AD与T2DM有一些共同的特征,如糖代谢紊乱、IR、炎症、胰岛素信号通路障碍等,这可能与T2DM患者早期发生AD有关,甚至提出AD是"3型糖尿病"的假说。胰岛素降解酶(IDE)在糖代谢异常促使AD发病的过程中发挥重要作用,除调节β淀粉样蛋白(Aβ)清除外,还可能通过影响胰岛素信号传导等参与AD的发病机制,但具体的作用机制目前仍不清楚。本文就IDE生物学特性及其与T2DM合并AD的相关性做一综述。     

钙离子调节Aβ淀粉样蛋白堆积的作用机制

<正>老年痴呆(AD)是一种常见的神经退行性疾病,主要特征是β淀粉样蛋白(Aβ)堆积和神经纤维缠结,主要区域是内嗅皮质和海马区〔1〕。临床表现为认知功能下降,包括远近期记忆力障碍,分析判断能力衰退,情绪改变,行为失常,记忆损害等,目前还没有效的治疗方法〔2〕。Aβ可以通过激活钙敏感受体,引起的AD激活神经细胞释放Aβ42,导致星形胶质细胞聚集和Aβ42聚集。早老蛋白(PS-1)在雌激素受体(ER)引起钙流出,     

Aβ_(1~40)、Aβ_(1~42)与Aβ_(25~35)在阿尔茨海默病模型复制中的评价

<正>阿尔茨海默病(AD)患者大脑皮质弥散性萎缩,神经元丢失,突触减少,细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑(SP)和细胞内tau蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结(NFT)形成是其特征性病理变化。因此,建立能够较好模拟AD患者行为学及组织病理学方面改变的动物模型是AD研究的重点之一,将有助于推动对AD发病机制的研究及治疗药物的筛选。目前,在AD的模型复制中,大多集中在模拟AD主要病理特点之一,即SP的形成为主,多采用海马注射Aβ1⁴2、Aβ142、Aβ1⁴0与Aβ淀粉样蛋白进行模型复制。在动物实验中,模型是评价     

淀粉样前体蛋白结构和功能的研究进展

淀粉样前体蛋白(APP)是中枢神经系统广泛表达的跨膜蛋白.APP是阿尔茨海默病(AD)病理改变老年斑的主要成分β淀粉蛋白(Aβ)的前体蛋白,因此受到广泛的关注.Aβ聚集形成的Aβ寡聚体具有神经毒性,被认为是AD的主要病因,形成AD发病的"Aβ假说".然而,APP水解产生Aβ的过程中,还能产生较长的N末端片段(secreted APP,sAPP)和短的APP胞浆区(APP intracelluar domain,AICD),这些蛋白片段及APP本身参与一系列生理信号转导过程,如轴突运输、生长、突触形成等.本文主要就APP的结构和功能进行综述.     

阿尔茨海默病发病机制的研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆症(Senile Dementia),是一种隐匿性、进行性、神经系统退行性病变。AD的病因机制十分复杂,有细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、细胞内tau蛋白异常聚集、胆碱能系统失调、突触受损、中间神经元异常和脑网络异常等机制,本文着重阐述以上机制对AD发生发展的影响。1 AβAβ由淀粉样蛋白的前体(APP)正常代谢生成,主要包括     

Alzheimer病β-淀粉样蛋白神经毒性机制的研究进展

老年斑 (SP)是 Alzheimer病 (AD)患者脑内重要的病理改变之一 ,而β-淀粉样蛋白 (β- amyloid,Aβ)是 AD的核心成分 ,被认为是多种因素导致 AD的共同途径。本文就有关 Aβ的神经毒机制假说作一综述。1　Aβ的神经毒性作用为了证实 Aβ的神经毒性作用 ,Kowall等将 Aβ注入大鼠或猴的大脑皮质中 ,发现注射部位发生组织坏死 ,周围神经元缺失及神经胶质增生 ,并与剂量有明显的相关关系。而且 Aβ诱导的神经元退行性变与 AD的病理改变十分相似。刘辉等 〔1〕应用凝聚态 Aβ进行大鼠海马齿状回背侧细胞带微量注射 ,发现Aβ注射后大鼠迷宫…